Роль витамина D в функционировании репродуктивной системы человека

Введение

Витамин D представляет собой жирорастворимый секостероид с выраженными гормоноподобными свойствами. На протяжении долгого времени его основная функция рассматривалась исключительно в контексте регуляции кальциево-фосфорного обмена и поддержания минеральной плотности костной ткани. Однако многочисленные исследования последних лет показали, что витамин D является важным системным регулятором, влияющим на широкий спектр физиологических процессов в организме человека [1][2]. В связи с этим цель данного литературного обзора заключается в демонстрации значимости и многочисленных эффектов витамина D (25(ОН)D) на работу репродуктивной системы человека, где отобраны и систематизированы зарубежные и отечественные литературные источники из таких баз данных, как «КиберЛенинка», «Web of Science», «Сochrane Library», «PubMed» c 2020 по 2025 г. по следующим ключевым словам: «D-статус», «витамин D», «ЭКО», «фертильность», «репродуктивная система».  Всего выявлено около 345 публикаций. Из них 39 отобраны для включения в обзор по следующим критериям: соответствие теме обзора и ключевым словам, литературные источники не старше 2020 года. В обзор включены оригинальные исследования, систематические обзоры и метаанализы. Не были включены в обзор клинические случаи, исследования без указания на данные по уровню витамина D в крови.

Рецепторы витамина D (VDR) и ферменты его метаболизма присутствуют в различных системах органов, включая иммунную, костную, сердечно-сосудистую, нервную, эндокринную и половую. Вследствие этого витамин D участвует в модуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, регуляции врождённого и адаптивного иммунитетов, контроле воспалительных процессов, поддержании энергетического обмена и гормонального баланса [3][4]. Его недостаток, дефицит и нарушение обмена связывают с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, эндокринных патологий, аутоиммунных болезней, некоторых видов онкологических заболеваний, нарушений репродуктивного здоровья и даже генетических предрасположенностей к некоторым заболеваниям [5][6]. Особую роль 25(OH)D играет в регуляции работы репродуктивной системы. У женщин он вовлечён в процессы фолликулогенеза, стероидогенеза, децидуализации эндометрия и иммунологические механизмы, обеспечивающие имплантацию и развитие беременности [7][8]. У мужчин витамин D участвует в регуляции сперматогенеза, выработке тестостерона и поддержании качества спермы [9][10].

С учётом высокой распространённости дефицита витамина D во всём мире и его многогранное влияние на здоровья человека изучение его роли в регуляции репродуктивной системы является актуальной научной и практической задачей. Согласно данным Российской ассоциации эндокринологов от 2021 г., существуют критерии диагноза, определяющие уровень концентрации 25(OH)D в сыворотке крови. Концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови менее 10 нг/мл (25 нмоль/л) соответствует выраженному дефициту, менее 20 нг/мл (50 нмоль/л) соответствует дефициту, а концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови в диапазоне ≥20 и <30 нг/мл (≥50 и <75 нмоль/л) соответствует недостаточности уровня 25(ОН)D. Эпидемиологические мировые данные подтверждают, что дефицит витамина 25(ОН)D является глобальной проблемой здравоохранения. По данным метаанализа Cui A. и соавт., охватившего более 7,9 млн человек в 81 стране, около 15–20% населения имеет выраженный дефицит (< 30 нмоль/л), почти 48% — уровень ниже 50 нмоль/л, а более 75% не достигает порогового значения 75 нмоль/л [11]. Наибольшая распространённость дефицита выявляется в странах Азии и Ближнего Востока, где до 60–70% населения имеет недостаточные уровни витамина D [12]. Ситуация в России сопоставима с мировыми тенденциями. Согласно данным популяционного исследования с участием более 30 тысяч взрослых, медианный уровень 25(OH)D составлял около 22 нг/мл, при этом у 5,6% выявлен выраженный дефицит (<10 нг/мл), у 33,8% — дефицит (10–19,9 нг/мл), а у 36,4% — недостаточность (20–29,9 нг/мл). Лишь около 3,5% имело нормальный уровень ≥ 30 нг/мл [13]. В России среди беременных женщин частота дефицита 25(ОН)D превышает 70%, а нормальные показатели регистрируются менее чем у 10%. Среди мужчин и женщин от 18 до 50 лет из десяти регионов России дефицит витамина D выявлен у 55,96–56,40%, а дефицит и недостаток вместе — у 84,01–84,27%. Нормальный уровень отмечен лишь у 15,73%, что делает проблему недостатка и дефицита 25(OH)D актуальной, если рассматривать с позиции его влияния на репродуктивную систему [14][15].

Влияние на яичники и фолликулогенез

VDR экспрессируется в гранулёзных и тека-клетках яичника, где витамин D может модулировать экспрессию генов, ответственных за стероидогенез (энзимы ароматазы, 3β-HSD и др.), а также факторы роста, участвующие в росте и созревании фолликулов. Экспериментальные исследования показывают, что дефицит VDR или нарушения его сигнала приводят к изменениям в морфологии фолликулов, ускоренному старению гранулёзных клеток, что подтверждается данными на животных моделях и in vitro исследованиями гранулёзных клеток [16][17]. Это даёт молекулярное обоснование для наблюдения клинических связей между уровнем 25(OH)D и параметрами овариального резерва и качества ооцитов. Яичники являются одной из ключевых мишеней действия витамина D в женской репродуктивной системе. Экспрессия рецептора витамина D и ферментов его метаболизма (CYP27B1, CYP24A1) обнаружена в гранулёзных, тека-клетках и ооцитах, что подтверждает прямое участие витамина D в регуляции процессов фолликулогенеза [7][16]. Он участвует в регуляции созревания фолликулов, воздействуя на пролиферацию гранулёзных клеток, экспрессию рецепторов ФСГ и ЛГ, а также на активность ароматазы, что обеспечивает адекватный синтез эстрадиола в фолликулах [17]. Эксперименты in vitro показали, что воздействие 25(OH)D увеличивает экспрессию рецептора ФСГ и стимулирует стероидогенез в гранулёзных клетках, что способствует полноценному росту доминантного фолликула [18]. Рецепторы витамина D экспрессируются и в ооцитах, где он может влиять на процессы мейоза, энергетический обмен и митохондриальную функцию. 25(OH)D обладает способностью уменьшать процесс апоптоза гранулёзных клеток, тем самым способствуя сохранению функциональной активности развивающихся фолликулов и предотвращая их преждевременную атрезию. Исследование 2025 г. на животных моделях показали, что дефицит VDR ускоряет старение гранулёзных клеток и снижает овариальный резерв [16]. У женщин с нормальным уровнем витамина D чаще отмечается больший овариальный резерв и лучшее качество ооцитов. В исследованиях, посвящённых ВРТ, часть работ показала, что нормальный уровень 25(OH)D ассоциирован с более высоким числом зрелых ооцитов и лучшими показателями оплодотворения, однако другие исследования не подтвердили этих данных, что указывает на наличие индивидуальных и популяционных различий [19].

Влияние на стероидогенез и качество спермы

В мужской репродуктивной системе витамин D играет ключевую роль как в регуляции синтеза стероидов, так и в обеспечении качественных характеристик спермы. Экспрессия VDR и фермента 1α-гидроксилазы обнаружена в клетках Лейдига, Сертоли и сперматогониях, что подтверждает его непосредственное участие в эндокринной и сперматогенной функции яичек [9][20]. Клетки Лейдига являются основным источником тестостерона у мужчин. Исследования показали, что витамин D может усиливать экспрессию ферментов стероидогенеза, а также повышать чувствительность к лютеинизирующему гормону (ЛГ), что способствует стимуляции синтеза тестостерона, однако в исследовании H.O. Santos с соавт., где были исследованы пациенты с гипогонадизмом, связи между уровнем витамина D и статистически значимым повышением уровнем тестостерона не выявлено [21][22]. В другом исследовании было указано на связь между избыточной массой тела, уровнем витамина D и уровнем свободного тестостерона, где авторы выявили что у молодых мужчин с ожирением низкий уровень витамина D ассоциирован со сниженным уровнем общего тестостерона [23]. Есть данные об участии витамина D в регуляции подвижности сперматозоидов за счёт активации внутриклеточных кальциевых каналов в акросоме и жгутике, что обеспечивает оптимальные условия для капацитации и акросомной реакции [24]. Клинические исследования демонстрируют, что мужчины с достаточным уровнем 25(OH)D имеют более высокие показатели концентрации, подвижности и улучшенные морфологические качества сперматозоидов по сравнению с мужчинами с дефицитом [25]. Метаанализ G. Cito с соавт. 2022 г. показал, что приём добавок витамина D у мужчин с бесплодием достоверно улучшает подвижность сперматозоидов, хотя влияние на их концентрацию и морфологию остаётся менее выраженным [20]. Другие исследования также указывают на положительную корреляцию уровня 25(OH)D в сыворотке с общим числом подвижных сперматозоидов и их фертильным потенциалом [10]. Таким образом, витамин D является важным компонентом мужской репродуктивной функции, влияя как на стероидогенез, так и на качество сперматозоидов, что делает его значимым фактором в поддержании фертильности у мужчин.

Роль в рецептивности эндометрия и имплантации

Эндометрий человека экспрессирует рецептор витамина D и фермент 1α-гидроксилазу (CYP27B1), что позволяет локально преобразовывать циркулирующий 25(OH)D в активную форму 25(OH)D и осуществлять аутокринную/паракринную регуляцию. Наличие этих компонентов создаёт биологическую основу для прямого влияния витамина D на функции эндометрия в разные фазы менструального цикла и при подготовке к имплантации [18]. Активная форма витамина 25(OH)D через VDR регулирует транскрипцию ряда генов, важных для эндометриальной рецептивности. Среди наиболее изученных — HOXA10 (ключевой фактор для формирования «окна имплантации») и LIF. Повышение экспрессии HOXA10 при достаточном статусе витамина 25(OH)D было показано в клинических и экспериментальных работах, его связывают с улучшением имплантации эмбриона. [26][27]. Правильная децидуализация эндометриальных стромальных клеток — необходимое условие успешной имплантации. Витамин D способствует децидуализационным процессам через регуляцию транскрипционных программ (включая регуляторы типа HAND2 и др.), улучшая способность стромы поддерживать имплантацию и развитие плаценты на раннем этапе. Ряд in vitro-исследований и работы на стромальных клетках подтверждают влияние 25(OH)D на молекулы, задействованные в децидуализации. [28]. Витамин D обладает выраженным иммуномодулирующим действием: он способствует развитию иммунной толерантности (стимулирует регуляторные Т-клетки, уменьшает провоспалительные цитокины). В контексте имплантации это важно для установления «фето-материнской» толерантности и предотвращения избыточного воспалительного ответа, который способен препятствовать имплантации эмбриона. [29]. Систематические обзоры и метаанализы 2020–2024 гг. дают смешанную картину: часть работ демонстрирует улучшение показателей имплантации и клинической беременности при адекватном уровне витамина D или после после использования витамина D у некоторых групп пациенток (включая женщин с повторными неудачами имплантации), тогда как другие исследования не подтверждают значимого клинического эффекта. Различия объясняются гетерогенностью популяций, дозировками и временем начала приёма витамина D, а также отсутствием единых критериев оценки рецептивности. В клинических исследованиях и метаанализах подчёркивают необходимость стратификации пациенток (исходный 25(OH)D, фактор бесплодия, тип протокола ВРТ и т.д.) при анализе эффективности использования витамина D [19][27].

Иммуномодулирующая функция и беременность

Беременность представляет собой уникальное иммунологическое состояние, при котором организм женщины должен одновременно сохранять эффективную защиту от инфекций и обеспечивать иммунную толерантность к полуаллогенному плоду. Нарушение этого тонкого баланса ассоциируется с такими осложнениями, как невынашивание беременности, преэклампсия и задержка развития плода. В этом контексте 25(OH)D играет ключевую роль в иммунной адаптации материнского организма к беременности [30]. Активная форма витамина D регулирует экспрессию антимикробных пептидов (кателицидин, β-дефенсин), повышая резистентность маточно-плацентарного барьера к инфекционным агентам, а также снижает риск появления гестационного сахарного диабета [31]. В эндометриальных и децидуальных клетках показано, что витамин D усиливает экспрессию Toll-like-рецепторов и одновременно снижает чрезмерный провоспалительный ответ, формируя более сбалансированный иммунный профиль [32]. Витамин D оказывает влияние на баланс T-хелперов: подавляет дифференцировку Th1 и Th17 клеток и снижает продукцию провоспалительных цитокинов (IL-2, IFN-γ, IL-17), стимулирует развитие регуляторных T-клеток (Treg), которые обеспечивают иммунную толерантность к плоду; способствует сдвигу иммунного ответа в сторону Th2-типа, который считается «более благоприятным» для имплантации и прогрессирования беременности. Особое значение имеет модуляция активности маточных естественных киллеров (uNK), которые играют роль в ремоделировании спиральных артерий. При адекватном уровне 25(OH)D снижается цитотоксическая активность uNK, усиливается их ангиогенный потенциал и создаются условия для нормальной васкуляризации плаценты [31]. Витамин D также стимулирует трофобласт к секреции иммуномодулирующих факторов, что поддерживает имплантацию, развитие эмбриона и предотвращает иммунный конфликт матери и плода [8]. Дефицит витамина D у беременных ассоциирован в том числе с повышенным риском гестационного диабета и инфекционных осложнений [30]. В систематическом обзоре V.R. Ribeiro  с соавт. указывает на то, что добавки витамина D во время беременности у женщин с низким уровнем витамина D могут поддерживать нормальный рост плода и уменьшить риски рождения детей с низкой массой тела, а у беременной — снизить частоту преэклампсии и преждевременных родов. Также у матерей с нормальным уровнем витамина D потомство имеет меньше дефектов зубной эмали и меньше рождённых детей с дефицитом внимания и аутизмом [33]. В литературном обзоре S. Gallo с соавт. демонстрирует, что добавки витамина D действительно снижают резистентность к инсулину у беременных. Но не было обнаружено влияния добавок витамина D на другие показатели здоровья матери, такие как снижение частоты преэклампсии и кесарева сечение [34].

Роль в использовании ВРТ

Влияние витамина D на репродуктивные исходы в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является предметом активного изучения, однако клинические результаты остаются неоднозначными. В одном из когортных проспективных исследований, в которое включены 188 женщин, проходившие процедуру ЭКО или ИКСИ, было выявлено, что нормальное содержание витамина D в крови ассоциировано с большей частотой клинических беременности, с большим числом полученных эмбрионов и более «толстым» эндометрием в сравнении с группой, где уровень витамина D был снижен [35]. В исследовании K. Wang с соавт. также выявлено, что частота наступления клинической беременности была значительно ниже в группе с дефицитом витамина D, чем в группе с его нормальным уровнем среди женщин в возрасте ≥35 лет, но не среди женщин моложе 35 лет [36]. J. Guo с соавт. также провёл исследование в отношении рецептивности эндометрия относительно уровня витамина D в сыворотке крови и сделал вывод о том, что у беременных после эмбриотрансфера с нормальным уровнем витамина D имеется большее количество пиноподий эндометрия и повышение экспрессии VDR и HOXA10, что способствует лучшей имплантации [37]. Тем не менее другие крупные исследования показывают, что связь между статусом витамина D и исходами программ ВРТ, включая ТЭ и живорождение, не всегда однозначна. В ретроспективном исследовании J. Ко с соавт. среди 1489 женщин, прошедших криоэмбриоперенос (FET), выявлено, что уровни 25(OH)D не ассоциировались с частотой живорождений, клинических беременностей или показателями ТЭ у пациенток с дефицитом и без него [38]. Литературные данные также подчёркивают, что в циклах криоэмбриопереноса влияние витамина D на толщину эндометрия может быть менее выраженным по сравнению со «свежими» циклами со стимуляцией овуляции, так как эндометрий формируется полностью под действием экзогенных эстрогенов, а физиологическая роль витамина D в регуляции эндометриальной пролиферации в таких условиях нивелируется [39]. Таким образом, несмотря на отсутствие единого мнения, большинство обзоров отмечают, что нормальный уровень витамина D может опосредованно улучшать параметры эндометрия, включая толщину эндометрия, главным образом в свежих циклах ЭКО/ИКСИ и естественных циклах, где эндогенные гормональные механизмы взаимодействуют с витамином D. 

Заключение

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о многоуровневом и системном влиянии витамина D на функционирование как женской, так и мужской репродуктивной системы. Нормальный уровень 25(OH)D ассоциирован с более благоприятными  показателями мужской и женской фертильности. А высокая распространённость дефицита и недостатка витамина D в мире и в Российской Федерации, особенно среди женщин репродуктивного возраста и беременных, подчёркивает клиническую значимость своевременной диагностики и коррекции D-статуса. Вместе с тем существующие контроверсивные клинические исследования указывающие на необходимость проведения крупных рандомизированных контролируемых исследований с чёткой стратификацией пациентов и унифицированными критериями оценки репродуктивных исходов.