Клинико-генетические ассоциации депрессивных симптомов при параноидной шизофрении

Введение

Шизофрения — хроническое психическое заболевание, характеризующееся гетерогенностью клинических проявлений, включая депрессивные симптомы, которые признаются значимым диагностическим доменом в DSM-5 [1] и МКБ-11 [2]. Согласно современным данным, депрессивная симптоматика может встречаться у 70–80% [3][4] пациентов с шизофренией, проявляясь на всех этапах течения заболевания и существенно влияя на её прогноз [5]. Эти симптомы ассоциированы с повышенным риском суицидального поведения, который остается ведущей причиной сокращения продолжительности жизни при шизофрении [6].

Одной важных проблем для клинических специалистов является необходимость проводить дифференциальную диагностику депрессивных проявлений при шизофрении с побочными эффектами антипсихотической терапии [7–8], злоупотреблением психоактивными веществами [9] и выявлением возможных проявлений психоза, которые могут обусловливать депрессивные симптомы [10][11]. Значимым вопросом в диагностике является разграничение депрессивной и негативной симптоматик [12]. Некоторыми исследователями выдвигается гипотеза о том, что негативные симптомы характерны не только для шизофрении, но и для депрессивного расстройства [13]. Негативные симптомы также могут быть вторичными по отношению к депрессии или накладываться на депрессивные симптомы [14]. Другие исследователи выделяют лишь некоторые общие черты (анергия, бедность речи, ангедония), предлагая проводить диагностику по симптоматическому уровню: для депрессии — безнадежность, для негативных симптомов — сглаженный аффект [15]. Однако сетевой анализ продемонстрировал, что депрессивные симптомы при шизофрении слабо связаны с негативными, следовательно, они хорошо различимы [16]. В связи с трудностями, возникающими на этапе дифференциальной диагностики депрессивных проявлений при шизофрении, значимая часть пациентов не получает корректное лечение, именно поэтому поиск биологических маркеров так важен [17].

Генетические исследования подтверждают высокую наследуемость шизофрении (h² ≈ 0.8) [18], однако роль специфических генетических факторов в формировании депрессивных проявлений при этом заболевании изучена недостаточно. Есть противоречивые данные по влиянию BDNF и SIRT1 на формирование депрессивных симптомов при шизофрении [19-22]. Предварительные данные указывают на ассоциации гена OXT [23], CDKAL1 [24], APOE E2 [25].

Предполагается, что дисфункция серотониновой системы может лежать в основе развития депрессивных проявлений при шизофрении [26]. Однако в литературе имеется ограниченное число исследований о генах рецептора серотонина и их влияния на депрессивные симптомы при шизофрении.

Цель исследования — установить клинико-генетические ассоциации у пациентов параноидной формой шизофрении с депрессивными проявлениями и без таковых.

Материалы и методы

Дизайн исследования. Проведено сравнительное кросс-секционное исследование пациентов с параноидной шизофренией (F20.0 по МКБ-10), проходивших стационарное лечение в ГБУЗ РБ Республиканской клинической психиатрической больнице (г. Уфа). Молекулярно-генетические исследования были проведены на базе УУНиТ (г. Уфа). Все пациенты подписали информированное добровольное согласие. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (Протокол от 21.04.2021 №8). Обследование пациентов проходило с октября 2023 г. по октябрь 2024 г. Пациенты включались в исследование после 10–14 дней с момента поступления (после купирования психоза).

Критерии включения и невключения. В исследование включены пациенты в возрасте от 18 до 60 лет с установленным диагнозом «Параноидная шизофрения», прошедшие стационарное лечение после купирования острой психотической симптоматики. Были исключены пациенты, подходившие под критерии «F25. Шизоаффективные расстройства» и «F20.4 Постшизофреническая депрессия». Для постановки этих диагнозов должны отсутствовать общие критерии шизофрении, а депрессивные симптомы должны быть достаточно продолжительными, выраженными и разнообразными, чтобы отвечать критериям депрессивного эпизода. В исследование были включены пациенты, которые, согласно МКБ-10, соответствуют только критериям диагноза параноидной шизофренией (F20.0). Депрессивные проявления у респондентов были недостаточно выражены, чтобы быть вынесены как отдельный диагноз. Критериями невключения стали недееспособность пациента, наличие признаков зависимости от какого-либо психоактивного вещества, кроме никотина, причины, затрудняющие вербальный контакт, наличие сопутствующей психической патологии: органическое поражение ЦНС (F00-F09), умственная отсталость (F70-F79), выраженная соматическая патология в стадии обострения и беременность. Критериями исключения стали отказ от участия в исследовании.

Методы исследования. Использовались клинико-психопатологический, психометрический, молекулярно-генетический и статистический методы. Для оценки депрессивных симптомов применялась Шкала депрессии Калгари у больных с шизофренией (CDSS; Addington et al., 1990). Тяжесть симптомов шизофрении оценивалась с помощью шкалы PANSS (Kay et al., 1987). Суицидальность оценивалась с использованием Колумбийской шкалы оценки суицидального риска (C-SSRS). Генотипирование гена HTR2A (rs6313) проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (RT-PCR). Было проведено сравнительное генетическое обследование основной группы и группы сравнения. Генотипы были распределены согласно равновесию Харди-Вайнберга. Статистическая обработка проводилась с применением программных пакетов STATISTICA 10, Microsoft Excel, IBM SPSS Statistics 26. Для сравнения групп применялись критерий Хи-квадрат Пирсона и критерий Краскала-Уоллиса.

Результаты

Был скринирован 401 респондент с установленным диагнозом «F20.0 Параноидная шизофрения» по МКБ-10. В итоговую выборку были включены 390 пациентов согласно критериям включения, 11 человек выбыли согласно критериям исключения. Возраст участников исследования составил 40,8 ± 11 лет. Среди включённых в исследование: 44,9% (175/390) женщин, 55,1% (215/390) мужчин. Длительность заболевания составила 15 ± 10,2 года.

У 31,8% (124/390) были выявлены значимые (⩾6 баллов по шкале Калгари) депрессивные проявления. По данным шкалы Калгари (CDSS), распределение депрессивных симптомов у пациентов с шизофренией демонстрировало следующую тенденцию: наибольшая доля пациентов не имела клинически значимых депрессивных проявлений (0 баллов). Среди тех, у кого симптомы присутствовали, преобладала лёгкая степень их выраженности (1 балл), за которой следовала умеренная. Наименее распространённой была тяжёлая степень депрессивной симптоматики (рис. 1). Чаще всего пациенты отмечали «патологическое чувство вины» (n=44,36%). Реже всех была встречаемость пункта «суицид» (n=26,67%). Однако при сравнении всех пунктов шкалы, которые респонденты отметили в тяжелой степени, именно суицид был выражен сильнее всего (n=7,69%).

Пациенты были разделены на две выборки в зависимости от наличия и отсутствия депрессивных симптомов. Оценивалась суицидальность с применением Хи-квадрата Пирсона. Наличие суицидальных идеаций на момент обследования и наличие суицидальной попытки в анамнезе статистически значимо было выше у пациентов с депрессивными проявлениями, чем у пациентов без них (табл.1).

При сравнении пунктов шкалы Калгари в зависимости от наличия и отсутствия суицидальных идеаций на момент осмотра были получены статистически значимые различия во всех шкалах (табл. 2).

Нами было установлено, что пункт №2 шкалы Калгари, которые оценивает безнадёжность, был ассоциирован с HTR2A rs6313 (р=0,044). При сопоставлении остальных значений по шкале Калагри и гена HTR2A rs6313 значимых корреляционных связей выявлено не было. Для изучения взаимосвязи использовали критерий Краскала-Уоллиса для независимых выборок.

Обсуждение

На депрессивные симптомы у пациентов с шизофренией могут влиять функциональные генные полиморфизмы, особенно те, которые связаны с серотонергической нейротрансмиссией [27][28]. Ген HTR2A кодирует 5-HT2A-рецептор серотонина, играющий ключевую роль в регуляции эмоционального состояния и когнитивных процессов. Полиморфизм rs6313 влияет на плотность и функциональную активность рецепторов в префронтальной коре и лимбической системе — областях, ассоциированных с аффективными расстройствами [27][28]. В генетической части проведённого исследования выявлены ассоциации между геном рецептора серотонина HTR2A rs6313 с безнадежностью.

В зарубежных источниках литературы были представлены данные о том, что пациенты с депрессивными проявлениями и выраженной безнадежностью имели повышенный риск суицида [29][30]. Есть альтернативные факторы, влияющие на риск суицида при шизофрении, однако депрессивные проявления остаются наиболее значимыми среди населения в целом, и это, вероятно, также относится к людям с шизофренией [31].

Клиническая значимость выявленной связи заключается в возможности использования генетических маркеров для стратификации пациентов по риску развития депрессивных симптомов и суицидального поведения. Полиморфный вариант HTR2A rs6313 может влиять на плотность и функциональность одноименных рецепторов [32]. Из этого можно сделать предположение, что эффективность антипсихотической терапии будет меняться в зависимости от полиморфного варианта гена, что уже нашло отражение в исследованиях [33–34]. Это открывает путь к персонализированному назначению препаратов, направленному не только на купирование психотических симптомов [35], но и на коррекцию аффективных симптомов [8].

Ограничения исследования

Кросс-секционный дизайн исследования не позволяет установить причинно-следственную связь. Анализ был сосредоточен на одном полиморфизме, тогда как депрессивные симптомы, вероятно, являются полигенным феноменом. Выявленная связь (p=0,044) близка к порогу статистической значимости и не учитывает поправку на множественные сравнения.

Выводы

У 31,8% респондентов с параноидной шизофренией имелись депрессивные проявления. Анализ выраженности депрессивных симптомов по шкале Калгари выявил обратную зависимость между тяжестью состояния и частотой его встречаемости: наиболее распространённым был отсутствие симптомов, далее следовали лёгкая, умеренная и, наконец, тяжёлая степень.

Один анализируемый параметр («безнадёжность») продемонстрировал связь с геном HTR2A rs6313 (р=0,044). При сопоставлении остальных значений по шкале Калгари и гена HTR2A rs6313 значимых корреляционных связей выявлено не было.

На основании результатов исследования можно предположить, что гены рецептора серотонина и их влияние на развитие депрессивных проявлений у пациентов с шизофренией нуждаются в дальнейшем изучении. Это позволит углубить знания не только о биологических основах депрессивных симптомах при шизофрении, но и, возможно, откроют новые перспективы в разработке более эффективных методов лечения, направленных на их коррекцию.