Эпикардиальная жировая ткань как предиктор неблагоприятного прогноза

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующую позицию среди причин смертности по всему миру. По оценкам, они причастны к смерти 20,5 миллионов людей в мире, из которых почти миллион случаев был зарегистрирован в России [1]. Согласно Всемирной организации здравоохранения (WHO – World Health Organization), факторы риска делят на две группы: поведенческие и метаболические. Первая включает нездоровое питание, курение, малоподвижный образ жизни, чрезмерное употребление алкоголя. К метаболическим факторам риска относят артериальную гипертонию, ожирение, повышенный уровень холестерина и глюкозы в крови [2]. Следует отметить, что ожирение, будучи модифицируемым фактором риска, привело к 2 миллионам смертей, по данным 2021 г. [3]. Помимо этого, оно также причастно к возникновению дислипидемии, инсулинорезистентности, артериальной гипертензии и атеросклероза [4][5]. Стремительно увеличивается число людей, входящих в группу риска с факторами, поддающихся воздействию. По данным Федеральной службы государственной статистики, прирост ожирения среди населения РФ составил 12% в период с 2020 по 2022гг. ¹. На сегодняшний день распространённость ожирения достигла масштабов пандемии. Так, избыточный вес и ожирение наблюдаются у 60% взрослого населения Европейского региона ВОЗ, в частности в России отмечается наибольший процент жителей, страдающих ожирением [6].

Цель обзора — анализ данных о связи между эпикардиальной жировой тканью и сердечно-сосудистыми заболеваниями, возможность использования ЭЖТ как предиктора неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Материалы и методы

Для поиска источников по обсуждаемой проблеме и выполнения настоящего обзора литературы по ключевым словам «ожирение», «толщина эпикардиальной жировой ткани», «эпикардиальная жировая ткань», «сердечно-сосудистые заболевания» были использованы следующие источники:

1. PubMed — электронная база данных (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed).
2. eLIBRARY — научная электронная библиотека (eLIBRARY.RU).
3. Google Scholar — поисковый ресурс (https://scholar.google.com/).
4. Web of Science — библиографическая и реферативная база данных (https://mjl.clarivate.com/search-results).
5. Scopus — библиографическая и реферативная база данных (https://www.scopus.com/home.uri).

Преимущество использования ЭЖТ в качестве диагностического критерия

В соответствии с современными клиническими рекомендациями для диагностики и классификации ожирения используют индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии (ОТ) [7]. Однако, несмотря на имеющуюся взаимосвязь между ИМТ и риском заболеваемости и смертности, данный параметр не может отразить накопление висцеральной жировой ткани, которая оказывает наиболее негативное влияние на риск развития ССЗ [8]. Корреляционная связь между повышенным риском развития ССЗ и наличием висцерального ожирения была неоднократно отмечена в исследованиях, однако причины и механизмы такого влияния остаются неопределёнными. Выдвинуто предположение о том, что висцеральный жир, являясь секреторным органом, вырабатывает ряд биологически активных веществ, которые благодаря прямому доступу к портальной системе кровообращения способны напрямую влиять на печень. Адипоциты секретируют адипокины: ФНО-α, лептин, резистин, висфатин, ИЛ-6, адипонектин и др., при этом ряд адипокинов относится к провоспалительным, а именно: ФНО, интерлейкин (ИЛ)-6, лептин, ангиотензин II, висфатин и резистин. Концентрация данных веществ больше выражена у людей с избыточной массой тела, в то время как у людей с нормальной массой тела секретируются противовоспалительные адипокины: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, антагонист рецептора ИЛ-1 и адипонектин [9]. При обследовании группы больных с нормальным ИМТ было выявлено, что 17,6% имеет висцеральное ожирение [10]. Для расчёта индекса висцерального ожирения были разработаны формулы, использующие в качестве переменных ИМТ, ОТ, уровень триглициридов и ХС ЛПВП [11]. Однако исследования с использованием компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) демонстрируют ограниченность ИМТ и ОТ как косвенного инструмента диагностики избыточной массы тела и ожирения у пациентов с висцеральным ожирением, имеющих наибольший кардиометаболический риск, в связи с чем преимущество отдается прямой оценке висцеральной жировой ткани. [12][13]. В качестве маркера висцерального ожирения предлагается использование эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ), так как, по данным исследования, проводимом в Национальном медицинском исследовательском центре кардиологии, эта ткань находится в прямой зависимости с объёмом висцерального жира [14].

ЭЖТ располагается между висцеральным листком перикарда и миокардом, с которым имеет общий кровоток, что облегчает транспорт биологически активных веществ. В физиологических условиях адипоциты эпикардиальной жировой ткани в миокарде осуществляют значимые функции: механическую, участвуют в поддержании температуры миокарда, метаболическую (являются источником энергии при ишемии, одновременно поглощают свободные жирные кислоты) [11]. В адипоцитах происходит биосинтез адипонектина и адреномедуллина, которые в норме обеспечивают противовоспалительные свойства ЭЖТ: адипонектин уменьшает воспаление и фиброз коронарных артерий и миокарда, обладает антиатерогенными и антиоксидантными свойствами, адреномедуллин положительно влияет на вазодилатацию, натрийурез и секрецию оксида азота.

Хроническое воспаление, развивающееся при ожирении в результате повышенной инфильтрации жировой ткани макрофагами и другими иммунными клетками, негативно влияет как на количество, так и на качество ЭЖТ, что проявляется увеличением объёма данной ткани и связанной с этим секрецией провоспалительных и профибротических факторов. Отмечено, что развитие ИБС связано со снижением концентрации мРНК адипонектина и повышением концентрации мРНК ИЛ-6 в ЭЖТ, при этом уровень противовоспалительных макрофагов М2 превышает противовоспалительные М1. Помимо этого, авторы указывают на способность избытка ЭЖТ содействовать развитию атеросклероза: очаги поражения коронарных артерий наблюдаются в местах их прилегания к этой ткани. Дополнительно ЭЖТ в избыточном количестве увеличивает нагрузку на сердце, что может привести к гипертрофии левого желудочка (ЛЖ). Таким образом, именно избыток и сопровождающее его воспаление эпикардиальной жировой ткани ведёт к возникновению, а также усугублению уже имеющихся ССЗ [15–17].

Для визуализации и количественной оценки ЭЖТ используют методы КТ, МРТ и эхокардиографии (ЭхоКГ), сравнение методов приведено в статье Jeroen Walpot et al. Так, КТ позволяет оценить не только объём ЭЖТ, но и плотность, которая является областью интереса для исследований в связи с возможной прогностической способностью этого критерия касательно риска развития ССЗ. К преимуществам КТ авторы относят возможность получения чёткого изображения перикарда, что необходимо для количественной оценки ЭЖТ, по сравнению с ЭхоКГ и МРТ, КТ позволяет получить лучшее пространственное разрешение и видимость этого слоя. Кроме того, оценка ЭЖТ с помощью КТ обладает высокой воспроизводимостью, что характерно и для МРТ, при этом пациент не получает лучевой нагрузки, в связи с чем МРТ отдается преимущество как безопасному методу исследования. Однако существенным недостатком является высокая стоимость, длительность исследования и ограниченная доступность. В свою очередь оценка толщины ЭЖТ с помощью ЭхоКГ является относительно дешевым, широкодоступным и безопасным методом исследования, ввиду отсутствия лучевой нагрузки. К недостаткам данного метода относят зависимость результата от врача-исследователя. Важно отметить, что пороговые значения для определения риска развития ССЗ остаются неопределёнными для каждого из вышеперечисленных методов [18].

Оценка ЭЖТ с помощью ЭхоКГ была впервые описана в 2003 году в работе Iacobellis G. et al. с целью доказательства использования трансторакальной эхокардиографии как точного, простого и надёжного метода визуализации висцеральной жировой ткани. ЭЖТ измеряли на свободной стенке правого желудочка в парастернальной проекции по длинной и короткой оси и идентифицировали как эхо-свободное пространство (echo-free space). Выбор правого желудочка авторы связывают с наибольшей толщиной эпикардиального жира в этой точке, а также с оптимальной ориентацией луча курсора в каждой проекции. Точность данного метода подтверждена существенной корреляцией с антропометрическими измерениями висцеральной жировой ткани (ИМТ, ОТ, окружность бедер) и с объёмом висцеральной жировой ткани, визуализированным с использованием МРТ [19]. Изначально определение толщины ЭЖТ проводилось в течение десяти сердечных циклов, в настоящий момент считают достаточным измерение в течение трёх сердечных циклов с определением среднего значения. При этом нет единого мнения, в какую фазу сердечного цикла следует проводить измерение тЭЖТ, ряд авторов рекомендует проводить измерение в конце систолы, в связи с давлением и деформацией ткани, другие считают оптимальным определение толщины в конце диастолы для соответствия данным, визуализированным с использованием методов КТ и МРТ [20]. В работах большинства авторов чаще используется измерение в конце систолы.

Атеросклероз является наиболее частой причиной развития ССЗ, в связи с чем интерес вызывают неинвазивные методы диагностики, способные предсказать риск до появления клинических симптомов [21]. Одним из таких показателей является индекс коронарного кальция или кальциевый индекс (КИ), предназначенный для определения кальцификации коронарных артерий методом КТ. Точкой отсчёта является значение КИ, равное нулю, в этом случае можно говорить об отсутствии атеросклеротических бляшек и очень низком риске развития коронарного события. Увеличение значений КИ позволяет выделить группу с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий среди асимптомных пациентов. Так, значение КИ в интервале 11 – 100 свидетельствует о наличии атеросклеротических бляшек в незначительном количестве и появлении умеренного риска [22], одновременно значение КИ больше 10 ассоциируется с более высокими значениями тЭЖТ, что свидетельствует о взаимосвязи тЭЖТ с маркерами атеросклероза и подчеркивает прогностическую способность данного параметра [23]. Более того, при наблюдении за пациентами с отсутствием ССЗ и различным объемом ЭЖТ было выявлено, что число фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий возрастало с увеличением объёма ЭЖТ независимо как от традиционных факторов риска, так и от значений КИ [24].

Норма ЭЖТ

В настоящее время ещё не выявлены значения нормы толщины эпикардиальной жировой ткани [25]. Однако обнаружено, что в физиологических условиях данный слой составляет 20% от массы сердца [26]. По данным исследования, проведённого в 2024 году, средняя толщина ЭЖТ в общей популяции составляет 4,07 мм [27]. В качестве критерия эпикардиального (висцерального) ожирения (ВО) Кузнецова Т.Ю. и соавт. предлагают следующие значения тЭЖТ : ≥5 мм для лиц моложе 45 лет, ≥6 мм для лиц от 45 до 55 лет, ≥7 мм для лиц старше 55 лет [28]. Позднее Давыдова А.В. и соавт. изучали тЭЖТ у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и у бессимптомных пациентов. В результате в первой группе среднее значение тЭЖТ составило 6,4 мм, в свою очередь у бессимптомных пациентов — 4,7±1,5 мм. Отсутствие утверждённого критерия нормы и невозможность использования приведённых значений в качестве пороговых авторы объясняют неизученностью данного вопроса в крупных многоцентровых исследованиях [29]. При проведении трансторакальной ЭхоКГ у пациентов с избыточной массой тела и ожирением рекомендуется не только определять количество ЭЖТ, но и при величине слоя более 5 мм обозначать его в протоколе исследования как избыточное накопление висцеральной жировой ткани [30].

ЭЖТ как предиктор прогноза

ЭЖТ в силу своих анатомических особенностей и расположения непосредственно связанного с миокардом может приводить к механическому разделению миокарда, а общая система микроциркхляторного русла с миокардом посредством биосинтеза адипоцитокинов оказывает непосредственное влияние на кардиомиоциты. Следовательно, ЭЖТ не только взаимодействует с миокардом и миокардиальным сосудистым руслом, но и может приводить к развитию и прогрессировании ССЗ. На настоящий момент в современной кардиологии остается много вопросов о возможности использования ЭЖТ как предиктора риска развития ССЗ.

Проведён ряд исследований, целью которых являлось проследить взаимосвязь между значениями тЭЖТ и развитием ССЗ у пациентов с ожирением и отсутствием ранее зафиксированной кардиопатологии, а также определить преимущества эпикардиального ожирение в качестве прогностического критерия.

Так, в оригинальном исследовании Блиновой Н.В. и соавт. оценивался вклад ЭЖТ в риск развития диастолической дисфункции левого желудочка (ДД ЛЖ). Наблюдение велось за 104 пациентами обоих полов с выявленным абдоминальным ожирением и отсутствием ССЗ. Для оценки тЭЖТ пациентам была проведена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) и ЭхоКГ. Измерение проводилось как в систолу, так и в диастолу в течение трёх сердечных циклов, среднее значение было принято за итоговое. В результате обнаружена статистически значимая связь между тЭЖТ, измеренной с помощью ЭхоКГ и объёмом ЭЖТ, измеренным с помощью МСКТ. Далее был проведён анализ объёма ЭЖТ как независимого предиктора ДД ЛЖ, выяснилось, что объём ЭЖТ вносит независимый более значительный вклад в риск развития ДД ЛЖ, чем ИМТ и среднее артериальной давление. В качестве пороговых значений оценки риска ССЗ авторы предлагают следующие значения тЭЖТ: в систолу более 7,5 мм, в диастолу — 4,0 мм. Таким образом, ЭЖТ можно использовать для выявления пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ [31].

Чумакова Г.А. и соавт. оценивали основные и дополнительные факторы риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у 149 асимптомных мужчин с ожирением I–III степени. Толщину ЭЖТ измеряли методом трансторакальной ЭхоКГ в конце систолы в течение трёх сердечных циклов. На основании данных, полученных при проведении ЭхоКГ, участники исследования были разделены на две группы: с тЭЖТ ЭЖТастники исследования были разделенэпикардиального (висцерального) ожирения, и с тЭЖТ <7 мм. Повторная ЭхоКГ проводилась спустя 4,7 лет. В результате среди всех пациентов с развившейся ДД ЛЖ 90% относилось к первой группе, что позволило отнести тЭЖТ к числу наиболее значимых предикторов развития ДД ЛЖ с предсказательной способностью 95,3% [32].

В недавней работе Chin J.F. et al. изучалась роль ЭЖТ как раннего маркера сердечной дисфункции у пациентов без кардиопатологии. В исследование были включены 186 мужчин и женщин с ожирением II степени (ИМТ ≥35 кг/м²), для оценки ЭЖТ участникам исследования была проведена стандартная и спекл-трекинговая ЭхоКГ. Измерение тЭЖТ проводилось в конце систолы. Дополнительно оценивались значения глобальной продольной деформации и деформации левого желудочка, являющихся ранними маркерами сердечной дисфункции. В последующем пациентов поделили на три группы: в первой группе тЭЖТ составила менее 3,8 мм, во второй — приняла значения на интервале 3,8–5,4 мм, в третьей группе составила более 5,4 мм, при этом не было обнаружено существенной разницы в клинических характеристиках, включая ИМТ и сахарный диабет. В результате у представителей третьей группы с тЭЖТ более 5,4 мм наблюдалась связь с более низкими значениями глобальной продольной деформации и деформации левого желудочка, следовательно значение тЭЖТ более 5,4 мм способно независимо предсказывать сердечную дисфункцию, помимо этого обладая преимуществом перед сравнимыми параметрами в связи с возможностью быстрого и простого проведения исследования [33].

Дружилов М.А. и Кузнецова Т.Ю. в течение четырёх лет проводили наблюдение за 224 мужчинами с абдоминальным ожирением, относящимися к группе лиц с низким риском развития ССЗ по шкале SCORE (менее 5%) и отсутствием экстракраниальных атеросклеротических бляшек в сонных артериях, с целью рассмотреть тЭЖТ в качестве предиктора развития субклинического каротидного атеросклероза. Эхокардиографическую оценку тЭЖТ проводили в конце систолы желудочков, среднее значение среди всех участников составило 5 мм, дополнительно была выделена группа лиц с эпикардиальным висцеральным ожирением, тЭЖТ которых превышала 5,9 мм. По окончании исследования у 31% пациентов были обнаружены атеросклеротические бляшки в СА, при этом 86,5% из них относилось к группе с эпикардиальным висцеральным ожирением (тЭЖТ более 5,9 мм). Выявлено, что значение тЭЖТ 5,9 мм могут предсказать риск развития атеросклероза с чувствительностью и специфичностью 71,5% и 92,3%, в связи с чем предлагается использование полученных результатов для проведения ранней профилактики [34].

В исследование Fernandes-Cardoso A. et al. вошли 20 человек с морбидным ожирением (ИМТ 46.97 ± 6.45 кг/м²) и отсутствием ССЗ. Наблюдение было разделено на две части — до и после проведения бариатрической операции. С помощью ЭхоКГ оценивалась тЭЖТ, измеренная в течение трёх сердечных циклов в конце систолы, по результатам ЭКГ определяли продолжительность зубца P. Так, значение тЭЖТ до бариатрической операции составило в среднем 7,72 ± 1,60 мм, продолжительность зубца P была 109,55 ± 11,52 мс. После — 4,56 ± 1,40 мм и 98,00 ± 10.49 мс соответственно. Таким образом, у лиц после сокращения количества эпикардиального жира на фоне снижения веса после проведения бариатрической операции наблюдалось значительное уменьшение продолжительности зубца P, что свидетельствует о роли эпикардиального ожирения в процессе ремоделирования предсердий [35].

Аналогичная работа с участием лиц с ожирением и отсутствием ССЗ была проведена с использованием метода МРТ. Так, в проспективное исследование Ng A.C.T. et al. были отобраны 40 пациентов, средний ИМТ которых составил 25,0 ± 4,1 кг/м², что указывает на наличие избыточной массы тела. По данным МРТ, средний объём ЭЖТ составил 30,0 ± 19,6 см³/м². Подобно ранее описанному исследованию, с увеличением индекса объёма ЭЖТ наблюдалось снижение глобальной продольной деформации, измеренной методом спекл-трекинговой ЭхоКГ, ранее обозначенной как маркер сердечной дисфункции [36].

Наряду с этим проведён ряд исследований, направленных на определение количества ЭЖТ, связанной с развитием серьёзных нежелательных кардиальных событий (MACE) у асимптомных пациентов. Так, Choy M. et al. оценивали взаимосвязь значений тЭЖТ с циркулирующими биомаркерами атеросклероза и такими параметрами, как диастолический объём левого желудочка, внутренний размер левого предсердия, толщиной стенки левого желудочка, фракцией выброса левого желудочка, измеренных при помощи МРТ и глобальной продольной деформации, определённой методом ЭхоКГ. Средняя толщина ЭЖТ, по данным МРТ, составила 9,8 мм. При этом у пациентов с тЭЖТ более 9мм против группы с тЭЖТ менее 9мм наблюдалось большее систолическое артериальное давление (САД), частота сердечных сокращений (ЧСС), более высокий уровень триглицеридов (ТГ) и, напротив, меньший уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и худшие показатели относительно глобальной продольной деформации. В ходе 12,7 лет наблюдений среди 206 случаев возникновения MACE 59% эпизодов определяло у участников, относившихся к группе с тЭЖТ, более 9,8 мм [37].

В исследование Goeller M. et al. были включены 456 человек, при этом средний ИМТ в группе составил 27,2 кг/м². Объём ЭЖТ измеряли с помощью КТ, дополнительно определяя плотность данной ткани, среднее значение в популяции составило 83,9 см³ и -76.2 по шкале Хаунсфилда (HU) соответственно. В результате у 64% участников развились нежелательные кардиальные события. Интересно отметить, что, помимо статистически значимо увеличенных значений объёма, у них так же наблюдалось значительное уменьшение плотности ЭЖТ. Так, в группе здоровых пациентов средний объём ЭЖТ составил 79,3 см³, плотность — -81,3 HU в свою очередь у лиц с развитием MACE — 135см³, -75.8 HU [38].

Позднее Eisenberg E. et al. изучали объём и плотность ЭЖТ с целью оценки её прогностической способности. В исследование вошли 2068 асимптомных лиц со средними значениями объёма и плотности ЭЖТ 78,5 см³ и −73,8 HU, наблюдение велось в течение четырнадцати лет. В результате у 11% наблюдалось развитие MACE, из которых 65% перенесло позднюю реваскуляризацию, 19% пострадало от инфаркта миокарда, у 16% зафиксировали остановку сердца. При этом средний объём ЭЖТ в этой группе составил 90,6 см³, а плотность — −75,4 HU [39].

Вместе с тем интерес авторов вызывает изучение той толщины ЭЖТ, с которой связано возникновение MACE у пациентов, уже имеющих сердечно-сосудистые заболевания.

Так, в недавней работе Islas F. et al. по изучению роли тЭЖТ в развитии серьёзных нежелательных кардиальных событий участвовал 41 пациент с ранее перенесённым острым инфарктом миокарда, каждому была проведена трансторакальная ЭхоКГ с измерением тЭЖТ в конце диастолы, в последующем участники исследования были разделены на две группы с тЭЖТ < 4мм против тЭЖТ ≥ 4мм. Через пять лет наблюдений у 22% пациентов из группы с тЭЖТ ≥ 4мм развились нежелательные кардиальные события, 60% из которых составил вновь перенесённый инфаркт миокарда против 0% пациентов первой группы. В этой связи авторы определяют 4 мм как наилучше пороговое значение для прогнозирования результата [40].

Исследование Morales-Portano J.D. et al. включало 107 пациентов с ИБС. Определение тЭЖТ проводилось с использованием метода ЭхоКГ в течение десяти сердечных циклов в конце систолы, среднее значение составило 4,6 мм. После этого авторы стали отслеживать развитие нежелательных кардиальных событий, а именно: смерть от ССЗ, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, рестеноз стента, эпизоды декомпенсированной сердечной недостаточности. В результате среди всех пациентов, с развившимися осложнениями, отмечались более высокие значения тЭЖТ: 5,3 мм по сравнению с 4,4 мм остальных участников исследования [41].

Аналогично, Груздева О.В. и соавт. оценивали значения тЭЖТ у лиц с ИБС. В зависимости от наличия висцерального ожирения, определённого с помощью МСКТ, пациенты были разделены на группы. Отмечено, что в группе с висцеральным ожирением тЭЖТ левого желудочка превышала таковую в группе без ВО, при значениях 4,9 мм против 2,8 мм соответственно, подобная зависимость отмечается относительно толщины жировой ткани правого желудочка — 5,9 мм и 4,1 мм. При этом с увеличением тЭЖТ связаны гипертрофия ЛЖ, индекс НОМA-IR, содержание свободных жирных кислот [42].

Позднее в ходе CTA VISION Substudy данный вопрос был изучен с использованием метода КТ. Наблюдение велось за 995 пациентами, в результате спустя месяц у 7,9% развился MACE, при этом объём ЭЖТ, индексированный по ИМТ у данной группы, составил 5,4 см³/кг/м², в то время как в группе без развития MACE — 4,7 см³/кг/м² [43].

Эпикардиальная жировая ткань является уникальным жировым депо, благодаря своему анатомическому расположению и секреторной функции её определение является важным источником информации в обследовании кардиологических пациентов, а количественное определение ЭЖТ при её повышении может служить предиктором неблагоприятного прогноза в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Однако до сих пор нет единого мнения о наилучшем методе исследования, а также не определены пороговые значения для определения риска ССЗ, в связи с чем ЭЖТ остается областью интереса для исследований.