Клиническая характеристика пациенток с гестационным сахарным диабетом в зависимости от вида лечения (ретроспективное исследование)

Введение

Гестационный сахарный диабет (ГСД) — одно из самых частых осложнений, встречающихся во время беременности¹, и в то же время одно из самых неоднозначных. Гипергликемия, впервые возникающая во время беременности, известна уже более 50 лет, однако до сих пор продолжаются разногласия о методах диагностики и пороговых значениях гликемии для установления диагноза и инициирования лечения. Большинство сообществ придерживается рекомендаций Международной ассоциации групп изучения диабета и беременности (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, IADPSG) в отношении необходимости проведения скрининга нарушений углеводного обмена беременным и пороговых значений для диагностики ГСД в рамках двухчасового перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы (5,1/10,0/8,5 ммоль/л). Американский колледж акушерства и гинекологии допускает использование такого метода, но отдаёт предпочтение двухэтапному скринингу (который проводится всем беременным, но в несколько этапов и с более высокими пороговыми значениями в рамках трехчасового теста — 5,3/10,0/8,6/7,8 ммоль/л). Российская ассоциация эндокринологов приняла критерии IADPSG еще в 2012 г., что также нашло отражение и в совместном с Российским обществом акушеров-гинекологов проекте клинических рекомендаций 2024 г. по ведению пациенток с ГСД² [2].

Объективность показателя «Распространённость заболевания ГСД» определяется прежде всего повсеместно проводимой диагностикой. Среди наиболее серьёзных осложнений ГСД выделяют преэклампсию, мертворождение, макросомию, неонатальную гипогликемию и гипербилирубинемию, кесарево сечение и ряд других³. Было показано, что достижение целевых значений глюкозы (менее 5,1 ммоль/л натощак и менее 7,0 ммоль/л через час от начала приёма пищи) и поддержание их в течение беременности позволяют снизить риски развития осложнений⁴. Именно это и является основной целью лечения ГСД. На сегодняшний день всё больше исследований демонстрирует гетерогенность ГСД, выделяя различные подтипы, среди которых ГСД с преобладающей инсулинорезистентностью, ГСД с нарушенной секрецией инсулина В-клетками, либо смешанный вариант [3–6]. Однако, несмотря такие предположения, терапевтический подход к таким пациенткам остаётся прежним вне зависимости от вероятного подтипа ГСД и заключается в назначении немедикаментозного лечения (диетотерапия, физическая активность) и самоконтроля при впервые выявленной гипергликемии во время беременности, а по истечении 1–2 недель при неэффективности выше названных мер добавляется и медикаментозное лечение (инсулинотерапия). Но данные о наличии различных подтипов ГСД, имеющиеся в настоящее время, позволяют предположить, что такой подход можно улучшить (а точнее, персонализировать с учётом патогенетического подтипа заболевания у конкретной пациентки), что в последующем поможет снизить риски развития осложнения беременности. Описанная ниже работа является частью исследования, посвящённого изучению подтипов ГСД, а именно представляет из себя ретроспективный анализ историй болезней пациенток различными методами коррекции гипергликемии при ГСД. В большинстве представленных работ основным методом выявления подтипов ГСД являлась оценка индексов инсулинорезистентности Matsuda и Stumwoll [3–6]. Однако данные исследования не отвечают на главный вопрос — о том, различались ли схемы лечения таких пациенток. С учётом ретроспективного характера нашего исследования и невозможности рассчитать индексы инсулинорезистентности был выбран вариант выявления подтипов и изучение клинической характеристики таких пациенток, включая фенотипические, биохимические различия, возможные осложнения беременности в зависимости от метода проводимого лечения. В выявление таких различий поможет сформировать понимание о клинической значимости различных подтипов ГСД, верификация которых может иметь крайне важное практическое значение.

Цель исследования — оценка клинических характеристик пациенток с ГСД в зависимости от получаемого лечения для подтверждения наличия различных подтипов ГСД.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе женских консультаций ГБУ РО «Городская клиническая больница № 20», ГБУ РО «Городская больница № 6» и ГБУ РО «Городская больница №7» в г. Ростов-на-Дону.

Был проведён ретроспективный анализ медицинской документации 474 беременных, успешно родоразрешённых с 2018 по 2023 гг., в возрасте 18 лет и старше вне зависимости от факторов риска ГСД, средний возраст которых составил 30,2 (27–33) года. У всех беременных, включённых в исследование, диагноз «ГСД» был подтверждён на основании уровня глюкозы натощак в сроке до 23-й недели включительно или перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы в срок с 24-й по 32-ю недели беременности.

В зависимости от получаемого метода лечения были сформированы следующие группы пациенток: I группа — 353 беременных с ГСД, получавших только диетотерапию, II группа — 121 беременная с ГСД, использовавших и дието-, и инсулинотерапию.

В процессе исследования были оценены объективные данные пациенток, такие как возраст, АД, вес и ИМТ в каждом триместре и перед родами. Отдельное внимание было уделено срокам выявления ГСД и срокам перевода на инсулин. Также был проведён анализ использованных лекарственных препаратов по сопутствующим ГСД состояниям, включая приём аспирина, препаратов прогестерона и различных поливитаминов.

Кроме того, были проанализированы показатели биохимического анализа крови, общего анализа крови, коагулограммы на 20-й и 30-й неделях беременности. При анализе данных инструментальных методов исследования по результатам УЗИ были оценены вес и размер плода в зависимости от триместра и непосредственно перед родами. Отдельно было изучено наличие сопутствующих заболеваний, таких как избыточная масса тела и ожирение, анемический синдром, синдром гипотиреоза, артериальная гипертензия. Также были проанализированы срок и вид родоразрешения, вес ребенка при рождении. И особое внимание было уделено возникшим осложнениям, включая преэклампсию и неонатальную гипогликемию.

Статистический анализ результатов исследования проводился с использованием R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Сравнение количественных показателей в группах проводилось с помощью теста Манна-Уитни, частот — с помощью точного теста Фишера. Различия признавались статистически значимыми на уровне р <0,05. Данные приведены в виде медиан и интерквартильных интервалов количественных показателей в группах.

Результаты

В ходе исследования были получены следующие результаты. По данным уровня глюкозы натощак в сроке до 23-й недели включительно диагноз «ГСД» был подтвержден у 254 беременных (53,6%), в то время как по результатам ПГТТ с 75 г глюкозы в срок с 24-й по 32-ю недели беременности ГСД был верифицирован у 220 пациенток (46,4%). Следует отметить, что статистически значимых различий в сроках выявления ГСД среди пациенток из разных групп выявлено не было (р = 0,17).

При анализе объективных данных, включая возраст, АД, вес и ИМТ в каждом триместре и перед родами, данных о статистически значимых различиях также получено не было. Сравнительная характеристика объективных данных пациенток с ГСД представлена в таблице 1.

В результате оценки лабораторных показателей на 30-й неделе беременности, по данным биохимического анализа крови, во II группе отмечались более высокие уровни мочевины (р = 0,009), АСТ (р = 0,03) и АЛТ (р = 0,02). По результатам коагулограммы, во II группе также были выявлены более высокие уровни протромбина (р = 0,02) и Д-димера (р = 0,047). Следует отметить, что, несмотря на статистически значимое повышение лабораторных показателей, их значения не выходили за пределы референсных значений лаборатории. В то же время на 20-й неделе беременности, по данным биохимического анализа крови, общего анализа крови и коагулограммы, различий, обладающих статистической значимостью, между группами выявлено не было. Сравнительная характеристика лабораторных показателей пациенток с ГСД представлена в таблице 2.

При анализе размера и веса плода по данным УЗИ оказалось, что в 1-м триместре отмечается больший вес плода в группе 1 (р = 0,03), в то время как во 2-м и 3-м триместрах, а также непосредственно перед родами статистически значимо вес плода не различался. Сравнительная характеристика веса плода по данным УЗИ по триместрам представлена в таблице 3.

При оценке фармакологического анамнеза оказалось, что пациентки из II группы значительно чаще принимали препараты прогестерона [ 61 (17%) человек против 32 (26%), р = 0,02]. Следует отметить, что беременные использовали Дюфастон [ 28 (8%) пациенток в I группе, 14 (12%) человек во II группе, р = 0,66] и Утрожестан [ 29 (8%) пациенток в I группе, 18 (15%) человек во II группе, р = 0,66]. Статистически значимых различий между группами по приёму других препаратов получено не было. Сравнительная характеристика приёма препаратов пациентками с ГСД представлена в таблице 4.

В результате изучения наличия сопутствующих заболеваний, таких как избыточная масса тела и ожирение, анемический синдром, синдром гипотиреоза, артериальная гипертензия, равно как и возникших осложнений, включая преэклампсию и неонатальную гипогликемию, статистически значимых различий между группами не выявлено. Сравнительная характеристика наличия у пациенток сопутствующей патологии и осложнений ГСД представлена в таблице 5.

Отдельно следует отметить, что во II группе родоразрешение проходило раньше относительно I группы [ 39 нед. против 40 нед., р = 0,009]. В то же время статистически значимых различий между группами по методу родоразрешения выявлено не было. Так, кесарево сечение в I группе было выполнено 67 (19%) беременным, а во II группе — 24 (20%) пациенткам (р = 0,98). Естественные роды были проведены у 282 (80%) беременных в I группе, и у 97 (80%) пациенток — во II группе (р = 0,98). По весу ребенка при рождении различий, обладающих статистической значимостью, между группами также получено не было (р = 0,69).

Но наиболее важные результаты были получены при оценке сроков назначения инсулинотерапии после выявления ГСД. Согласно клиническим рекомендациям, при невозможности достижения целевых показателей гликемии (два и более нецелевых значений гликемии при соблюдении рекомендаций по диетотерапии и физической активности) в течение 1–2 недель самоконтроля беременным с ГСД для достижения компенсации углеводного обмена рекомендовано назначение инсулинотерапии. В результате анализа, проведённого во II группе, было выявлено, что 37 (30.6%) пациенткам инсулин был назначен в течение первой недели диетотерапии, в то время как лишь 25 (20.7%) больным инсулинотерапия была инициирована спустя 2 недель неэффективного лечения на фоне диеты. При этом 59 (48.8%) беременным с ГСД инсулин был добавлен спустя более чем через 2 недели безуспешной диетотерапии. В среднем срок назначения инсулинотерапии мог составлять 20 ± 11 недель.

Отдельно следует отметить схемы введения инсулина во II группе. Так, 15 беременных (12,4%) получали только базальный инсулин, 15 пациенток (12,4%) использовали только болюсный инсулин, в то время как 91 беременной (75,2%) применяли базис-болюсную схему. Более того, при анализе средних доз инсулина оказалось, что среди 15 пациенток (12,4%), получавших только базальный инсулин, средняя доза продлённого инсулина составила 4,7 ЕД, у 15 беременных (12,4%), применявших только базальных инсулин, средняя доза ультракороткого инсулина была 5,8 ЕД, а среди 91 пациентки (75,2%), использовавшей базис-болюсную схему инсулинотерапии, средняя доза ультракороткого инсулина составила 5,9 ЕД, средняя доза продленного инсулина — 8,3 ЕД.

Обсуждение

Полученные данные позволяют говорить о том, что клинические характеристики пациенток, получающих различные варианты лечения ГСД, не имеют значительных различий. Так, объективные данные беременных с ГСД, такие как возраст, АД, вес и ИМТ, в каждом триместре и перед родами статистически значимо не различались. До данным биохимического анализа крови, у пациенток, получающих инсулинотерапию, отмечались более высокие уровни мочевины (р = 0,009), АСТ (р = 0,03) и АЛТ (р = 0,02), а по результатам коагулограммы — более высокие уровни протромбина (р = 0,02) и Д-димера (р = 0,047). Однако данные значения не выходили за пределы референсных значений лаборатории, в связи с чем можно также говорить, что в целом клинически значимых различий у данных пациенток не наблюдалось.

УЗИ вновь не дало достаточно полезных данных. Несмотря на то, что в I триместре у пациенток, получающих диетотерапию, отмечался больший вес плода (р = 0,03), в дальнейшем показатели веса плода вплоть до родоразрешения были сопоставимы между группами. При анализе фармакологического анамнеза пациентки, получающие инсулинотерапию, значительно чаще принимали препараты прогестерона [ 61 (17%) человек против 32 (26%), р = 0,02], в то время как приём других препаратов среди беременных не различался, что также демонстрирует отсутствие клинически значимых различий у данных пациенток.

Полученные данные по наличию сопутствующих заболеваний, таких как избыточная масса тела и ожирение, анемический синдром, синдром гипотиреоза, артериальная гипертензия, ровно, как и возникшим осложнениям, включая преэклампсию и неонатальную гипогликемию, также были сопоставимы между группами пациенток.

Если говорить о результатах, описывающих сроки родоразрешения, то более ранний срок у пациенток, получающих инсулинотерапию [ 39 нед. против 40 нед., р = 0,009], может быть связан с протоколами ведения беременных пациенток и более строгим соблюдением беременными рекомендаций врача-акушера-гинеколога. Однако при этом виды родоразрешения (как кесарево сечение, так и естественные роды) также абсолютно сопоставимы между группами пациенток.

Отсутствие значительных различий в клинической характеристике пациенток, получающих различные варианты лечения ГСД, может быть связано с необоснованным назначением инсулинотерапии, когда при разовых повышениях уровня глюкозы на фоне нарушения режима питания пациенткам сразу добавляется в небольших дозах инсулин, хотя вполне вероятно, что им достаточно было бы продолжить диетотерапию, исключив нарушения в режиме питания. Данный факт также подтверждается несвоевременностью перевода беременных на инсулинотерапию. Как продемонстрировало исследование 59 (48,8%) беременным с ГСД инсулин был добавлен в плане лечения более чем через 2 нед. безуспешной диетотерапии (в среднем около 20 недель). Кроме того, такое предположение подтверждается крайне низкими средними дозами вводимого инсулина, которые составляли не более 6 ЕД для ультракороткого и не более 9 ЕД для продленного инсулинов, что также может указывать на отсутствие необходимости в целом переводить данных пациенток на инсулинотерапию, а провести коррекцию режима питания и продолжить диетотерапию.

Заключение

В настоящее время продолжается активное изучение различных подтипов ГСД, выявление которых может иметь крайне важное клиническое значение. С данной целью нами были проанализированы клинические характеристики пациенток с ГСД, включая клинические, фенотипические, анамнестические, биохимические, ультразвуковые особенности, в зависимости от метода достижения целевых значений гликемии. Несмотря на то, что значимых различий среди групп наблюдения выявлено не было, полученные результаты не исключают наличие различных подтипов ГСД, а позволяют предположить, что имеет место необоснованное назначение инсулинотерапии в тех случаях, когда требуется более интенсивное изменение режима питания. Более того, в зависимости от выявленного подтипа ГСД может зависеть выбор тактики и своевременность назначения лечения пациенток, и, как результат, улучшения прогноза пациенток.

Безусловно, требуется дальнейшие изучение данной проблемы для определения в первую очередь критериев диагностики различных подтипов ГСД в зависимости от механизмов, лежащих в основе патогенеза нарушений углеводного обмена. Полученные данные могут стать основной для разработки нового персонализированного подхода к ведению пациенток с ГСД в дополнении к уже имеющимся алгоритмам, но в зависимости от конкретного подтипа ГСД, что в свою очередь позволит существенно снизить риски неблагоприятных исходов беременностей и дальнейшей непереносимости глюкозы в послеродовом периоде.

Ограничения исследования. Данное исследование имеет несколько ограничений. Работа проводилась только в нескольких крупных лечебных учреждениях г. Ростова-на-Дону, которые имеют достаточный опыт ведения пациенток с ГСД, но не охватывала все медицинские организации города, занимающей наблюдением беременных. Также к ограничениям исследования стоит отнести количество набранных пациенток. Кроме того, в исследовании проводился только ретроспективный анализ медицинской документации без возможности уточнения недостающей информации непосредственно у пациенток, а также определения подтипов ГСД по данным индексов инсулинорезистентности.