Evaluation of ten years of experience in managing patients with hepatic encephalopathy on the waiting list for liver transplantation in the Rostov region

Введение

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) в широком смысле определяется как дисфункция головного мозга, вызванная печеночной недостаточностью и/или портально-системным шунтированием, проявляющаяся в виде широкого спектра неврологических или психиатрических аномалий, начиная от субклинических изменений и заканчивая комой 1. Это определение не рассматривает основную причину заболевания печени. Тем не менее этиологические факторы, приводящие к хроническим заболеваниям печени, такие как алкоголь-ассоциированная болезнь печени (АБП), неалкогольная жировая болезнь печени, вирусный гепатит, первичный билиарный холангит (ПБХ) и др., могут поражать головной мозг с помощью механизмов, независимых от тех, которые вызваны непосредственно печёночной недостаточностью [1]. Как метаболическое расстройство ПЭ считается обратимым и ожидаемо разрешимым после выполнения ортотопической трансплантации печени (ОТП). Однако стойкие неврологические осложнения наблюдаются у 47% пациентов, перенёсших трансплантацию [2], и понятие «обратимости» меняется по мере получения результатов многочисленных исследований, показывающих особенности необратимого нейровоспаления и гибели нейрональных клеток при ПЭ [3]. Это принципиально меняет наше представление о ПЭ как об обратимом синдроме. Неотъемлемым условием снижения смертности в ЛО ТП является определение новых критериев приоритета отбора для ТП пациентам с наличием явной ПЭ. Детальное обследование до внесения в листе ожидания трансплантации печени (ЛО ТП), систематический мониторинг неврологического статуса в пред- и послеоперационном периоде, на этапе реабилитации и на отдалённом посттрансплантационном сроке, а также разработка эффективного алгоритма наблюдения за реципиентом печени являются залогом успешной работы трансплантационного центра [4]. В этом обзоре представлен кумулятивный опыт ведения пациентов, нуждающихся в ОТП, стратегия лечения, диагностические подходы, терапевтические варианты лечения в рамках одного центра.

Материалы и методы

Работа проведена на базе Центра хирургии и координации донорства Ростовской областной клинической больницы. Использованы клинико-лабораторные и инструментальные данные 847 пациентов из ЛО ТП. Больные были разделены согласно клиническому исходу на 5 групп (табл. 1).

Все пациенты прошли обследование, необходимое для внесения в ЛО согласно внутреннему протоколу центра. Основными критериями включения в ЛО ТП больных явились декомпенсация острого или хронического заболевания печени, требующая трансплантации и добровольное согласие пациента на внесение в лист ожидания.

Критериями невключения в ЛО при продолжающемся наблюдении были выраженная сердечно-лёгочная патология, продолжение приёма алкоголя или наличие психического заболевания, наличие несанированных очагов хронической инфекции, распространённый тромбоз воротной вены и её магистральных притоков, наличие онкологического заболевания (за исключением гепатоцеллюлярной карциномы в пределах миланских критериев), отказ пациента от внесения в ЛО.

Согласно диагностическому протоколу, всем пациентам выполнялись общие клинические и биохимические исследования крови, мочи, иммунологическое типирование, ПЦР и ИФА диагностика вирусных гепатитов, контроль гемостаза и онкоскриниг, уровень аммиака в крови, при необходимости — развернутые аутоиммунные маркеры и генетическая панель, анализ асцитической и плевральной жидкости. Из обязательных методов инструментальной диагностики применяли УЗИ органов брюшной полости, непрямую эластометрию печени, СКТ и МРТ органов брюшной полости с болюсным контрастированием. В целях обнаружения варикозных узлов (ВУ) с высоким риском кровотечения у всех пациентов проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Для выявления пациентов с ВУ, требующих проведения неотложной терапии (ВУ среднего и большого размера) использовали рекомендации комитета экспертов Baveno VI [5] и Всемирной ассоциации гастроэнтерологов (WGO)¹. ЭУС и биопсию печени выполняли при наличии показаний. Расчёт индекса MELD-Na и класса поражения печени по СТР повторялись с трёхмесячным интервалом при стабильном состоянии пациентов. Выраженность асцита у пациентов, включённых в исследование, определялась по критериям экспертов International Ascites Club [6]. Для диагностики ОПП использовали критерии, предложенные экспертами Международной организации по улучшению глобальных результатов лечения заболеваний почек (Kidney Disease Improving Global Outcomes), модифицированные экспертами Международного асцитического клуба [7][8].

Среднее артериальное давление (САД) определяли по формуле:

САД = (ДД) + 1/3(СД – ДД),

где СД — систолическое давление, ДД — диастолическое давление [9].

В целях предупреждения «дальнейшей декомпенсации» цирроза печени (ЦП) проводили профилактику кровотечений из ВУ пищевода, используя традиционные неселективные β-блокаторы (НСББ — пропранолол, надолол) и карведилол. У всех пациентов, использовавших эти препараты, проводился контроль ЧСС, СД, ДД и САД. При снижении этих показателей доза препарата подвергалась коррекции.

Пациенты обеих групп получали мочегонные средства; у больных с асцитом, резистентным к терапии мочегонными препаратами, проводился парацентез. Больных с острым повреждением почек (ОПП) 2–3 стадии рассматривали как приоритетную группу для проведения первоочередной трансплантации печени (ТП). В период ожидания ТП больным с ОПП 2–3 стадии отменяли диуретические препараты и проводили внутривенные инфузии альбумина и терлипрессина.

Согласно рекомендациям по лечению пациентов с HBV и HCV-ассоциированным ЦП, находящихся в ЛОТП, проводилась противовирусная терапия нуклеозидными аналогами и комбинацией препаратов с прямым антивирусным воздействием, соответственно [10].

Выраженность ПЭ оценивалась согласно критериям West-Haven [11]. Для купирования проявлений явной ПЭ использовали комбинацию рифаксимина, лактулозы (перорально) в сочетании с внутривенными введениями L-орнитина-L-аспартата. По показаниям применялись методы экстракорпоральной геморрекции, включавшие плазмасорбцию и продленную вено-венозную гемодиафильтрацию. Часть пациентов подверглась оперативному лечению: эндоскопическому лигированию (ЭЛ), трансъюгулярному портосистемному шунтированию (TIPS) и азигопортальному разобщению (АПР) по оригинальной методике (патент РФ 2412657) [12] или комбинации хирургических методов в комбинации или без добавления НСББ в целях первичной или вторичной профилактики рецидива кровотечений из варикозных узлов желудка и пищевода.

Результаты

В результате анализа каждой клинической группы, были получены следующие данные.

I группа пациентов делистинга вследствие рекомпенсации (n=141) была представлена 68 мужчинами (48,2%) и 73 женщинами (51,8%) со средним возрастом 49,17±10,37 лет. Средняя длительность наблюдения в ЛО — 16,84±11,96 мес. Распределение больных по этиологическому фактору ЦП представлено в таблице 2.

Индекс CTP и MELD-Na, показатель жесткости печени (F), основные средние показатели лабораторных данных группы на момент листинга представлены в таблице 3.

При листинге у 14 пациентов ПЭ не наблюдалось, 13 пациентов группы имели неявную ПЭ (9,2%), 78 пациентов имели ПЭ 2 ст. (55,3%) и 3 пациента имели 3 ст. (25,5%) соответственно. При выведении из ЛО ТП по достижении стойкой рекомпенсации функции печени признаков наличия ПЭ ни у одного пациента не наблюдалось. Индекс коморбидности Charlson (CCI) в группе — 6,87±1,5 пунктов. По степени асцита пациенты группы рекомпенсации распределились следующим образом: 44 (31,2%) пациента имели асцит 1 степени, 38 (27,0%) — 2 степени и 66 (39,0%) — 3 степени. При выведении из ЛО следов жидкости в брюшной полости, по данным УЗ-диагностики, не наблюдалось. 16 пациентов группы (11,3%) имели ОПП. Тромбоз воротной вены (ВВ) наблюдался у 8 пациентов (5,7%), эпизодов спонтанного бактериального перитонита (СБП) и трансформации в гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) у пациентов группы не отмечено. Портопульмональная гипертензия (ППГ) наблюдалась у 4 пациентов (2,8%). Парацентез выполнялся 139 пациентам группы (98,6%) на различных этапах до попадания в центр. Из них 49 (34,8%) перенесли 1 процедуру, 90 (63,8%) — более 1 раза. 79 пациентов перенесли ВК (56,0%), из них 50 (35,5%) — однократно, 21 (14,9%) — дважды, 8 человек (5,6%) — от 3 до 8 ВК в анамнезе. Однократное ЭЛ выполнялось 19 пациентам (13,5%), дважды — 8 пациентам (5,7%), 1 пациент ( 0,7%) имел в анамнезе трёхкратное лигирование. АПР проводилась 4 пациентам (2,8%), комбинация ЭЛ и TIPS — 6 (4,3%), сочетание ЭЛ и операции АПР — 5 (3,5%), TIPS — 1 (0,7%). Методы экстракорпоральной гемокоррекции (ЭКГК) в объёме плазмафереза и плазмофильтрации проводились 25 (17,7%) пациентам данной группы (II).

Группа пациентов (n=233) продолжающих наблюдение в рамках ЛО ТП, представлена 110 мужчинами (47,2%) и 123 женщинами (52,8%) со средним возрастом 52,15±10,07 лет. Средняя длительность наблюдения в ЛО — 37,60±24,14 мес. Распределение больных в группе по этиологическому фактору ЦП представлено в таблице 2. Сравнительная характеристика основных индексов и лабораторных показателей группы на момент листинга представлена в таблице 3. У 194 (83,3%) пациентов при листинге имела место явная ПЭ, у 39 (16,7%) — неявная. Из пациентов с явной ПЭ — 138 (52,9%) случаев ПЭ 2 ст., 52 (22,3%) — ПЭ 3 ст. и у 4 (1,7%) пациентов наблюдалась печёночная кома. При динамическом наблюдении в ЛО ТП на фоне проведения терапии ситуация изменилась следующим образом: у 74 пациентов (31,8%) диагностирована явная ПЭ, у 159 (68,2%) — неявная ПЭ. Балл CCI в группе — 9,09±1,82. Пациенты группы ЛО по степени выраженности асцита распределились следующим образом: 34 (18,8%) пациента имели асцит 1 ст., 64 (35,4%) — 2 степени и 58 (32,0%) — 3 степени. При динамической оценке в ЛО 74 (31,8%) пациента имели асцит 1 степени, 52 (22,3%) — 2 степени и 31 (13,3%) — 3 степени. Резистентный асцит (РА) наблюдался у 193 (82,8%) больных при листинге и у 41 (17,59%) при динамическом контроле на фоне лечения в ЛО ТП. 56 пациентов группы (24,0%) имели ОПП при листинге, 121 (51,9%) — при динамическом контроле. Тромбоз ВВ наблюдался у 19 (8,2%) пациентов группы, у 14 (6,0%) пациентов — СБП. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) выявлена в рамках ЛО у 10 человек (4,3%). Парацентез в ЛО выполнялся 34 (14,6%) пациентам. Из них 24 (10,3%) перенесли 1 процедуру, 11 (4,7%) — 2. 165 пациентов (70,8%) перенесли ВК, из них 1 эпизод — 81 больной (34,8%), 2–3 — 70 (30,0%), 4–5 — 13 (5,6%) и у 1 пациента (0,4%) было 12 ВК. ЭЛ выполнялось 103 пациентам (44,2%): 63 случая однократного ЭЛ (27,0%), 39 (16,7%) — двукратного, 1 пациенту группы выполнялось 4 ЭЛ (0,4%). АПР как самостоятельная методика выполнялась 3 пациентам (1,3%), комбинация ЭЛ и TIPS проводилась 53 больным (22,7%), сочетание ЭЛ и АПР — 10 (4,3%), ЭЛ+TIPS+АПР — 1 (0,4%). Методы ЭКГК проводились 40 (17,2%) пациентам.

III группа пациентов, перенёсших ОТП (n=114), представлена 73 мужчинами (64,0%) и 41 женщиной (36,0%) со средним возрастом 47,03±10,57 лет. Длительность наблюдения в ЛО — 10,01±12,72 мес. Распределение больных по этиологическому фактору ЦП представлено в таблице 2. Сравнительная характеристика основных индексов и лабораторных показателей группы на момент листинга представлена в таблице 3.

У всех пациентов группы ОТП при листинге имела место ПЭ, у 18 (15,8%) — неявная, у 96 (84,2%) — явная, которая включала 55 (48,2%) больных с ПЭ 2 ст., 34 (29,8%) — ПЭ 3 ст., у 7 пациентов (6,1%) наблюдалась печёночная кома. В день выполнения ОТП (дата ценза) явная ПЭ диагностирована у 91 пациента (79,8%), из них 2 ст. — у 41 (45,1%), 3 ст. — у 48 (52,7%), у 2 пациентов имела место ПЭ 4 ст. Балл CCI — 8,63±2,27. По степени выраженности асцита пациенты распределились следующим образом: 24 (23,8%) пациента имели асцит 1 степени, 44 (43,6%) — 2 степени и 28 (27,7%) — 3 степени. 68 пациентов (59,6%) имели РА. В день ОТП наблюдалась следующая динамика: 10 (8,7%) пациентов — асцит 1 степени, 52 (45,6%) — 2 степени и 35 (30,7%) — 3 степени. У 53 человек (46,5%) наблюдалась ОПП при листинге и у 69 (60,5%) ко времени выполнения ОТП. Тромбоз ВВ наблюдался у 17 (14,9%) пациентов группы к моменту выполнения ОТП, 2 случая СБП (1,8%). ГЦК выявлена в условиях ЛО у 4 пациентов и у 5 человек в удалённой печени после патоморфологического исследования (всего 7,9%).

Парацентез в ЛО выполнялся 5 (4,4%) пациентам, всё многократно. 78 пациентов (68,4%) перенесли ВК: 23 пациента однократно (20,2%), 37 (32,5%) — 2–3 ВК, 12 (10,5%) — 4–5 ВК, 6 – более 6 ВК (5,3%). ЭЛ выполнялось 50 пациентам (43,9%): 28 — однократно (24,6%), 18 — дважды (15,8%), в 4 случаях — более 2 раз (3,5%). АПР — 1 пациент (0,9%), комбинация ЭЛ и TIPS — 4 (3,5%), сочетание ЭЛ и АПР — 7 (6,1%), ЭЛ+TIPS+АПР — 3 (2,6%). Методы ЭКГК проводились 28 (24,6%) пациентам.

В IV группу умерших в ЛО ТП пациентов (n=271) вошли 146 мужчин (53,9%) и 125 женщин (46,1%) со средним возрастом 51,51±10,89 лет. Длительность наблюдения в ЛО 15,79±17,89 мес. Распределение больных по этиологическому фактору ЦП представлено в таблице 2. Сравнительная характеристика основных индексов и лабораторных показателей группы на момент листинга представлена в таблице 3.

У 242 пациентов группы (89,3%) при листинге имела место явная ПЭ: 124 пациента с ПЭ 2 ст. (45,9%), 98 — с ПЭ 3 ст. (36,2%) и 20 (7,4%) — с печёночной комой. У 29 (10,7%) человек имела место неявная ПЭ, которая включала 9 (3,3%) больных без ПЭ и 20 (7%) с ПЭ 1 ст. На момент ценза ПЭ у всех пациентов группы была явной: 2 ст. (95 (35,1%)), 3 ст. — 127 (46,9%), 4 ст. — 49 (18,0%). Балл CCI — 9,32±2,31. По степени выраженности асцита пациенты распределились следующим образом: 66 (25,2%) пациентов имели асцит 1 степени, 75 (28,6%) — 2 степени и 105 (40,1%) — 3 степени. 236 пациентов (87,1%) имели РА. В день ценза (дата смерти) наблюдалась следующая динамика: 27 (9,9%) — асцит 1 степени, 138 (50,9%) — 2 степени и 106 (39,2%) — 3 степени. У 160 больных (59,0%) наблюдалась ОПП при листинге и у 194 (71,6%) к дате ценза. ВВ наблюдался у 58 (21,4%) пациентов группы, порто-пульмональная гипертензия была диагностирована у 55 (20,3%) пациентов, 43 случая СБП (15,9%). ГЦК выявлена в условиях ЛО у 41 пациента (15,1%) группы.

Парацентез в ЛО выполнялся 34 (12,5%) пациентам, семерым — однократно (2,6%), и в 27 случаях (10,0) — многократно. 227 пациентов (83,8%) перенесли ВК: 57 (21%) пациента однократно, 139 (51,3%) — 2–3 ВК, 22 (8,1%) — 4–5 ВК, 9 — более 5 ВК (3,4%). ЭЛ выполнялось 117 пациентам (43,2%): 107 — однократно (39,5%), 33 — дважды (12,2%), 4 —

(1,5%) трижды, одному больному ЭЛ выполнялось 5 раз (0,4%). АПР — 2 пациента (0,7%), комбинация ЭЛ и TIPS — 16 (5,9%), сочетание ЭЛ и АПР — 11 (4,1%) больных. Методы ЭКГК проводились 50 (18,5%) пациентам. Распределение пациентов, согласно причинам смерти в данной группе, представлено в таблице 5.

V группа пациентов, нуждающихся в ОТП, но не внесённых в ЛО ТП (n=88), представлена 48 мужчинами (54,5%) и 40 женщинами (45,5%) со средним возрастом 50,3±10,52 лет. Длительность наблюдения — 27,31±14,79 мес. Распределение больных по этиологическому фактору ЦП представлено в таблице 2. Сравнительная характеристика основных индексов и лабораторных показателей группы на момент листинга представлена в таблице 3. Активный алкоголизм, отсутствие 5-летней ремиссии после лечения злокачественных новообразований внепечёночной локализации, наличие хронической инфекции, полиморбидный фон являются противопоказаниями для внесения в ЛО ТП до устранения фактора². Причины невключения в ЛО ТП представлены в таблице 6.

У 82 (93,2%) пациентов группы имела место явная ПЭ: 54 (61,4%) — ПЭ 2 ст., 27 (30,7%) — ПЭ 3 ст. и у 1 пациента (1,1%) наблюдалась печ`ночная кома. На дату ценза явная ПЭ наблюдается у 100% пациентов, из них 2 ст. — у 63 (71,6%), 3 ст. — у 25 (28,4%). Балл CCI — 9,4±1,73. По степени выраженности асцита пациенты распределились следующим образом: 18 (20,5%) пациентов имели асцит 1 ст., 27 (30,7%) — 2 ст. и 26 (29,5%) — 3 ст. 69 пациентов (78,4%) имели РА. На дату ценза наблюдалась следующая динамика: 40 (45,5%) асцит 1 ст., 27 (30,7%) — 2 ст. и 21 (23,9%) — 3 ст. У 27 человек (30,7%) наблюдалась ОПП при листинге и у 37 (42,0%) к моменту ценза. Тромбоз ВВ наблюдался у 23 (26,1%) пациентов группы, 5 случаев СБП (5,7%). ГЦК выявлена у 6 больных (6,8%).

Парацентез в ЛО выполнялся 18 (20,5%) пациентам, 10 (11,4%) — однократно, 8 (9,1%) — многократно. 74 пациента (84,1%) перенесли ВК: 36 (40,9%) — однократно, 31 (35,2%) — 2-3 ВК, 5 (5,7%) — 4–5 ВК, 2 — более 5 ВК (2,2%). ЭЛ выполнялось 35 пациентам (39,8%): 21 — однократно (23,9%), 13 — дважды (14,8%), в 1 — трижды (1,1%). АПР — 1 пациент (1,1%), комбинация ЭЛ и TIPS — 7 (8,0%), сочетание ЭЛ и АПР — 6 (6,8%). Методы ЭКГК проводились 14 (15,9%) пациентам.

Обсуждение

При анализе полученных результатов особенно бросаются в глаза данные пациентов двух групп — группы рекомпенсации и группы умерших пациентов (табл. 3, 4). По полученным данным, безусловно, значения всемирно признанного показателя MELD-Na (креатинин, билирубин, МНО и натрий) занимают лидирующие позиции с выраженным уровнем достоверности. Но есть и другие показатели, на которые нужно обращать внимание при оценке тяжести пациента, попытке прогноза и отборе на трансплантацию при существовании равноправных реципиентов на появление донорской печени. Показатель CTP не кажется устаревшим, показатель уровня фиброза, по данным непрямой эластометрии печени, в совокупности с уровнем аммиака также даёт информацию для размышления. Выраженность лейкопении и тромбоцитопении в группе умерших пациентов, а также наиболее высокий уровень щелочнаой фосфатазы заставляет обратить внимание и на эти три показателя. Согласно 10-летним данным Центр хранения историко-документальных коллекций (ЦХиКД), ПЭ и СБП разделяют 3-е место по причине смертности пациентов с терминальным ЦП после ВК и ОПП. Также наличие ПЭ выраженно затрудняет комплаенс, что часто приводит к потере пациента в ЛО. Тяжесть состояния пациента, и, как следствие, статус неотложности трансплантации, несомненно, определяет шкала MELD-Na. Но для достижения большей объективности отбора, в особенности при наличии прогрессирующей ПЭ, каждый клинический случай, на наш взгляд, должен оцениваться в отдельности. За 10 лет ведения ЛО ТП, из 847 пациентов с различными стадиями ПЭ, внесённых в ЛО, 25 (2,9%) умерли именно от печеночной комы. Безусловно, внесение пациентов в ЛО первостепенно зависит от величины показателя MELD-Na, но это прогностическая шкала выживания в течение 3 месяцев, она не учитывает ни наличия и выраженности ПЭ, ни прогрессии клинически значимой портальной гипертензии (КЗПГ). Внимательное отношение курирующего врача к явлениям ПЭ, отёчно-асцитического синдрома, правильная (согласно рекомендациям Baveno VII) первичная и вторичная профилактика ВК, профилактика саркопении и СБП позволят выполнять ТП не протокольно, а со значимым снижением смертности в ЛО, позволяя распределять органы среди пациентов, имеющих наиболее высокий риск смерти. В целях повышения выживаемости пациентов необходимо дифференцированное применение различных представителей НСББ в зависимости от параметров кардиогемодинамики, использование принципа «титрования» дозы НСББ [13]. Порой при длительном ожидании донорской печени у пациентов, в частности с РА или ПСХ, назначают антибактериальную терапию за пределами клинических рекомендаций, лавируя между наслоением острой печеночной недостаточности на хроническую и системным воспалительным ответом. Территориальные особенности Ростовской области (в отдельных случаях — до 400 км от удаленных районов до Административного центра), зачастую препятствуют своевременной транспортировке пациента из ЛО в трансплантационный центр. Политика снижения смертности в листе, профилактика усугубления состояния на фоне прогрессии симптомов ПЭ требует своевременной профилактики ПЭ в виде пошагового выполнения клинических рекомендаций с обязательным своевременным устранением провоцирующего фактора нарастания ПЭ. Стадия ПЭ, в том числе и латентная, в совокупности c варикозным кровотечением, резистентным асцитом и ОПП должна рассматриваться в дополнении к оценке MELD-Na индивидуально для каждого пациента для более объективного отбора кандидата на ОТП [14]. Гарантией долгосрочного ведения пациентов в листе ожидания трансплантации печени является не только посиндромная терапия, но также профилактика возникновения ПЭ [15]. Необходимо помнить, что своевременное выявление скрытой ПЭ, особенно в совокупности со своевременно проведенной противовирусной терапией и коррекцией осложнённых форм портальной гипертензии, может привести к стойкой ремиссии и выводу пациентов из ЛОТП, что позволит разгрузить ЛО ТП в условиях тотального органного дефицита. В последние годы были предприняты усилия по разработке новых методов лечения, включая фекальную трансплантацию и орнитинфенилацетат, которые, как было показано, снижают уровень аммиака и улучшают когнитивные функции на доклинических и ранних клинических стадиях исследования. Некоторые из этих стратегий уже показали обнадеживающие результаты, но необходимы дополнительные данные для выяснения их потенциально благотворного влияние на ПЭ [16][17].

Заключение

Ретроспективный анализ реализации программы трансплантации органов в нашем центре показал, что обязательным условием снижения смертности в ЛО ТП и выработки эффективного алгоритма наблюдения за пациентами из ЛО ТП являются разработка критериев очередности и своевременности выполнения мероприятий, профилактирующих ПЭ, а также систематический клинико-диагностический мониторинг пациентов с различными формами ПЭ параллельно с другими проявлениями декомпенсации функции печени. Также немаловажным является психологическая работа с пациентами и их семьями. До сих пор в связи с низким уровнем освещения успехов трансплантологии в социальных сетях пациенты боятся ТП и готовы погибнуть от прогрессии ЦП, но не лечь на операционный стол. Необходимо уделять особое внимание санации очагов хронической инфекции, полиморбидным пациентам, пациентам с ЗНО в анамнезе, и в случае компенсации того или иного процесса, ранее не позволявшего внести пациента в ЛО ТП, достижения пятилетнего срока ремиссии онкологического процесса под наблюдением онкологов своевременно информировать больного о возможности выполнения радикальной операции — ТП. Успешно выполненная ТП — это лишь маленький задел в борьбе с терминальным ЦП. Очень важны сроки и состояние потенциального реципиента печени на момент направления в трансплантационный центр, а своевременная постановка диагноза, безотлагательная борьба с проявлениями клинически значимой портальной гипертензии, оповещение пациента о существующем способе радикальной помощи — задачи периферического терапевтического и хирургического звена.

Introduction

Hepatic encephalopathy (HE) is broadly defined as brain dysfunction caused by liver failure and/or porto-systemic collaterals. Its clinical presentations include a wide range of neurological or psychiatric abnormalities, varying in severity from subclinical changes to coma 1. This definition does not address the underlying etiology of liver disease. Nevertheless, the etiological factors leading to chronic liver diseases, such as alcoholic liver disease, non-alcoholic fatty liver disease, viral hepatitis, primary biliary cholangitis, etc., can affect the brain through mechanisms other than those caused directly by liver failure [1]. As a metabolic disorder, HE is considered reversible and expected to be resolved after orthotropic liver transplantation (OLT). However, it is notable that a considerable proportion of transplant patients (47%) experience persistent neurological complications [2]. The concept of reversibility is evolving in light of the findings from numerous studies indicating the presence of irreversible neuroinflammation and neuronal cell death in HE patients [3]. This represents a significant shift in the understanding of HE as a reversible syndrome. A fundamental prerequisite for reducing mortality among patients on the liver transplant waiting list (LTWL) is the establishment of new criteria for the prioritization of liver transplant (LT) selection in patients with overt HE. A comprehensive assessment prior to inclusion in the LTWL, consistent monitoring of the neurological status throughout the entire process, from pre- to post-operative periods, through rehabilitation and long-term post-transplantation periods, and the development of an effective algorithm for monitoring liver recipients are essential for the successful transplant surgery [4]. This review presents a comprehensive overview of the management of patients requiring OLT, including the treatment strategy, diagnostic approaches, and therapeutic treatment options at a single center.

Materials and Methods

The study was conducted at the Center for Surgery and Donor Coordination of the Rostov Regional Clinical Hospital. The clinical, laboratory, and instrumental data of 847 patients in the LTWL were used in this study. The patients were categorized into five groups according to their clinical outcomes, as detailed in Table 1.

All patients had the assessments required for enrollment on the waiting list in accordance with the internal protocol of the investigational center. To be eligible for the enrollment on the LTWL, patients had to meet the following criteria: acute decompensation and acute-on-chronic liver failure necessitating transplantation, in addition to providing informed consent for the enrollment on the waiting list.

The criteria for non-inclusion on the waiting list during the ongoing follow-up were significant cardiopulmonary disease; continued alcohol intake or diagnosed mental disorder; untreated chronic wound infections; significant thrombosis of the portal vein and its major branches; cancer (exclusive of hepatocellular carcinoma meeting the Milan criteria); and the patient's refusal to be included on the waiting list.

In accordance with the established diagnostic protocol, all patients were subjected to comprehensive testing encompassing hematology, blood chemistry, urinalysis, immunotyping, polymerase chain reaction and enzyme-linked immunosorbent assay testing for viral hepatitis, hemostatic screening, cancer screening, and ammonia blood testing. When indicated, autoimmune and genetic panels, ascitic and pleural fluid cytology were assessed. The essential instrumental diagnosis included abdominal ultrasound, indirect liver elastography, contrast-enhanced abdominal computed tomography, and magnetic resonance imaging. Esophagogastroduodenoscopy was conducted in all study patients to identify the presence of esophageal varices with a high risk of bleeding. Varices requiring emergency therapy (medium- or large-sized varices) were identified in accordance with the guidelines established by the Baveno VI Consensus Workshop [5] and the World Gastroenterology Organization (WGO)¹. In cases where indicated, endoscopic ultrasound and liver biopsy were performed. The model for end-stage liver disease (MELD/Na) and Child-Turcotte-Pugh (CTP) scores were determined at three-month intervals in stable patients. The severity of ascites in the study patients was determined in accordance with the criteria proposed by the International Club of Ascites [6]. Acute kidney injury (AKI) was confirmed through the diagnostic criteria established by the International Club of Ascites-Acute Kidney Injury [7][8].

The mean blood pressure (MBP) was determined by formula:

MBP = (DP) + 1/3(SP – DP),

where SP is systolic blood pressure, and DP is diastolic blood pressure [9].

To prevent esophageal bleeding and further progression of decompensated liver cirrhosis (LC), the patients were administered pharmacological treatment comprising non-selective beta blockers (NSBB; propranolol, nadolol) and carvedilol. In all patients who were administered the medications, heart rate, SP, DP, and MBP were monitored. A decrease in blood pressure levels led to the necessity of adjusting the administered doses.

Both groups of patients received diuretics; paracentesis was performed in patients with diuretic-refractory ascites. Patients with stage 2 or 3 AKI were identified as a priority cohort for urgent LT surgery. In patients with stage 2 or 3 AKI who were awaiting liver transplantation, diuretic therapy was discontinued and replaced with a combination of albumin+terlipressin IV infusions.

In the patients with hepatitis B virus or hepatitis C virus-associated LC, antiviral therapy with nucleoside analogues or a combination of direct-acting antiviral drugs was also initiated, as indicated by the guidelines [10].

The HE severity was graded by the West Haven criteria [11]. A combination of rifaximin, oral lactulose, and intravenous injections of L-ornithine-L-aspartate was initiated to improve clinical symptoms in patients with overt HE. Extracorporeal therapies were used when clinically appropriate, including plasma filtration coupled with sorbents and continuous veno-venous hemodiafiltration. In the study cohort, the surgical interventions performed included endoscopic ligation (EL), the transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) procedure, and azigoportal dissociation (APD) according to the original technique (Russian Patent No. 2412657) [12]. For the primary and secondary prevention of recurrent bleeding events from gastric or esophageal varices, surgical interventions were performed alone or in combination with NSBBs.

Results

The analysis of each clinical group yielded the following data.

Group I comprised patients who were removed from the waiting list due to recompensation (n=141). Of these, 68 were male (48.2%), and 73 were female (51.8%), with a mean age of 49.17±10.37 years. The mean waiting time for LT surgery was 16.84±11.96 months. Table 2 presents the distribution of patients by cirrhosis etiologies.

The CTP and MELD/Na scores, liver stiffness (F), and mean laboratory values for the group at the time of enrollment are demonstrated in Table 3.

At the time of enrollment, the cohort comprised 14 patients without HE, 13 patients (9.2%) with latent HE, 78 patients (55.3%) with stage 2 HE, and 3 patients (25.5%) with stage 3 HE. Patients who were removed from the LTWL after achieving stable hepatic recompensation exhibited no signs of HE. The Charlson Comorbidity Index (CCI) in the group was 6.87±1.5. Patients in the compensation group were stratified according to the severity of ascites as follows: 44 (31.2%) exhibited grade 1 ascites, 38 (27.0%) exhibited grade 2 ascites, and 66 (39.0%) exhibited grade 3 ascites. At the time of removal from the waiting list, an abdominal ultrasound revealed no signs of intra-abdominal fluid. Of the total number of patients in the group, 16 (11.3%) exhibited evidence of AKI. Portal vein thrombosis (PVT) was observed in 8 patients (5.7%), and no episodes of spontaneous bacterial peritonitis (SBP) were reported. Additionally, there were no cases of hepatocellular carcinoma (HCC) transformation in the group. Four patients (2.8%) exhibited evidence of portopulmonary hypertension (PPH). A total of 139 patients (98.6%) with different grades of ascites underwent a paracentesis procedure prior to admission. Of these, 49 (34.8%) and 90 (63.8%) had undergone one and more than one procedure, respectively. The presence of bleeding varices was documented for 79 patients (56.0%), with one episode reported for 50 (35.5%), 2 episodes for 21 (14.9%), and 8 individuals (5.6%) exhibiting a history of 3–8 bleeding episodes. In total, 19 patients (13.5%) received one EL procedure, 8 patients (5.7%) underwent two ELs, and one patient (0.7%) had a history of three ligations. Four patients (2.8%) received the APD procedure, while a combination of EL and TIPS was indicated for 6 (4.3%). In 5 cases (3.5%), the ligation was combined with the APD procedure, and one patient (0.7%) underwent the TIPS procedure. In Group II, 25 patients (17.7%) received extracorporeal therapies, such as plasmapheresis and plasma filtration.

The group of patients (n=233) who remained in the LTWL for further follow-up comprised 110 males (47.2%) and 123 females (52.8%), with a mean age of 52.15±10.07 years. The mean waiting time for LT surgery was 37.60±24.14 months. Table 2 presents the distribution of patients by cirrhosis etiologies. The comparison of the scores and laboratory values documented for this cohort at the time of enrollment is presented in Table 3. At the time of enrollment, 194 patients (83.3%) and 39 patients (16.7%) were reported to have overt and latent HE, respectively. Of the patients with overt HE, there were 138 cases (52.9%) of stage 2 HE, 52 cases (22.3%) of stage 3 HE, with 4 patients (1.7%) having hepatic coma. During the on-treatment assessments, the following trends were reported: 74 patients (31.8%) were diagnosed with overt HE, while 159 (68.2%) were found to have latent HE. The CCI score in the group was 9.09±1.82. In the LT group, the distribution of ascites severities was as follows: 34 cases (18.8%) classified as grade 1, 64 (35.4%) as grade 2, and 58 (32.0%) as grade 3. During the on-treatment assessments, there were 74 patients (31.8%) reported to have grade 1 ascites, while 52 (22.3%) and 31 (13.3%) were diagnosed with grades 2 and 3, respectively. A total of 193 patients (82.8%) presented with refractory ascites (RA) at the time of enrollment, while 41 patients (17.59%) were diagnosed with RA during the on-treatment assessments after they were included in the LTWL. As for AKI, there were 56 cases (24.0%) and 121 cases (51.9%) documented at the time of enrollment and during the assessments, respectively. A total of 19 cases (8.2%) of PVT and 14 cases (6.0%) of SBP were documented in the group. A total of 10 individuals (4.3%) included on the waiting list were diagnosed with HCC. During the waiting period, a paracentesis procedure was performed in 34 patients (14.6%). Of these, 24 (10.3%) and 11 (4.7%) underwent 1 and 2 procedures, respectively. The presence of bleeding varices was documented in 165 patients (70.8%), with one episode reported for 81 (34.8%), 2–3 episodes for 70 (30.0%), 4–5 episodes for 13 (5.6%), and one individual (0.4%) exhibiting a history of 12 bleeding episodes. A total of 103 patients (44.2%) underwent EL, with 63 cases (27.0%) of a single procedure, 39 (16.7%) of 2 procedures, and 1 case (0.4%) of 4 ligations. APD alone was performed in 3 patients (1.3%), while in 53 cases (22.7%), 10 cases (4.3%), and 1 case (0.4%), the ligation was combined with TIPS, APR, or TIPS+APR, respectively. Extracorporeal therapies were administered to 40 patients (17.2%).

Group III included OLT patients (n=114), with 73 males (64.0%) and 41 females (36.0%). The mean age in the group was 47.03±10.57 years. The waiting time for LT surgery was 10.01±12.72 months. Table 2 presents the distribution of patients by cirrhosis etiologies. The comparison of the scores and laboratory values documented for this cohort at the time of enrollment is presented in Table 3.

The OLT group consisted of 18 patients (15.8%) with latent HE and 96 patients (84.2%) with overt HE at the time of enrollment. Among those with overt HE, 55 (48.2%) were diagnosed with stage 2 HE, 34 (29.8%) had stage 3 HE, and hepatic coma was reported for 7 patients (6.1%). By the OLT day (censoring date), overt HE was diagnosed in 91 patients (79.8%), including 41 patients (45.1%) with stage 2, 48 patients (52.7%) with stage 3, and 2 patients with stage 4 HE. The CCI score was 8.63±2.27. The distribution of ascites severities in the cohort was as follows: 24 cases (23.8%) classified as grade 1, 44 (43.6%) as grade 2, and 28 (27.7%) as grade 3. A total of 68 patients (59.6%) were diagnosed with RA. By the date of the OLT procedure, the severity of ascites had changed in the following manner: 10 patients (8.7%) were diagnosed with grade 1, 52 (45.6%) with grade 2, and 35 (30.7%) with grade 3. At the time of enrollment, 53 patients (46.5%) were diagnosed with AKI, while 69 patients (60.5%) were found to have AKI by the time of the OLT procedure. At the time of OLT, a total of 17 cases (14.9%) of PVT and 2 cases (1.8%) of SBP were documented in the group. Four patients were diagnosed with HCC during the waiting period, while 5 patients were identified as having HCC based on the pathology of hepatectomy specimens (in total, 7.9%).

During the waiting period, 5 patients (4.4%) received multiple paracentesis procedures. There were 78 cases (68.4%) of bleeding varices reported, including 23 patients (20.2%) with a single episode, 37 (32.5%) with 2 or 3 episodes, 12 (10.5%) with 4 or 5 episodes, and 6 (5.3%) with 6 or more bleeding episodes. The EL procedure was indicated for 50 patients (43.9%). Of these, 28 patients (24.6%) and 18 patients (15.8%) underwent 1 and 2 procedures, respectively. Four patients (3.5%) required more than 2 procedures. Surgical procedures included APD for 1 patient (0.9%), a combination of EL and TIPS for 4 patients (3.5%), a combination of EL and APD for 7 patients (6.1%), and EL+TIPS+APD for 3 patients (2.6%). Extracorporeal therapies were administered to 28 patients (24.6%).

Group IV consisted of patients who died while awaiting LT surgery (n=271). Of these, 146 were male (53.9%) and 125 were female (46.1%), with a mean age of 51.51±10.89 years. The waiting time for LT surgery was 15.79±17.89 months. Table 2 presents the distribution of patients by cirrhosis etiologies. The comparison of the scores and laboratory values documented for this cohort at the time of enrollment is presented in Table 3.

At the time of enrollment, 242 patients from the group (89.3%) had overt HE, including 124 patients (45.9%) with stage 2, 98 patients (36.2%) with stage 3, and 20 (7.4%) with hepatic coma. Among 29 patients (10.7%) with latent HE, 9 patients (3.3%) had no evidence of the disease, while 20 (7%) were diagnosed with stage 1 HE. At the time of censoring, HE was overt in all patients from the group, including stage 2 in 95 (35.1%), stage 3 in 127 (46.9%), and stage 4 in 49 (18.0%). The CCI score was 9.32±2.31. The distribution of ascites severities among the cohort was as follows: 66 cases (25.2%) classified as grade 1, 75 (28.6%) as grade 2, and 105 (40.1%) as grade 3. A total of 236 patients (87.1%) were diagnosed with RA. By the censoring date (date of death), the severity of ascites had changed in the following manner: 27 patients (9.9%) were diagnosed with grade 1, 138 (50.9%) with grade 2, and 106 (39.2%) with grade 3. A diagnosis of AKI was documented for 160 patients (59.0%) at the time of enrollment and for 194 (71.6%) on the censoring date. A total of 58 cases (21.4%) of PVT, 55 cases (20.3%) of PPH, and 43 cases (15.9%) of SBP were reported in the group. A total of 41 patients (15.1%) included on the waiting list were diagnosed with HCC.

Paracentesis was performed in 34 patients (12.5%), including 7 (2.6%) with a single procedure and 27 (10.0%) with multiple procedures. There were a total of 227 patients (83.8%) who suffered bleeding varices, i.e., 57 cases (21%) of 1 episode, 139 cases (51.3%) of 2 or 3 episodes, 22 cases (8.1%) of 4 or 5 episodes, and 9 cases (3.4%) of having more than 5 bleeding episodes. The EL procedure was indicated for 117 patients (43.2%): 107 patients (39.5%) with 1 procedure, 33 patients (12.2%) with 2 procedures, 4 patients (1.5%) with 3 procedures, and 1 patient (0.4%) with 5 ligation procedures. Surgical procedures included APD for 2 patients (0.7%), a combination of EL and TIPS for 16 patients (5.9%), and a combination of EL and APR for 11 patients (4.1%). Extracorporeal therapies were administered to 50 patients (18.5%). Table 5 presents the distribution of patients by causes of death.

Group V consisted of patients who required OLT but were not included in the LTWL (n=88). The group was composed of 48 males (54.5%) and 40 females (45.5%), with a mean age of 50.3±10.52 years. The waiting time for LT surgery was 27.31±14.79 months. Table 2 presents the distribution of patients by cirrhosis etiologies. The comparison of the scores and laboratory values documented for this cohort at the time of enrollment is presented in Table 3. A patient may not have been enrolled on the LTWL unless the following factors were eliminated: active alcohol abuse, the absence of the 5-year remission after anti-cancer treatment of an extrahepatic tumor, the presence of chronic infection, and a polymorbidity². The reasons for non-inclusion in the LTWL are presented in Table 6.

Eighty-two patients (93.2%) from the group had overt HE, including 54 patients (61.4%) with stage 2, 27 (30.7%) with stage 3, and 1 patient (1.1%) with hepatic coma. On the censoring date, overt HE was observed in 100% of patients. Of those, 63 cases (71.6%) and 25 cases (28.4%) were classified as stages 2 and 3, respectively. The CCI score was 9.4±1.73. The distribution of ascites severities among the cohort was as follows: 18 cases (20.5%) classified as grade 1, 27 (30.7%) as grade 2, and 26 (29.5%) as grade 3. A total of 69 patients (78.4%) were diagnosed with RA. By the censoring date, the severity of ascites had changed in the following manner: 40 patients (45.5%) were diagnosed with grade 1, 27 (30.7%) with grade 2, and 21 (23.9%) with grade 3. A diagnosis of AKI was documented for 27 patients (30.7%) at the time of enrollment and for 37 (42.0%) on the censoring date. A total of 23 cases (26.1%) of PVT and 5 cases (5.7%) of SBP were reported in the group. HCC was diagnosed in 6 patients (6.8%).

During the waiting period, paracentesis was performed in 18 patients (20.5%), including 10 (11.4%) with a single procedure and 8 (9.1%) with multiple procedures. There were a total of 74 patients (84.1%) who suffered bleeding varices, i.e., 36 cases (40.9%) of 1 episode, 31 cases (35.2%) of 2 or 3 episodes, 5 cases (5.7%) of 4 or 5 episodes, and 2 cases (2.2%) of having more than 5 bleeding episodes. The EL procedure was indicated for 35 patients (39.8%): 21 patients (23.9%) with 1 procedure, 13 patients (14.8%) with 2 procedures, and 1 patient (1.1%) with 3 procedures. Surgical procedures included APD for 1 patient (1.1%), a combination of EL and TIPS for 7 patients (8.0%), and a combination of EL and APR for 6 patients (6.8%). Extracorporeal therapies were administered to 14 patients (15.9%).

Discussion

The analysis of the study findings is of particular interest with regard to the two patient groups in question, namely the recompensation group and the group of deceased patients (Tables 3 and 4). The published data clearly demonstrates that the MELD/Na score (serum creatinine, bilirubin, international normalized ratio, and sodium) has been shown to be the most reliable indicator among the internationally recognized scoring systems. However, additional indicators must be considered when evaluating the severity, predicting outcomes, and selecting potential liver recipients among equally eligible candidates. The CTP score remains a reliable indicator of liver function. The use of indirect liver elastography and ammonia level measurements provides valuable insights. Leukopenia, thrombocytopenia, and the highest alkaline phosphatase levels reported for the deceased patients necessitate closer scrutiny of these three values. A review of 10 years of data from the Historical Records and Documentary Collections Center revealed that HE and SBP are the third most common cause of death among patients with end-stage LC, preceded by bleeding varices and AKI. Furthermore, HE poses a significant challenge to treatment compliance, which often results in the patient being lost to follow-up on the waiting list. The severity of the disease, and therefore the urgency of the transplantation, is indisputably correlated with the MELD/Na score. Nevertheless, to enhance the impartiality of candidate selection, particularly in patients with progressive HE, it is recommended that each clinical case be evaluated individually. Over the course of the ten-year waiting period, 25 patients (2.9% of the 847 individuals on the waiting list with various stages of HE) died from hepatic coma. It is important to note that the inclusion of patients on the waiting list is primarily determined by the MELD/Na score. However, this score serves as a predictor of 3-month survival, which does not account for the presence and severity of HE, or the progression of clinically significant portal hypertension. The physician's diligence in addressing the phenomena of HE and ascites, along with the implementation of appropriate primary and secondary prevention strategies for bleeding varices in accordance with the Baveno VII guidelines, and prevention of sarcopenia and SBP will facilitate the avoidance of protocol-based approaches to LT surgeries. This will also ensure a significant reduction in mortality rates over the waiting period and the allocation of organs among patients with the highest risk of death. The selection of different NSBBs based on the patient's cardiovascular hemodynamic profile through dose titration may result in an improvement in patient survival [13]. In certain cases, when a suitable liver donor is not immediately available, particularly in patients with refractory ascites or primary sclerosing cholangitis, antibacterial therapy may be initiated off-label. This approach shifts the focus from acute-on-chronic liver failure to the management of a systemic inflammatory response. The considerable distance between remote areas and the administrative center of the Rostov Region (in some cases up to 400 km) frequently impedes the timely transportation of patients from hospitals to transplant centers. The objective is to reduce mortality among patients on the waiting list and to prevent the worsening associated with the progression of HE symptoms. This can be achieved by implementing an expedient HE prevention strategy in accordance with the clinical guidelines and by eliminating the triggering factor for HE progression at the optimal time. In addition to the MELD/Na score, the stage of HE, including that of latent HE, bleeding varices, refractory ascites, and AKI, should be considered for a more objective selection of OLT candidates [14]. The long-term management of patients on waiting lists is not solely reliant on syndrome-based therapies alone; it also encompasses HE prevention [15]. It is crucial to recognize that the early diagnosis of latent HE, particularly when combined with immediate antiviral therapy and treatment of complicated portal hypertension, can result in sustained remission and the discharge of patients from the LTWL. This will, in turn, alleviate the burden on the waiting list in the context of total organ deficiency. In recent years, efforts have been made to develop new treatments, such as fecal transplantation and ornithine phenyl acetate. These treatments have been demonstrated to effectively reduce ammonia levels and enhance cognitive function in both non-clinical and early-stage clinical trials. Some of these strategies have already demonstrated promising outcomes, yet further data are required to elucidate their potentially beneficial effects on HE [16][17].

Conclusion

A retrospective analysis of the organ transplantation program at our center has demonstrated that the establishment of criteria for prioritized and timely HE prevention measures is a crucial prerequisite for reducing mortality among LTWL patients and developing an effective algorithm for monitoring LTWL patients. Furthermore, this entails the implementation of consistent clinical and diagnostic monitoring of patients exhibiting various forms of HE and other symptoms of liver function decompensation. It is also crucial to provide psychological support to patients and their families. The lack of effective communication regarding successful transplant surgeries through social networks has resulted in patients demonstrating a reluctance to pursue LT procedures, even in the face of LC progression. This reluctance has resulted in some patients electing to forego the potentially life-saving benefits of LT in favor of simply awaiting the inevitable progression of LC, which will ultimately result in their demise. It is of particular importance to direct special attention toward patients who present with chronic wound infections, and those who are polymorbid or have a history of cancer. This encompasses instances where a particular pathological process that previously precluded the patient from the LTWL has been compensated for. Once a five-year remission of the tumor process has been achieved, as confirmed by the treating oncologists, it is crucial to inform the patient about the potential for radical surgery, specifically an LT procedure. A successful LT surgery represents only a modest advancement in the treatment of end-stage cirrhosis. The timing and condition of a candidate liver recipient who has been referred to a transplant center are of significant clinical importance. It is the responsibility of local physicians and surgeons to diagnose the condition promptly, control any clinically significant portal hypertension immediately, and inform the patient of the available radical treatment options.