Предикторы неблагоприятных неврологических исходов у недоношенных детей: современный взгляд на проблему

Введение

Процент преждевременных родов во всем мире остается высоким без тенденции к снижению. В настоящее время сопряжённость недоношенности с нарушениями когнитивной функции и психического здоровья у детей становится очевидной. Особую озабоченность вызывает неврологический дефицит в отдаленном периоде у детей, рождённых преждевременно без макроструктурных поражений головного мозга. [1]

До недавнего времени поиск причин неврологического дефицита у данной категории детей лежал в плоскости патологических состояний перинатального периода [2] В настоящее время фокус внимания смещен на поиск микроструктурных и биохимических нарушений ЦНС, а также на изучение особенностей нейроонтогенеза у данной категории детей. [3] Ранняя диагностика микроструктурных нарушений головного мозга современными методами нейровизуализации порой недоступна и остается спорной из-за субъективности и методологических недостатков [4].

Приоритетным на сегодняшний момент является поиск биомаркеров повреждения головного мозга на клеточном уровне.

Цель исследования — оценить прогностическую значимость: антител к NR2-субъединице N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептора глутамата и мозгового натрийуретического пропептида (N-terminal pro-BNP) как предикторов неблагоприятных неврологических исходов у недоношенных детей. 

Материалы и методы

В проспективное когортное сплошное исследование включён 151 недоношенный новорождённый. Дети родились и получали лечение в Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Городской клинический перинатальный центр» (г. Омск). Работа одобрена локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России (протокол №118 от 12.03.2020).

Критерии включения в исследование: недоношенные дети с гестационным возрастом (ГВ) 26–32 недели и массой тела при рождении 590–1990 г.

Критерии исключения: недоношенные дети с врождёнными пороками сердца (кроме случаев нарушения адаптации гемодинамики, характерных для недоношенных детей, — открытого артериального протока и открытого овального окна), врождёнными пороками развития головного мозга по данным методов нейровизуализации, дети с генетическими заболеваниями, отсутствие информированного добровольного согласия законных представителей ребенка на участие в исследовании.

Детям, включённым в исследование, методом иммуноферментного анализа проводилось количественное определение уровня мозгового натрийуретического пропептида (Nterminal probrain natriuretic peptide/NTproBNP) в пуповинной крови при рождении.

К концу 1-х суток жизни проводили нейросонографию головного мозга с определением кровотока и допплерэхокардиографию (допплерЭхоКГ) (для исключения из исследования детей с ВПР головного мозга и ВПС). На 21-е сутки жизни в сыворотке крови определяли уровень NR2-АТ (нг/мл) методом иммуноферментного анализа по протоколу, разработанному DRD Diagnostic Reagents Devices Ltd (инновационный центр «Сколково»). За время пребывания в стационаре и на момент выписки проводилась серия НСГ исследований с определением кровотока, а также ЭЭГ и МРТ головного мозга.

Распределение детей по группам проводилось на основании оценки неврологических исходов у детей, рождёнными глубоко недоношенными, в следующих контрольных точках исследования. Момент выписки из стационара — 1-я контрольная точка: I группа — дети со структурными поражениями ЦНС, II группа — без структурных поражений ЦНС. Скоррегированный возраст — 1-й год жизни (2-я контрольная точка): III группа — неблагоприятный исход, IV группа — благоприятный исход. Возраст — 4 года жизни (3-я контрольная точка): V группа — неблагоприятный исход, IV группа — благоприятный исход. (рис. 1)

Статистическая обработка полученной информации включала формирование базы данных с учётом клинической, лабораторной и морфофункциональной характеристик групп с использованием программы Microsoft Office. Excel-2003 для работы с электронными таблицами (лицензионное соглашение 74017-640-0000106-57177). Для статистической обработки материала использовался пакет прикладных программ Statistica v. 6.1 (лицензионное соглашение BXXR006B092218FAN11). Проверка статистических гипотез проводилась путём выявления различий в сравниваемых группах с применением теста Вальда-Вольфовица, U-критерия Манна-Уитни. При статистических расчётах критический уровень ошибки p считался равным 0,05. Сравнение групп по бинарному признаку, относительных частот внутри одной группы, в двух независимых группах проводилось путём построения четырёхпольных таблиц абсолютных частот, согласно проверке нулевой статистической гипотезы о равенстве относительных частот в двух популяциях с использованием точного двустороннего критерия Фишера, критерия χ2 с поправкой Йейтса.

Результаты

В 1-й контрольной точке исследования все дети были разделены на группы: I группа — недоношенные дети со структурными поражениями ЦНС (n=55), II группа — дети без структурных поражений ЦНС (n=96).

Дети исследуемых групп, не имели статистически значимых различий по массе тела при рождении (p = 0,156) и гестационному возрасту (p = 0,054): в I группе масса тела составила 1270,5 [ 990; 1490] г, ГВ — 30 [ 28; 32] недель, а во II группе — 1420 г [ 1125;1530] и 31 [ 29; 33] неделя соответственно. В результате исследования установлено, что дети I группы имели более высокие значения уровня лактата (p = 0,048), NTproBNP (р=0,0005) в пуповинной крови и уровень антител к NR2-субъединице NMDA-рецептора, определяемый на 21-е сутки жизни (p=0,00001) (табл. 1).

К моменту выписки из стационара 55 детей (36,4 %) имели cтруктурное поражение головного мозга: внутрижелудочковое излияние (ВЖК) 1–2 ст. (25,5%), перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) (10,9%), вентрикулодилатацию (30,9%), поражение мозга, характерное для внутриутробной инфекции (ВУИ) (9%), ВЖК 2–3 ст. с ПВЛ (11%) и мультикистозное поражение вещества головного мозга (3,6%), паренхиматозное кровоизлияние (5,4%), ишемический инсульт (3,6%).

Во 2-й контрольной точке исследования (1 год скоррегированный возраст (СКВ)) по неврологическим исходам дети были разделены на группы: III группа — неблагоприятный (n=73) и IV группа — благоприятный (n=78). Дети данных групп не имели статистически значимых различий по массе тела при рождении (p = 0,578) и гестационному возрасту (p = 0,864): в III группе масса тела составила 1100 [ 858; 1490] г, ГВ — 30 [ 28; 32] недель, а в IV группе — 1200 г [ 990;1350] и 31 [ 29; 30] неделя соответственно. Установлено, что дети III группы имели более высокие значения уровня лактата (p = 0,041), NTproBNP (р=0,009) в пуповинной крови и уровень антител к NR2-субъединице NMDA-рецептора на 21-е сутки жизни (p=0,001) (табл. 1).

К 1-му году СКВ когорта детей с неврологическими нарушениями увеличилась на 18 детей и составила 73 ребенка (48 %). В данной когорте детей нейросенсорная тугоухость диагностирована у 1 ребенка (1,4%), эпилепсия — 2 детей (2,7%), ЗРР — 39 детей (53,5%), задержка моторного развития — 10 детей (13,6%), задержка ПМР — 20 детей (27,4%), ДЦП у — 1 ребенка (1,4%).

На этапе 3-й контрольной точки (4 года жизни) по неврологическим исходам дети были разделены на группы: V группа — неблагоприятный (n=106), VI группа — благоприятный (n=45). Дети исследуемых групп не имели статистически значимых различий по массе тела при рождении (p = 0,617) и гестационному возрасту (p = 0,564): в V группе масса тела составила 1285 [ 950; 1500] г, ГВ — 30 [ 28; 32] недель, а в VI группе — 1200 г [ 980;1350] и 30 [ 29; 32] недель соответственно. В результате исследования установлено, что дети V группы имели более высокие значения NTproBNP (р=0,0004) и уровень антител к NR2-субъединице NMDA-рецептора на 21-е сутки жизни (p=0,03) (табл. 1).

К 4-летнему возрасту когорта детей с неврологическими нарушениями увеличилась на 33 ребенка (22%) и составила 70% (106 детей). Структура неврологической патологии к 4 годам жизни: РАС — у 8 детей (8%), ЗРР (сенсорная, моторная, смешенная алалия) — 65 детей (61,3%), общая интеллектуальная недостаточность — 20 детей (22%), эпилепсия — 6 детей (5,7%), ДЦП — 3 человека (2,8%).

Обсуждение

Недоношенность остается ведущей причиной детской неврологической заболеваемости и инвалидности. У данной категории детей отмечается снижение коэффициента интеллекта, социальной адаптации, высокая частота психических расстройств [5].

Особую озабоченность вызывают отдаленные неблагоприятные неврологические исходы у недоношенных детей без макроструктурных изменений головного мозга в перинатальном периоде.

По результатам нашего исследования выявлено «каскадное» увеличение когорты детей с неблагоприятными неврологическими исходами с момента выписки из стационара к 4-летнему возрасту: к моменту выписки из стационара 55 детей (36,4 %) имели cтруктурные поражения головного мозга; к 1-му году жизни когорта с неблагоприятными исходами в виде двигательных, когнитивных и поведенческих нарушений увеличилась на 18 детей и составила 73 ребенка (48 %), а к 4-летнему возрасту — неблагоприятные неврологические исходы отмечались у 106 детей (70%).

Таким образом, из 96 недоношенных детей, выписанных из стационара без структурных поражений головного мозга, к 4-летнему возрасту лишь 45 детей (30%) не имели неврологических нарушений. Лидирующие позиции в структуре неврологической патологии занимали расстройства аутистического спектра (РАС) (8%), задержка речевого развития (ЗРР) (61,3%), общая интеллектуальная недостаточность (22%).

Диагностика нейронального повреждения детализирующими методами нейровизуализации (МРТ-морфометрия, инфракрасная спектроскопия мозга, трактография, функциональная МРТ) не всегда возможна, поэтому на современном этапе важен поиск биохимических маркеров повреждения ЦНС на клеточном уровне [6].

В настоящее время атипичное течение процессов нейроонтогенеза у недоношенных детей, результатом которого является уменьшение объёмов областей мозга, ставит под сомнение феномен «догоняющего» структурного роста головного мозга у детей, их нейрокогнитивное и поведенческое развитие в будущем [7].

Ранним предиктором течения данного процесса рассматривается натрийуретическая пептидная система, которая со II триместра внутриутробного развития регулирует не только фетально-плацентарный кровоток, но также участвует в нейроонтогенезе. Не регулируя активность нейронов напрямую, она модулирует их работу через рецепторы, экспрессируемые в глии и выступает как нейротрансмиттер [8].

В лимбической системе и коре головного мозга широко представлены рецепторы N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), высокий уровень которого прямо коррелирует с малым объёмом серого вещества головного мозга и низким когнитивным уровнем людей во всех возрастных группах [9]. Известно, что NT-proBNP участвует в регуляции целостности нейроваскулярного и гематоэнцефалического барьера, синаптической передаче и нейровоспалении на уровне микроглии. [10] Установлена прямая корреляция уровня NT-proBNP с малым объёмом головного мозга, серого вещества и с аномальной микроструктурной организацией белого вещества. NT-proBNP рассматривается как предиктор субклинического повреждения головного мозга, эпилепсии, аутизма и аффективных расстройств [11].

Эксайтотоксичность — один из механизмов повреждения пре- и олигодендроцитов в развивающемся мозге, опосредуемый через популяцию глутаматергических ионотропных рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDA). Чрезмерная стимуляция этих рецепторов при гипоксии приводит к посттравматическому окислительному стрессу и гибели клеток в течение длительного периода, что может определять отдалённый по времени неврологический дефицит у ребенка [12].

По результатам проведённого нами исследования, высокие значения уровня NT-proBNP в пуповинной крови и NR2-антител к NMDА-рецепторам на 21-е сутки постнатальной жизни установлены у детей, имеющих как макроструктурные поражения головного мозга в неонатальном периоде, так и неблагоприятный неврологический исход в 1-й год СКВ и в 4 года жизни. Уровень лактата пуповинной крови, как маркер степени тяжести внутриутробной гипоксии, утрачивает прогностическую значимость в оценке риска неблагоприятного неврологического исхода у детей к 4 годам жизни.

Заключение

Использование современных нейрохимических маркеров поражения ЦНС открывают возможности ранней диагностики повреждения головного мозга на клеточном уровне и начала нейропротективной терапии с целью снижения неврологической инвалидизации.