Современные представления о нарушениях состояния эндометрия при привычном невынашивании

Введение

Частота ранних потерь беременности по мнению ведущих мировых экспертов достигает 31%, но с учётом только клинически подтвержденных беременностей она ниже и составляет около 18–20%.

Патогенез привычного невынашивания беременности связан с нарушением рецептивности эндометрия. Она регулируется сложными межмолекулярными и межклеточными взаимодействиями и зависит от синхронности развития эмбриона и эндометрия.

Благодаря экспрессии большого количества сигнальных молекул, осуществляющих паракринную, аутокринную, интракринную и юкстакринную регуляцию внутри- и межклеточных взаимодействий, происходит развитие и «поведение» бластоцисты, распознавание беременности и последующая адаптация к ней организма матери.

Прошло более 70 лет с момента появления морфологичсекого исследования эндометрия, но для оценки рецептивности эндометрия у женщин с репродуктивными потерями этого недостаточно и требуется поиск новых молекулярных маркеров.

Нарушение рецептивности эндометрия занимает существенное место в генезе репродуктивных неудач [1]. Для успешной имплантации эндометрия необходимо взаимодействие на всех трёх уровнях регуляции (генетическом, протеомном и гистологическом) [2][3]. Для того, чтобы полноценно оценить функцию эндометрия, необходимо одновременно с рецепторами к половым стероидам оценивать ещё и разнообразные белки [1].

Хронический эндометритит сопровождается расстройством рецептивности эндометрия и включает в себя повреждение поверхностного эпителия, нарушение созревания пиноподий к моменту «окна имплантации» с последующей гиперэкспрессией Эрα [4]. Фиброз стромы может приводить к асинхронности рецепторного аппарата и нарушению секреторной трансформации эндометрия. Всё это нарушает предгравидарную перестройку эндометрия и приводит к формированию привычного невынашивания или бесплодию [5].

Молекулярно-генетические методы исследования

Под действием стероидных гормонов происходит изменение транскрипционной активности генов, что приводит к образованию пиноподий, изменению их морфологического строения, появлению эпителиальных клеток, повышенной секреции факторов роста и экспрессии других молекулярных маркеров рецептивности эндометрия.

Paramonova N.B., Kogan E.A. для оценки транскрипционной активности генов используют количественное определение соответствующих мРНК. Нозерн-блот анализ (англ. Northern blot) позволяет определять и изучать единичные молекуля мРНК [6][7].

МикроРНК и их гены-мишени также играют важную роль в имплантации и росте эмбриона. МикроРНК-145 (miRNA-145), это нерегулярная микроРНК при повторных неудачах имплантации, которая выполняет такие физиологические функции, как дифференцировка, пролиферация клеток и миграция/инвазия в клетку [8].

Ряд авторов предполагаёт, что рецептивность эндометрия зависит только от уровня прогестерона и различных факторов роста (LIF, рецептора фактора, ингибирующего лейкемию (LIFR), и интегрина αVβ3).

Угнетение генов НОХА 10 приводит к уменьшению количества пиноподий. Они регулируют пролиферацию стромальных клеток эндометрия и морфогенез эпителиальных клеток. Эмбрион и эндометрий осуществляют сигнальное взаимодействие в месте образования пиноподий. Кроме того, на пиноподиях экспрессируются факторы роста, которые осуществляют ключевую роль в развитии бластоцисты и иплантации [9].

Вместе с тем Li L. и соавт. (2022) в своих исследованиях показали, что пиноподии не являются точными маркерами окна имплантации [10].

По данным ряда авторов, формирование новых тканей часто сопровождается образованием неоваскуляризации и иммунной регуляцией. Toll-Like Receptor 4 (TLR4) широко экспрессируется в материнско-плодовом интерфейсе и является одновременно мембранным рецептором и активатором ядерного фактора Kappa-B (NF-κB). TLR4 регулирует через N F-κB выработку факторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли α (TNFα), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-1β (IL-1β), что влияет на имплантацию эмбрионов и физиологическую среду матки [11].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) — цитокин, способствующий ангиогенезу, который регулирует проницаемость сосудов и способствует пролиферации эндотелиальных клеток.

Фактор ингибитора лейкемии (LIF) является широко активным плейотропным цитокином, который оказывает регулирующее воздействие на эндоклеточную массу, клетки трофобласта и эпителиальные клетки эндометрия эмбрионов во время имплантации зародыша [12][13].

При иммуногистохимическом окрашивании эндометрия выявлено, что в норме содержание LIF в железистом и поверхностном эпителии эндометрия выше, чем в строме. Содержание LIF в эпителиоцитах увеличивается в среднюю и позднюю секреторную фазу, когда число пиноподий максимально.

Обнаружено, что при хроническом эндометрите экспрессия LIF преобладает в строме эндометрия [14].

Рецептор фактора роста эндотелия сосудов-1 (VEGFR-1) участвует в рекрутировании макрофагов и ангиогенезе в месте имплантации. Макрофаги обладают высоким потенциалом пластичности и могут изменять свои функции в зависимости от изменения микроокружения в тканях. С учётом функции и фенотипа макрофаги могут быть классифицированы на активированный тип M1 и альтернативно активированный тип M2. Баланс между макрофагами M1 и M2 в середине секреторной фазы имеет решающее значение для процесса эмбриональной имплантации.

В исследовании было продемонстрировано, что у пациенток в группе с дефектной восприимчивостью эндометрия по сравнению с контрольной группой соотношение М1/М2 снижено.

Некоторые исследования также показали, что во время имплантации активированные макрофаги M1 продуцируют воспалительные цитокины и медиаторы, такие как IL-6, IL-1β, TNF-α и оксид азота, вызывая провоспалительные реакции и способствуя прикреплению эмбриона к децидуе. Эти результаты подтверждают важность баланса поляризации макрофагов для эмбриональной имплантации [15][16].

Роль стероидных гормонов в регуляции имплантаци эндометрия

«Маркеры имплантации (LIF, интегрин αvβ3, Е-катгерины, HOX гены, пиноподии) регулируются прямым или опосредованным влиянием половых гормонов через их рецепторы, поэтому для того, чтобы определить «окно имплантации» и прогнозировать наступление беременности используется иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эндометрии».

MacLean J.A., Hayashi, K. показали, что выработке медиаторов, необходимых для наступления беременности, способствует прогестерон, связываясь с рецепторов и тем самым стимулируя экспрессию генов. К 20–22 дню менструального цикла рецепторы к половым гормонам в эпителиальных клетках стромы эндометрия исчезают и повышается содержание прогестерона и эстрадиола в крови.

Однако важное значение имеет не только количество рецепторов к эстрогенам и прогестерону, но и их функциональная полноценность и соотношение. В секреторной фазе экспрессия эстрогеновых рецепторов α снижается, а эстрогеновых рецепторов β- повышается [17][18][19][20].

Эхографические признаки рецептивного эндометрия

В период имплантиционного окна главными сонографическими критериями рецептивного эндометрия являются равномерная трехслойная структура, наличие правильных перистальтических волн от внутреннего зева к устьям маточных труб и наличие субэндометриального кровотока по данным ЦДК [21].

Заключение

Представленные в обзоре литературы данные важны для понимания сложных и многоэтапных молекулярно-биологических процессов зачатия, действие которых реализуется в эндометрии и опосредует его рецептивность. Несмотря на большое количество исследований, на сегоднящний день не существует уникального маркера прогнозирования оценки рецептивности эндометрия.

Вклад авторов:

И.М.Ордиянц — разработка дизайна исследования;

Т.А.Базиева — получение и анализ данных, написание текста;

Б.А.Джабраилова — обзор публикаций по теме статьи;

Р.У.Тунгузбиева — обзор публикаций по теме статьи.

Information about the authors:

I.M. Ordiyants — development of research design;

T.A. Bazieva — data acquisition and analysis, text writing;

B.A. Dzhabrailova — review of publications on the topic of the article;

R.U. Tunguzbieva — review of publications on the topic of the article.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.