Глюкокортикоидная терапия — фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний

Введение

Лекарственные препараты — важный компонент здравоохранения, они могут минимизировать симптомы, излечить или контролировать течение заболеваний, улучшая качество и продолжительность жизни пациентов. Обратная сторона применения препаратов — побочные эффекты, которые могут вызывать ятрогенные заболевания с фатальными исходами. Непосредственная задача врача состоит в сопоставлении рисков и минимизации негативных последствий использования лекарственных препаратов.

Яркой иллюстрацией этой проблемы являются синтетические глюкокортикоиды (ГК). Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным, иммуносупрессивным действием, благодаря чему широко используются в лечении многих состояний, таких как бронхиальная астма, ревматологические заболевания, воспалительные заболевания кишечника, в трансплантологии и пр.

Распространённость системного (инъекционного или перорального) применения ГК по данным популяционного исследования, выполненного в Дании, возросла с 3% до 6,7–7,7% у людей в возрасте 60–79 лет и до 9,7–11% у пациентов старше 80 лет [1]. Во Франции пероральные глюкокортикоиды используют от 14,7% до 17,1% [2]. Получение точных данных о статистике применения ГК в России представляется затруднительной задачей. Особенно с учетом необоснованного или самостоятельного назначения ГК на фоне распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Глюкокортикоиды оказывают свое действие посредством связывания с глюкокортикоидными рецепторами (ГР), которые есть во всех клетках организма, содержащих ядра, а также путем взаимодействия с транскрипционными факторами. Помимо своих геномных эффектов, ГК также обладают негеномными эффектами и влияют на множество различных сигнальных путей [3][4].

Несмотря на терапевтические эффекты, использование ГК ограничено двумя основными недостатками. В-первых, это побочные действия, особенно выраженные при длительном использовании и высоких дозах. Особенно серьёзными считаются гипергликемия, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, инфекционные осложнения [5]. Развитие побочных эффектов может повлиять на тактику терапии или повысить риск негативных последствий, вплоть до фатальных. Недавнее популяционное исследование, включившее боле 87 тысяч человек с аутоиммунными заболеваниями, показало дозозависимое увеличение риска ССЗ при пероральном применении ГК [6]. Стоит отметить, что длительное применение даже низких доз ГК (менее 5 мг в сутки в пересчете на преднизолон), считавшееся раньше безопасным, повышало риск ССЗ. К аналогичному выводу пришла группа французских ученых Roubille C. et al [7]. Десятилетнее наблюдение пациентов с ревматоидным артритом показало увеличение риска ССЗ и других побочных эффектов среди получающих ГК в низких дозах (1.9 мг/день (IQR 0.6–4.2)) со временем. Риски увеличивались при длительности наблюдения более шести лет и достигали максимума к десятому году.

Вторым недостатком ГК терапии может стать генерализованная или приобретенная резистентность. Она может быть обусловлена изначальными изменениями в гене ГР NR3C1 или возникнуть вторично. Эти изменения сводятся к уменьшению пула активной α-изоформы рецептора, а также может быть связано с наличием полиморфизмов гена NR3C1. Пациентам с резистентностью к ГК часто требуются более высокие дозы в течение длительного времени для достижения эффекта терапии, что приводит к большей вероятности неблагоприятных побочных действий и может даже усугубить относительную резистентность к ГК [8].

В настоящем обзоре будет рассмотрено влияние глюкокортикоидов на состояние сердечно-сосудистой системы, а также побочные эффекты глюкокортикоидов, увеличивающие риск ССЗ, и механизмы их развития.

Сердечно-сосудистая система и глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды играют критически важную роль в развитии сердечно-сосудистой системы (ССС). Исследование на животных моделях выявило, что воздействие ГК на миокардиоциты плода мыши повышало активность митохондрий, улучшало сократимость клеток, приводило к появлению зрелых миофибрилл [9]. Модель мыши с отсутствием экспрессии гена ГР в кардиомиоцитах показало, что такие особи рождаются фенотипически здоровыми, однако через шесть месяцев развивается гипертрофия миокарда с последующей дилатационной кардиомиопатией и преждевременной смертью животных [10]. Еще одно исследование сердечной ткани мышей без экпрессии глюкокортикоидного рецептора показало нарушение сократимости, а также гендерную разницу: развитие гипертрофии миокарда было отмечено только у мышей мужского пола [11].

Тем не менее, говоря о воздействии избытка ГК, мы не можем однозначно оценивать положительное влияние на развитие сердечно-сосудистой системы. В экспериментальной модели Peng J. et al. [12] вводили дексаметазон беременным крысам, после чего оценивали состояние ССС взрослого потомства мужского пола. Было отмечено снижение фракции выброса левого желудочка, увеличенный размер инфаркта миокарда и апоптоз кардиомиоцитов по сравнению с потомством, не подвергавшемуся воздействию ГК.

Применение ГК во время беременности или у недоношенных младенцев с целью ускорения развития легочной системы, снижения смертности может иметь негативную сторону. Вероятно, воздействие ГК может иметь различные последствия для пролиферации и функции кардиомиоцитов в зависимости от гестационного срока и пола младенца. С учётом комплексного действия ГК на гемодинамику и развитие сердца было бы удивительно, если бы это никак не сказывалось на последующем росте сердца и сердечно-сосудистых событиях в будущем [13].

Неоднократно в исследованиях отмечалось, что активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси матери в результате стресса может приводить к кардио-метаболическим нарушениям у детей в дальнейшей жизни, таким как гипергликемия, сахарный диабет, ожирение, ССЗ, снижение роста и веса плода, а также снижение веса надпочечников и поджелудочной железы [14]. Например, согласно метаанализу Burgueño et al. [15], на животной модели у кроликов пренатальный материнский стресс (и как следствие увеличение эндогенных ГК) был связан с увеличением индекса массы тела (ИМТ) их потомства. Lamichhane et al. [16] сообщили и связи между психологическим пренатальным материнским стрессом, избыточной массой тела и ожирением у детей. В других обзорах сообщалось о ключевой роли глюкокортикоидов в развитии плода и программировании развития заболеваний на более позднем этапе взрослой жизни [17].

Не менее важным для сердечно-сосудистой системы является уровень эндогенных ГК в жизни взрослого человека. Влияние базальной концентрации и пиков циркадной секреции кортизола на исходы ССЗ у людей без синдрома гиперкортицизма подчеркивается многими авторами [18–20]. Высокий уровень кортизола в ответ на стрессовое воздействие, как правило, предсказывал повышенный риск приступа стенокардии, но лучшую выживаемость, в то время как повышенная базальная и циркадная выработка были связаны с прогрессированием заболевания, худшим прогнозом и смертностью. Тем не менее, более высокий уровень кортизола в сыворотке крови сразу после сердечного приступа был ассоциирован с лучшей выживаемостью, вероятно, связанной с адаптационными механизмами. У людей, перенёсших операцию, высокий базальный уровень и более уплощенные циркадные ритмы секреции кортизола предсказывали худшие результаты хирургического вмешательства [21].

Влияние стресса и, как следствие, измененного эндогенного уровня ГК, у пациентов без болезни или синдрома Кушинга также подтверждено в результате 27-летнего наблюдения более 136 тысяч шведского населения. Выявлено, что частота ССЗ у участников исследования с диагностированными состояниями, связанными со стрессом, была в 1,64 раза выше, чем у людей не столкнувшимися со стрессовым событием, в том числе с их братьями и сестрами [22].

Таким образом, более высокий уровень эндогенных ГК до стрессового воздействия и их экзогенное поступление в пренатальном периоде ассоциированы с нарушением функции ССС и худшим прогнозом кардио-метаболических рисков в течение жизни.

Эндогенные глюкокортикоиды, заместительная терапия и ССЗ

Наиболее ярким примером последствий для ССС длительного воздействия избытка ГК являются пациенты с болезнью или синдромом Кушинга. Повышенная эндогенная продукция кортизола у таких пациентов приводит к развитию многих метаболических нарушений, в том числе к дислипидемии, ожирению, нарушениям углеводного обмена, которые являются факторами риска ССЗ [23]. Статистические данные подтверждают характерные для пациентов с эндогенным синдромом гиперкортицизма более высокие риски сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, инсульт, ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность [24][25], а смертность от ССЗ в 5,5 раз выше, чем в среднем в популяции [26].

Любопытным фактом является то, что даже при успешном лечении и наступлении ремиссии эндогенного гиперкортицизма повышенный сердечно-сосудистый риск продолжает сохраняться как через год, так и через 5 лет [27][28]. Вероятно, это связано с последствиями метаболических изменений (ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия), произошедших во время активности заболевания. Было отмечено, что даже во время ремиссии заболевания продолжают сохраняться повышенные уровни провоспалительных и протромботических веществ, обуславливающих повышенный риск ССЗ [27][29]. Следует иметь в виду частую потребность в применении заместительной терапии ГК у пациентов после хирургического или иного вида лечения эндогенного гиперкортицизма, которая также может отражаться на исходах.

Также, несмотря на достижение нормокортизолемии, своё влияние может оказывать нарушение ультрадианной концентрации ГК. На животной модели было показано, что при длительной гиперстимуляции глюкокортикоидных рецепторов происходило значимое уплощение ритмических изменений концентрации кортизола в плазме крыс [30].

Не менее интригующими являются результаты популяционного исследования Skov J. et al [31]. У пациентов с первичной аутоиммунной надпочечниковой недостаточностью риск развития ССЗ был выше, чем в контрольной группе здоровых людей. При этом наблюдалось повышение риска ишемической болезни сердца, но не цереброваскулярных заболеваний и только среди женщин. Риск ССЗ коррелировал с величиной заместительных доз ГК и минераллокортикоидов. Подбор заместительной дозы ГК на основании клинических данных и невозможность использования более объективных критериев оценки достаточности доз, вероятно, может приводить к супрафизиологическим уровням ГК, ещё не проявляющимся клинически и в связи с чем остающимися нераспознанными. Причины гендерного различия в данной ситуации остаются не определенными. Однако можно предположить, что характерные для женщин более низкие уровни кортизола [32] и альдостерона [33] в норме обусловливают большую вероятность избыточности заместительной дозы гормонов при надпочечниковой недостаточности.

Таким образом, несмотря на достижение нормокортизолемии, имеющиеся методы лечения синдрома или болезни Кушинга, а также подбор доз заместительной гормональной терапии по всей видимости не позволяют полностью нивелировать последствия заболевания.

Влияние глюкокортикоидов на патогенетические аспекты развития ССЗ

Влияние ГК на атеросклероз и гемодинамику. Считается, что повышение рисков ССЗ и смертности у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом является следствием именно активности атеросклеротических процессов [34]. По результатам метаанализа Lupoli et al. отмечают, что толщина интимы-медиа и частота встречаемости атеросклеротических бляшек при синдроме или болезни Кушинга были значимо выше, чем у здоровых участников контрольной группы. Развитие атеросклероза происходит в таких ситуациях, по всей видимости, независимо от других факторов риска (курение, гликемия, ИМТ и др.) [35].

Известно, что длительное воздействие супрафизиологических уровней ГК связано с развитием необратимых атеросклеротических изменений [36], тем не менее в ранних экспериментальных моделях было показано, что глюкокортикоиды имеют протективные свойства. Низкие дозы ГК (0,125 мг/сут. дексаметазона) защищали от прогрессирования атеросклероза, уменьшали количество макрофагов и образование пенистых клеток на модели кроликов с насыщенной холестерином диетой [37]. Недавние исследования также подтверждают, что воздействие ГК способствовало уменьшению размера повреждения при формировании бляшки в модели на мышах [38], а также снижало накопление холестерина макрофагами [39].

Противоречивые данные получены на других животных моделях. У мышей с генетически обусловленным отсутствием фермента 11β-гидроксистероид дегидрогеназа 2 типа, инактивирующего ГК, наблюдалась более быстрая прогрессия атеросклероза [40]. При этом мыши без фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 1 типа, который приводит к переходу ГК в активную форму, имели меньший размер атеросклеротической бляшки [41]. Вероятно, глюкокортикоиды могут оказывать двоякое влияние на клетки, способствуя или препятствуя развитию атеросклероза.

В ранних экспериментальных моделях показано, что глюкокортикоиды могут индуцировать эндотелиальную дисфункцию за счёт изменения вазодилатации и усиления вазоконстрикции, что может способствовать развитию атеросклероза [42]. Однако эти данные также неоднозначны. Как показали Hafezi-Moghadam A. et al., воздействие высоких доз ГК увеличивало активность валодилататоров [43]. Некоторые эффекты сложно отнести к полезным или вредным, как, например, ингибирование миграции гладкомышечных клеток, что может уменьшить размер повреждения, но увеличить вероятность разрыва бляшки [44].

Глюкокортикоиды также являются жизненно важными гормонами, участвующими в регуляции АД [45][56]. Механизм действия ГК в развитии гипертензии многокомпонентный: минералокортиоидная активность ГК, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличение вазоконстрикторов (эндотелин-1), снижение вазодилататоров (NO и др.), повышение сопротивления мелких артерий за счёт воздействия факторов роста, факторов ангиогенеза и увеличения толщины стенок сосудов, повышение чувствительности к катехоламинам, метаболические изменения, такие как висцеральное ожирение, нарушение секреции цитокинов и адипокинов [47].

Таким образом, маловероятно, что можно дать однозначный ответ на вопрос о том, являются ли ГК негативным фактором прогрессии атеросклероза или обладают протективными свойствами [48]. Однако они способствуют повышению давления, что является независимым фактором риска многих ССЗ. ГК имеют многофакторное воздействие, определение клеток-мишеней в сердечно-сосудистой системе и сравнение воздействия на них эндогенных гормонов и синтетических ГК при системном применении, а также понимание механизмов, регулирующих ответ клеток-мишеней, может быть полезным для разрешения описанного парадокса.

Метаболические изменения под действием глюкокортикоидов. Применение ГК ассоциировано с нарушением углеводного обмена, гипергликемией и развитием стероидного диабета, составляющего 2% случаев от общего числа сахарного диабета [49]. Долгосрочные метаболические изменения, вызванные ГК, включают увеличение массы тела, перераспределение жировой ткани и увеличение циркуляции свободных жирных кислот, уменьшение мышечной массы, усиленный глюконеогенез и повышение эндогенной глюкозы, потерю костной массы и более высокий риск переломов. Большая часть из них вызваны непосредственно негативным воздействием ГК на эндокринную функцию поджелудочной железы и периферическую чувствительность к инсулину [50].

Отмечено, что развитие кушингоидных признаков зависит от дозы и продолжительности лечения. В исследовании приняли участие боле2 тыс. участников, которые более 60 дней принимали в среднем 15 мг/сут. Преднизолона: у 80% наблюдалось увеличение массы тела, у 10% — гипергликемия при более высокой дозе [51].

Существует парадокс в ответе β-клеток поджелудочной железы на действие ГК in vitro и in vivo. Большинство исследований in vitro показывали негативный эффект ГК на пролиферацию, выживание β-клеток и секрецию инсулина [52–54]. Недавнее исследование [55] показало отсутствие нарушения секреции инсулина или ответа на глюкозу при воздействии ГК, несмотря на нарушение ионного тока в β-клетках. Fine et al. отметили увеличение цАМФ при действии ГК, что поддерживало секрецию инсулина. Однако этот эффект подавляется за счёт липотоксичности, вызванной действием ГК. В связи с этим необходимо рассматривать использование комплексных систем, учитывающих липолиз и дислипидемию при супрафизиологических уровнях ГК, для лучшего понимания влияния ГК на функцию поджелудочной железы.

Межорганное взаимодействие in vivo определяет широкую гетерогенность в реакции эндокринной функции поджелудочной железы на глюкокортикоиды в зависимости от модели, дозы и продолжительности взаимодействия. ГК терапия на моделях взрослых животных может ингибировать высвобождение инсулина в ответ глюкозу [56][57], но другие исследования продемонстрировали включение адаптивных механизмов для поддержания или увеличения массы β-клеток путем пролиферации или неогенеза [58], что приводит к улучшению секреции инсулина и лучшему контролю гликемии. Воздействие ГК на пренатальном этапе снижает количество бета-клеток взрослого организма и в конечном итоге приводит к нарушению секреции инсулина позже у взрослых грызунов и людей [59].

Не менее важное значение в формировании нарушений углеводного обмена имеет развитие инсулинорезистентности и воздействия ГК на жировую ткань. У людей и грызунов хроническое применение ГК приводит к резистентности жировой ткани к инсулину, увеличению количества макрофагов в жировой ткани [60], количества белой жировой ткани, уменьшению подкожной жировой клетчатки и увеличению липолиза, характеризующегося повышением свободных жирных кислот в кровотоке и накоплением жира в печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе [61-64]. Негативные эффекты ГК опосредуются как через глюкокортикоидные, так и минераллокортикоидные рецепторы [65]. Таким образом, исследования in vivo выявили сложную связь между инсулинорезистентностью и кардио-метаболическими нарушениями, опосредованными сигнальными путями ГК [66].

Еще одной мишенью ГК является печень. ГК играют важную роль в переходе от анаболизма к катаболизму при голодании. Их избыточное количество или введение извне искажает физиологические эффекты, что может привести к чрезмерному отложению липидов (преимущественно триглицеридов) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

ГК-индуцированное увеличение отложения липидов в печени опосредуется множеством механизмов [67], включая увеличение потребления пищи, стимуляцию глюконеогенеза, синтеза жирных кислот в печени [68] за счёт высоких уровней глюкозы, инсулина и ГК, а также повышенное высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани и их поглощение и отложение в печени [69]. При этом влияние глюкокортикоидов на повышение уровня триглицеридов в плазме крови в значительной степени опосредовано ингибированием активности липопротеинлипазы плазмы. Избыток ГК также приводит к ингибированию β-окисления жирных кислот, что вызывает дальнейшее повышение уровня триглицеридов в печени [70]. Эти изменения объясняют быстрое развитие жирового гепатоза у экспериментальных животных даже после нескольких дней терапии ГК.

Неалкогольная жировая болезнь печени сегодня признана фактором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов вне зависимости от наличия метаболического синдрома [71][72]. Остается вопросом связана ли прогностическая ценность НАЖБП в развитии ССЗ со стеатогепатитом или с простым стеатогепатозом, в связи с чем необходимы дополнительные исследования для понимания патофизиологии, связывающей НАЖБП с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Межорганное взаимодействие и влияние глюкокортикоидов. Мышечная ткань известна как один из главных участников в обмене и поддержании уровня глюкозы крови [73]. Мышцы накапливают глюкозу в виде гликогена, а также являются источником аминокислот, которые использует печень при глюконеогенезе. Действие глюкокортикоидов направлено на катаболизм и мобилизацию ресурсов для поддержания гомеостаза, что опосредуется снижением усваивания глюкозы из крови мышцами, а также их разрушением и высвобождением аминокислот — субстрата глюконеогенеза. Подтверждением значимой связи влияния ГК и чувствительности к инсулину стали работы, показавшие нормализацию экспрессии глюкокортикоидного рецептора в мышечной ткани при лечении сахарного диабета 2 типа и снижении инсулинорезистентности [74][75].

Применение ГК сопровождается развитием глюкокортикоид-индуцированной миопатии, снижением мышечной массы и слабостью [76]. Использование даже низких доз вне зависимости от длительности и способа введения может стать причиной миопатии [77]. Действие ГК на мышцы опосредовано снижением анаболических процессов (нарушается передача сигнала инсулиноподобным фактором роста-1/PI3K/Akt (протеинкиназа В), происходит убиквитинирование и деградация MyoD (главного транскрипционного переключателя развития и регенерации мышц), снижается транспорт аминокислот в клетку) и активацией катаболизма (происходит деградация мышечных белков из-за активации мышечно-специфической E3 убиквитинлигазы атрогин-1/MAFbx (F-box Protein 32), к диссоциации актина и миозина приводит активация кальпаинов и катепсинов, также участвует каскад каспаз и цитохром С) [78][79].

Влияние мышечной массы на качество жизни и неблагоприятные исходы различных заболеваний в последнее время активно подчеркивается учеными. В исследованиях было показано, что низкая мышечная масса является предиктором смертности при госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности [80], а также хронической болезни почек, цирроза и других состояний [81][82]. Среди участников десятилетнего наблюдения люди с большей мышечной массой тела имели на 81% (95% ДИ от 0,04 до 0,85) более низкий риск развития ССЗ по сравнению с участниками с самой низкой мышечной массой [83].

Таким образом, мышечная ткань является одним из важнейших участников патогенетических процессов при различных состояниях, а снижение мышечной массы и мышечной силы, в том числе под действием ГК, рассматривают как один из предикторов неблагоприятных исходов, рисков кардио-метаболических нарушений и ССЗ [84][85].

Не менее важным оказывается межорганная коммуникация костей скелета и внутренних органов. Избыточное воздействие экзогенных или эндогенных ГК на костную ткань связано с развитием остеопении и глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. Данное состояние сопровождается снижением активности остеобластов, снижением остеокальцина и изменением концентрации других медиаторов. Остеокальцин имеет непосредственные антидиабетогенные эффекты и влияет на энергетический метаболизм [86]. Снижение остеокальцина сопровождается снижением адипонектина и поглощением глюкозы адипоцитами, повышением накопления жиров печенью, снижением усвоения глюкозы и числа митохондрий в мышцах, что в свою очередь приводит к увеличению секреции инсулина поджелудочной железой и усугублению инсулинорезистентности [87].

Несмотря на клиническую значимость нарушения функции мышц и остеопороза, эти изменения остаются длительно незаметными для пациентов. В это время одним из наиболее часто упоминаемых и соответственно важных в жизни пациентов побочных эффектах ГК является не только набор веса, который часто связывают с повышенным употреблением пищи [88][89], но и бессонница, как показал недавний анализ [90]. Нарушения сна считаются непосредственно вызванными действием ГК [91], при этом неоднократно подчеркивалась роль бессонницы и нарушения выработки мелатонина, как независимого фактора риска метаболических нарушений и риска ССЗ [92][93].

Влияние глюкокортикоидов на гемостаз

Особенно драматическим фактором риска на фоне применения ГК в настоящее время является склонность к гиперкоагуляции. В период распространения вируса SARS-Co-V-2 ГК получили возможность применения в стационарных условиях у пациентов, требующих респираторную поддержку, согласно исследованию RECOVERY [94]. Противовоспалительным эффектам ГК и их адаптивной роли сопутствует увеличение риска тромбозов [95], как было показано даже у здоровых людей при применении ГК в сравнении с плацебо наблюдалась склонность к гиперкоагуляции. С учётом наблюдаемой склонности к тромбозам глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии на фоне COVID-19 применение ГК становится в данной ситуации более рискованным и требует тщательного наблюдения, выбора доз и длительности терапии [96]. При этом считается, что как основное заболевание, так и факт применения ГК терапии способствуют тромбозу [97]. В связи с этим необходимо информировать врачей и пациентов о необходимости взвешенного подхода к назначению ГК и недопустимости самостоятельного применения данной группы препаратов, в том числе на амбулаторном этапе.

Заключение

Подводя итог, важно подчеркнуть, что глюкокортикоиды — жизненно важные гормоны, обусловливающие адаптацию и регулирующие метаболические процессы во всех органах. Необходимо помнить, что их супрафизиологическое количество даже при применении небольших доз может сопровождаться нарушением углеводного, липидного обмена, психическими изменениями (в т.ч. нарушениями сна и гиперфагией), изменением гемодинамики, гиперкоагуляцией, воздействием на метаболизм костной, мышечной, жировой ткани и печени. В сумме эти явления приводят к формированию атеросклеротических изменений и повышению сердечно-сосудистых рисков в будущем, даже при применении ГК в перинатальном периоде. В связи с обилием побочных действий можно назвать глюкокортикоиды обоюдоострым мечом. Врачу необходимо взвешивать возможные риски и пользу применения ГК, отдавать предпочтение кратковременному применению препаратов, а также информировать пациента о возможных побочных эффектах и проводить их своевременный мониторинг.