Патология сердечно-сосудистой системы у пациентов с разными формами первичного гиперпаратиреоза

Введение

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) характеризуется избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) в сочетании с верхненормальным или повышенным уровнем кальция крови (Са) вследствие развития аденомы или гиперплазии (ПЩЖ) [1]. С начала 1970-х гг. во многих странах благодаря внедрению рутинного анализа на уровень Са крови ПГПТ из разряда редких тяжёлых заболеваний перешел в категорию распространенных эндокринных патологий с частотой 1% в популяции, а после 55 лет риск его развития повышается до 2 % [1][2]. В настоящее время большинство случаев ПГПТ составляют мягкие формы (80 – 90%), однако в России ПГПТ остается редким заболеванием с преобладанием манифестных форм, требующих оперативного лечения [2][3].

Отечественные и зарубежные исследования свидетельствуют о повышенном риске смертности от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с ПГПТ, таких как инфаркт миокарда, инсульт и сердечная недостаточность [3][4][5]. Относительный риск смерти от ССЗ при ПГПТ может составлять 1,17 – 1,85 [6]. Результаты ряда исследований показывают, что на фоне ПГПТ повышена частота артериальной гипертензии [5][6 – 9], гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [10 – 12], отмечаются нарушение диастолической функции левого желудочка [7][13][14], кальцинаты в миокарде и клапанах сердца [4][7][14], нарушения ритма и проводимости [13][15 – 17]. Тем не менее,  наличие сердечно-сосудистая патология у пациентов с ПГПТ в настоящий момент не относится к абсолютным показаниям для хирургического лечения в соответствии с международными рекомендациями по лечению ПГПТ (2014 г.) [18].

Причиной возникновения структурных и функциональных изменений сердечно-сосудистой системы может быть непосредственное повышение ПТГ или Са крови. ПТГ широко известен как гормон с сердечными и сердечно-сосудистыми свойствами [19]. Рецепторы ПТГ обнаружены в миокарде, гладкомышечных клетках сосудов, клетках крови, печени и др. [20]. ПТГ может оказывать прямое действие на кардиомиоциты через активацию протеинкиназы С, что приводит к их гипертрофическому росту [7]. Одним из эффектов ПТГ является активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Так, по данным исследований in vitro, ПТГ стимулирует секрецию альдостерона, связываясь со своими рецепторами в клубочковой зоне надпочечников [21]. Повышенный уровень ПТГ при связывании с рецепторами пейсмейкерных клеток может оказывать положительный хронотропный эффект [22]. Повышение Са вызывает отклонения на электрокардиограмме в виде укорочения интервала QT, удлинения интервалов PR и QRS [3]. Гиперкальциемия может привести к развитию поздних постдеполяризаций, а также к укорочению рефрактерного периода и индукции механизма реентри [3]. Однако многие причинно-следственные связи и аспекты патогенеза ССЗ на фоне ПГПТ остаются малоизученными на настоящий момент.

Исследование патологии сердечно-сосудистой системы на фоне ПГПТ в настоящее время является актуальным в связи с высоким уровнем смертности и повышенной частотой ССЗ при этом заболевании, что может ухудшать прогноз и качество жизни пациентов.

Цель исследования – изучить частоту и особенности клинического течения патологии сердечно-сосудистой системы у пациентов с различными формами первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ).

Материалы и методы

Выполнен ретроспективный анализ 48 историй болезней пациентов (сплошная выборка), находившихся на стационарном лечении с окончательным диагнозом ПГПТ в эндокринологических и хирургических отделениях ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич» и ГБУЗ АО «Архангельская областная клиническая больница» с 2005 по 2015 гг. Критериями включения в исследование являлись возраст (от 18 лет) и окончательный диагноз ПГПТ у пациента, получавшего стационарное лечение по поводу ПГПТ в период с 2005 по 2015 г. За десятилетний период рассчитывалась первичная госпитальная заболеваемость ПГПТ по количеству госпитализаций по поводу впервые установленного ПГПТ за исследуемый год. Диагноз ПГПТ устанавливался при выявлении повышенного уровня Са крови при двукратном измерении в сочетании с повышением уровня ПТГ. Критериями исключения являлись вторичный и третичный гиперпаратиреоз. При оценке историй болезни изучались анамнез заболевания, жалобы при поступлении, клиническая картина, результаты физикального осмотра, лабораторных анализов и инструментального обследования (электрокардиографии, эхокардиографии (ЭхоКГ), холтер-мониторирования). Диагноз манифестной (смешанной, висцеральной, костной) или мягкой формы ПГПТ и показания к оперативному лечению устанавливались на основе международных рекомендаций по лечению ПГПТ (2014 г.) [18].

Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных статистических программ SPSS 22 (IBM SPSS Statistics, 2013). Количественные признаки представлены в виде медианы, первого и третьего квартилей. Сравнение двух групп по количественным признакам проводилось с использованием критерия Манна-Уитни, нескольких групп – с помощью критерия Краскела-Уоллиса. При анализе частот значений признаков использовали критерий χ² с поправкой Йейтса для сравнения двух групп. В качестве критерия статистической значимости была выбрана вероятность случайной ошибки менее 5% (p <0,05) с применением поправки Бонферрони.

Результаты

Первичная госпитальная заболеваемость ПГПТ в Архангельской области до 2010 г. составляла 2 – 3 случая на 1 млн населения в год, а после 2012 г. отмечалось незначительное увеличение заболеваемости до 11 случаев на 1 млн населения в год. Среди выявленных пациентов с ПГПТ за десятилетний период (n = 48) медиана и квартили возраста составили 56,5 [ 53; 61] лет (min 22 года, max 75 лет), пик заболеваемости наблюдался в возрасте старше 50 лет. Пациенты женского пола составили 96% случаев (46/48), из них в периоде постменопаузы находились 76% пациенток (35/46). Соотношение пациентов мужского и женского пола составило в среднем 1:23.

Среди всех случаев ПГПТ манифестная форма (смешанная, костная и висцеральная) была выявлена в 88% (42/48), мягкая форма – в 12 % случаев (6/48), нормокальциемического варианта ПГПТ не зафиксировано (рис. 1).

Изменения состояния фосфорно-кальциевого обмена и повышение ПТГ на фоне смешанной формы были более выражены в сравнении с другими формами ПГПТ (табл. 1). При клиническом обследования у пациентов со смешанной формой ПГПТ наблюдались такие редкие осложнения ПГПТ, как коралловидный нефролитиаз, фиброзно-кистозный остеит и рецидивирующие переломы, а также острый деструктивный панкреатит на фоне тяжёлой степени гиперкальциемии. Мягкая форма являлась самой редкой, однако за исследуемый период мы выявили, что частота случаев мягкой формы ПГПТ до 2011 г. составляла 7%, а после 2012 г. увеличилась более чем в 2 раза и достигла 15% случаев.

При изучении состояния сердечно-сосудистой системы у группы пациентов с ПГПТ наиболее часто наблюдалась АГ, которая была диагностирована в 69% случаев (33/48) [23], у пациентов с манифестной формой ПГПТ частота ее составила 71% (30/42), а с мягкой формой – 50% (3/6), без статистически значимых отличий (р = 0,55) [24]. На фоне смешанной формы заболевания АГ была диагностирована у 92% пациентов (12/13), у четыр`х пациентов из них наблюдалось стойкое повышение АД до 3-й степени (табл. 1), что не было выявлено при других формах. Антигипертензивную терапию по данным историй болезни получали 69,6% пациентов с АГ на фоне ПГПТ (23/33), статистически значимых отличий в её частоте среди различных форм ПГПТ не обнаружено. Комбинированная трёхкомпонентная терапия была назначена 26% пациентов (6/23), большинство из них имели смешанную форму ПГПТ (4/6), а у пациентов с мягкой формой использовалась только однокомпонентная терапия ингибиторами АПФ (3/6) [23]. Уровень ПТГ был статистически значимо выше среди пациентов с ПГПТ и АГ в сравнении с пациентами без АГ (табл. 2).

Гипертрофия левого желудочка по результатам ЭхоКГ была диагностирована у 60% обследованных пациентов (9/15) по данным историй болезни [24]. Медиана и квартили толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) составили 10,5 мм [ 9; 13], задней стенки левого желудочка (ЗС ЛЖ) 11 мм [ 9; 13]. Отмечено, что среди пациентов с установленной ГЛЖ (n = 9) медиана и квартили возраста составили 61 лет [ 57; 70], все пациенты имели женский пол, смешанную форму ПГПТ и АГ в анамнезе. Пациенты без ГЛЖ (n = 7) также имели женский пол, у них наблюдалась манифестная форма ПГПТ (смешанная – 29%, костная – 29%, висцеральная – 42%) и АГ в анамнезе в 57% случаев (4/7), медиана и квартили возраста составили 56 лет [ 47; 61], без значимых отличий с группой пациентов с ГЛЖ. По результатам корреляционного анализа выявлена зависимость толщины МЖП с уровнем Са общего и ПТГ у обследованных пациентов (r = 0,303, p = 0,036 и r = 0,444, р = 0,012, n = 15).

Кальцинаты в области аортального клапана и задней створки митрального клапана по данным ЭхоКГ выявлены в двух случаях (13%) – на фоне смешанной формы ПГПТ (2/15) и гиперкальциемии > 3 ммоль/л.

По результатам ЭКГ медиана и квартили интервала QT составили 0,36с [ 0,34; 0,38] (n = 48), выявлена зависимость длительности интервала QT от уровня Ca++ крови (r = -0,381, р = 0,022, n = 48, тест Спирмена) [23]. АВ-блокада I степени наблюдалась в небольшом проценте случаев (4%) у пациентов со смешанной формой на фоне гиперкальциемии средней степени тяжести (Са общий >3 ммоль/л). Нарушения проведения по правой ножке пучка Гиса зарегистрированы в 8% случаев (4/48), по левой ножке пучка Гиса (передней ветви) – в 6% случаев (3/48), полная блокада левой ножки пучка Гиса не была выявлена ни в одном из случаев. Суправентрикулярные нарушения ритма наблюдались в 6% случаев (3/48) на фоне манифестной формы ПГПТ, желудочковая экстрасистолия – в 15% случаев (7/48) у 5 пациентов с манифестной формой ПГПТ и двух пациентов с мягкой формой.

Острые коронарные события наблюдались в анамнезе у 6% пациентов с манифестной формой ПГПТ (3/48), трое пациентов перенесли инфаркт миокарда, двое из них имели в анамнезе ишемический инсульт (4%) [24]. Также нами были оценены некоторые метаболические нарушения у пациентов с ПГПТ, которые могут способствовать увеличению заболеваемости и смертности от ССЗ. Была отмечена высокая частота выявления избыточной массы тела или ожирения (62,5%), дислипидемии (73%) и сахарного диабета 2 типа (20%).

Обсуждение

Обнаруженная низкая заболеваемость ПГПТ и преобладание манифестных форм (почти 90%) показывают, что ПГПТ в Архангельской области остается редким заболеванием, выявляемым на поздних стадиях с тяжелыми осложнениями, что связано с отсутствием исследования кальция крови в рутинной биохимической практике в России. По данным эпидемиологических исследований мира заболеваемость ПГПТ составляет от 4 до 188 случаев на 100 тыс. населения в год, а 80 – 90% случаев ПГПТ составляют мягкие формы без клинических симптомов заболевания [2][25]. В группе выявленных пациентов с ПГПТ наблюдалось преобладание женщин в постменопаузальном периоде, которые относятся к основной группе риска развития ПГПТ, что совпадает с данными других исследователей [25]. Соотношение мужчин и женщин по результатам нашего исследования составило 1:23, тогда как в странах Западной Европы и США на 1 мужчину приходится 3 – 5 женщин с ПГПТ [26].

Высокая частота АГ у пациентов с ПГПТ в нашем исследовании сходна с результатами других исследований, где её частота составляла от 40 до 65% в основном среди пациентов с клинически выраженным ПГПТ [4][8][12]. Пациенты с АГ имели статистически значимо более высокий уровень ПТГ, который может иметь влияние развитие этого сердечно-сосудистого осложнения на фоне ПГПТ, о чём сообщают и другие авторы. Наиболее высокая частота АГ (93%) и повышения АД до 3-й степени наблюдались на фоне смешанной формы ПГПТ, по нашему мнению, в связи с более высокими уровнями ПТГ и Са крови на фоне этой формы и более тяжёлым клиническим течением. Однако, несмотря на более выраженные изменения фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с манифестной формой ПГПТ, значимых отличий по частоте АГ по сравнению с мягкой формой на фоне легкой гиперкальциемии получено не было, что наблюдалось в других работах. По данным российского исследования с участием 65 пациентов с ПГПТ частота АГ составила 54,8% на фоне манифестной формы (первая группа) и 50%– на фоне мягкой формы (вторая группа), без значимых различий [13]. Однако авторы отметили, что в первой группе преобладали пациенты с АГ II степени повышения АД (71%), а во второй группе – с АГ I степени (65 %). Tordjman K.M. и соавт. [8] обнаружили одинаковую частоту АГ как у пациентов с гиперкальциемией на фонеманифестной формы ПГПТ, так и при нормокальциемическом варианте ПГПТ, что требует дальнейших исследований для изучения механизмов развития АГ на фоне этой патологии.

Среди пациентов, у которых была проведена ЭхоКГ, была выявлена достаточно высокая частота ГЛЖ, одного из основных предикторов риска смерти от ССЗ. По результатам Stefenelli T. и соавт. было выявлено ещё более частое развитие ГЛЖ на фоне ПГПТ: в 82% случаев наблюдалась гипертрофия МЖП, в 78 % – гипертрофия ЗС ЛЖ [11][13], хотя другие авторы сообщают о более низкой частоте этого осложнения [12]. Все пациенты с ГЛЖ нашей группы имели АГ в анамнезе, тем не менее некоторые исследователи отмечают высокую частоту ГЛЖ на фоне ПГПТ даже при отсутствии АГ. Piovesan A. и соавт. продемонстрировали значительно больший индекс массы миокарда ЛЖ среди пациентов с ПГПТ по сравнению с группой контроля, без различий по возрасту, полу и уровню АД [27]. Ряд исследований показали положительный эффект хирургического лечения ПГПТ в виде уменьшения ГЛЖ у пациентов после снижения уровня Са и ПТГ [11][13][28], что в дальнейшем может снизить смертность от ССЗ у пациентов с ПГПТ.

В ряде клинических исследований обнаружена высокая частота выявления кальцинатов при выполнении ЭхоКГ у пациентов с ПГПТ [11][12][13]. В одном из них кальцинаты в аортальном клапане зафиксированы в 63% случаев, в митральном клапане – в 49% случаев, значимо превышая частоту их выявления в контрольной группе (12% и 15% соответственно) [11]. По данным Langle F. и соавт. кальцинаты в клапанных структурах или в миокарде наблюдались в 78% случаев, а также отмечена связь между степенью выраженности кальцинатов и ГЛЖ (р=0,005) [12]. По нашим данным, частота выявления кальцинатов оказалась намного ниже результатов литературных данных, что, вероятнее всего, связано с небольшим числом выполненных ЭхоКГ исследований (n=15).

Исследований, посвящённых изучению нарушений ритма и проводимости на фоне ПГПТ, мы обнаружили не так много. По нашим данным выявлена невысокая частота нарушений проводимости сердца у пациентов с ПГПТ в сравнении, например, с данными Вороненко И.В. (2009), где частота АВ-блокады 1-й степени составила 25,8% среди пациентов с манифестным ПГПТ и 8,8% – с мягкой формой, частота блокады правой ножки пучка Гиса – 9,7% и 8,8% соответственно, частота блокады передней ветки левой ножки пучка Гиса – 22,6% и 8,8% соответственно [13]. Данные о нарушениях ритма сердца на фоне ПГПТ встречаются в основном в виде отдельных клинических случаев [15][16]. Электрофизиологические механизмы, которые лежат в основе нарушений ритма при ПГПТ, ещё до конца не изучены, но, несомненно, гиперкальциемия может вызывать жизнеугрожающие нарушения ритма и требовать хирургического вмешательства для их предотвращения [3].

Практически две трети пациентов с ПГПТ в нашем исследовании имели избыточную массу тела или ожирение различных степеней, дислипидемию, а в 20% случаев наблюдались нарушения углеводного обмена, что отмечается другими авторами и может увеличивать риск развития ССЗ, оказывая негативное влияние на долговременный прогноз жизни пациентов с ПГПТ.

Среди исследуемой группы паратиреоидэтомия была проведена у 90% (43/48) пациентов (37 пациентов с манифестными формами и 6 пациентов с мягкой формой ПГПТ). В соответствии с гистологической структурой в 42 случаях (97%) наблюдалась аденома ПЩЖ, в одном случае (3%) – гиперплазия ПЩЖ, случаев рака зафиксировано не было. В пяти случаях операция не была выполнена по причине направления в центральные медицинские научные центры (n = 4) или отказа пациента (n = 1).

Выводы

Таким образом, у пациентов с ПГПТ выявлена достаточно высокая частота такой сердечно-сосудистой патологии, как артериальная гипертензия и гипертрофия левого желудочка с превалированием на фоне смешанной формы ПГПТ, а также могут обнаруживаться кальцинаты клапанов сердца и нарушения ритма и проводимости. Требуется дальнейшее изучение связи изменения фосфорно-кальциевого обмена на фоне развития различных форм ССЗ при ПГПТ.