Нарушения цитокинового статуса у детей с крапивницей

Введение

Крапивница по-прежнему является одной из актуальных и мало изученных проблем аллергологии детского возраста. Распространенность острой крапивницы в детской популяции достигает 6,7 % [1]. Согласно согласительным документам, острая крапивница — это спонтанное возникновение волдырей и/или ангиоотеков на протяжении временного периода менее 6 недель; хроническая спонтанная крапивница диагностируется при сохранении симптомов на протяжении временного периода более 6 недель [2].

Внешние проявления крапивницы практически одинаковы (волдырь, ангиоотек), при этом причины и механизмы заболевания многообразны. Диагностический алгоритм крапивницы описан в отечественных и зарубежных согласительных документах, но в большинстве случаев он не приводит к выявлению причины заболевания, что является следствием не всегда понятных клинико-патогенетических характеристик различных вариантов течения крапивницы [3][4][5].

Проблема зависимости развития различных вариантов течения крапивницы от функциональной активности иммунной системы ребенка остается малоизученной [6][7][8][9][10][11]. Учитывая неоднозначность представлений о роли отдельных структур иммунной системы, в том числе и цитокинов, в патогенезе крапивницы представляет интерес изучение цитокинового статуса детей с различными вариантами течения крапивницы, а также анализ факторов, приводящих к трансформации крапивницы в хроническую форму.

Цель исследования — изучение особенностей цитокинового профиля детей с острой и хронической спонтанной крапивницей.

Материалы и методы

Для реализации поставленной цели обследовано 264 ребенка обоих полов в возрасте от 6 до 16 лет с различными вариантами течения крапивницы. В контрольную группу были включены 30 детей обоих полов аналогичного возраста I и II Б групп здоровья. Обследование пациентов проводилось в первый день поступления ребенка до начала терапии в стационаре. Анамнестическим хронологическим критерием включения пациентов в исследование явилось наличие эпизодов крапивницы длительностью не более 6 недель для острой крапивницы, более 6 недель — для хронической спонтанной крапивницы.

Клинические методы исследования включали анализ анамнестических данных, объективный осмотр ребенка с определением степени тяжести крапивницы по Zuberbier T. с соавт. (расчет индекса активности крапивницы в течение 7 дней пребывания пациента в стационаре — UAS7) [12]. Иммунологические методы исследования включали определение уровней ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-17, IFN-γ методом иммуноферментного анализа сыворотки крови. Все лабораторные исследования были проведены однократно. На проведение клинического исследования и взятие крови из вены получены информированные согласия от родителей детей до 15 лет и от подростков 15 лет и старше.

Проверка данных на нормальность распределения была выполнена с помощью теста Шапиро-Уилка. В качестве описательных статистик для количественных показателей посчитаны средние ± средние квадратические отклонения, медиана и квартили, минимальные и максимальные значения в выборке. Сравнение медиан в группах проводилось с помощью теста Краскала-Уоллиса (попарные апостериорные сравнения производились с помощью метода Неменьи). Различия признавались статистически значимыми на уровне р < 0,05. Расчёты выполнялись в R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Результаты

Анализ анамнестических данных, клинических проявлений (уртикарии, зуд), значений UAS7 показал, что легкое течение острой крапивницы (UAS7 7 – 15 баллов) отмечалось у 36 детей, среднетяжелое (UAS7 16 – 27 баллов) — у 139 детей, тяжелое течение острой крапивницы (UAS7 28 – 42 балла) — у 61 ребенка, хроническая спонтанная крапивница различной степени активности регистрировалась у 28 детей.

При исследовании цитокинового статуса детей с легким течением острой крапивницы зафиксировано статистически достоверное значительное снижение уровня ИЛ-4 (2.02 ± 0.34 пг/мл, медиана — 1,94). Уровень провоспалительного ИЛ-6 практически не выходит за рамки контрольных значений (3.97 ± 1.68 пг/мл, медиана — 3,8). При этом содержание провоспалительного ИЛ-17 по сравнению с показателями контрольной группы повышено (5.45 ± 1.97 пг/мл, медиана — 4,54), содержание γ-ИФН значительно повышено (18.9 ± 4.51 пг/мл, медиана — 18,4) (табл. 1, 2).

Таблица / Table 1

Описательные статистики показателей цитокинового статуса в группе детей с легким течением острой крапивницы
Descriptive statistics of cytokine status indicators in a group of children with mild acute urticaria

Таблица / Table 2

Описательные статистики показателей цитокинового статуса в контрольной группе детей
Descriptive statistics of cytokine status indicators in the control group of children

При исследовании цитокинового статуса детей со среднетяжелым течением острой крапивницы зафиксировано статистически достоверное снижение уровня ИЛ-4 (2.73 ± 1.36 пг/мл, медиана — 1,89). Уровень провоспалительного ИЛ-6 не выходит за рамки контрольных значений (4.49 ± 2.81 пг/мл, медиана — 2,78). При этом содержание провоспалительного ИЛ-17 по сравнению с показателями контрольной группы повышено (4.47 ± 1.22 пг/мл, медиана — 4,3), содержание γ-ИФН значительно повышено (16.3 ± 4.43 пг/мл, медиана — 18,3) (табл. 3).

Таблица / Table 3

Описательные статистики показателей цитокинового статуса в группе детей со среднетяжелым течением острой крапивницы
Descriptive statistics of cytokine status indicators in a group of children with moderate acute urticaria

При исследовании цитокинового статуса детей с тяжелым течением острой крапивницы зафиксировано статистически достоверное значительное снижение уровня противовоспалительного ИЛ-4 (2.26 ± 1.44 пг/ мл, медиана — 1,79). Уровень провоспалительного ИЛ-6 не выходит за рамки контрольных значений (5.5 ± 0.96 пг/мл, медиана — 5,26). При этом содержание провоспалительного ИЛ-17 по сравнению с показателями контрольной группы повышено (6.03 ± 3.58 пг/мл, медиана — 4,23), содержание γ-ИФН значительно повышено (16.9 ± 5.78 пг/мл, медиана — 14,5) (табл. 4).

Таблица / Table 4

Описательные статистики показателей цитокинового статуса в группе детей с тяжелым течением острой крапивницы
Descriptive statistics of cytokine status indicators in a group of children with severe acute urticaria

Таким образом, для всех вариантов течения острой крапивницы характерна гиперпродукция ИЛ-17, γ-ИФН на фоне снижения синтеза ИЛ-4.

При исследовании цитокинового статуса детей с хронической спонтанной крапивницей зафиксировано статистически достоверное значительное снижение уровня ИЛ-4 (2.06 ± 0.47 пг/мл, медиана — 2,08). Уровень провоспалительного ИЛ-6 значительно выходит за рамки контрольных значений в сторону повышения (23.3 ± 2.44 пг/мл, медиана — 9,89). При этом содержание провоспалительного ИЛ-17 по сравнению с показателями контрольной группы повышено (5.45 ± 1.97 пг/мл, медиана — 4,54), содержание γ-ИФН значительно повышено (15.1 ± 4.11 пг/мл, медиана — 16,05) (табл. 5).

Таблица / Table 5

Описательные статистики показателей цитокинового статуса в группе детей с хроническим течением спонтанной крапивницы
Descriptive statistics of cytokine status indicators in a group of children with chronic spontaneous urticaria

При попарном сравнении показателей цитокинового статуса детей с помощью метода Неменьи статистически значимое отличие при различных вариантах течения крапивницы от контрольной группы было выявлено по следующим показателям: ИЛ-4, ИЛ-17 и γ-ИФН при всех вариантах крапивницы, ИЛ-6 только при хроническом течении спонтанной крапивницы (табл. 6).

Таблица / Table 6

Уровни статистической значимости при сравнении медиан показателей цитокинового статуса детей с различными вариантами течения крапивницы и контрольной группы
Levels of statistical significance when comparing the median cytokine status of children with different variants of urticaria and the control group

Примечание: попарные сравнения осуществлялись с помощью метода Неменьи.
Note: pairwise comparisons were carried out using the Némenyi method.

Анализ шансов позволил выявить статистически значимую связь между тяжелым течением острой крапивницы и следующими показателями (далее предикторы): ИЛ-6, ИЛ-17. Более высокие значения предиктора ИЛ-6 связаны с повышенными шансами тяжелого течения крапивницы по сравнению другими формами течения: увеличение ИЛ-6 на единицу приводит в среднем к возрастанию шансов наступления тяжелого течения на 22% (OR = 1.22, 95 % CI: 1.01 – 1.48, p = 0.042). Более высокие значения предиктора ИЛ-17 ассоциированы с повышенными шансами наступления тяжелого течения: увеличение ИЛ17 на единицу приводит в среднем к возрастанию шансов тяжелого течения на 26 % (OR = 1.26, 95 % CI: 1.12 – 1.43, p = 0.0002) (табл. 7).

Таблица / Table 7

Оценка отношения шансов для исхода «Тяжелое течение крапивницы»
Assessment of the odds ratio for the outcome of “Severe urticaria”

Анализ шансов позволил выявить статистически значимую связь между хронической крапивницей (врожденный иммунитет) и ИЛ-6. Более высокие значения предиктора ИЛ-6 ассоциированы с повышенными шансами наступления хронической крапивницы: увеличение ИЛ-6 на единицу приводит в среднем к возрастанию шансов хронической крапивницы на 15 % (OR = 1.15, 95% CI: 1.05 – 1.41, p = 0.043) (табл. 8).

Таблица / Table 8

Оценка отношения шансов для исхода «Хроническая крапивница»
Assessment of the odds ratio for the outcome of “Chronic urticaria”

Анализ рисков выявил статистически значимую связь между тяжелым течением острой крапивницы и следующими показателями: ИЛ-6, ИЛ-17. Более высокие значения предиктора ИЛ-17 ассоциированы с повышенным риском наступления тяжелого течения крапивницы: увеличение ИЛ-17 на единицу связано, в среднем, с увеличением риска тяжелого течения в 1.05 раз (RR = 1.05, 95 % CI: [1.03; 1.08], p = <0.0001). Более высокие значения предиктора ИЛ-6 связаны с повышенным риском тяжелого течения крапивницы по сравнению другими формами течения: увеличение ИЛ-6 на единицу связано с незначительным увеличением риска тяжелого течения (RR = 1.05, 95 % CI: [1.03; 1.08], p = <0.0001) (табл. 9).

Таблица / Table 9

Оценка отношения рисков и разности рисков для исхода «Тяжелое течение крапивницы»
Assessment of the risk ratio and risk difference for the outcome of “Severe urticaria”

Анализ рисков позволил выявить статистическую значимую связь между хронической крапивницей и показателями γ-ИФН, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-17. Более высокие уровни γ-ИФН ассоциированы с повышенным риском наступления хронической крапивницы: увеличение γ-ИФН на единицу приводит, в среднем, к увеличению риска хронической крапивницы на 1.15 % (RD = 1.15, 95 % CI: [1.11; 1.2], p = <0.0001). Более высокие значения предиктора ИЛ-4 ассоциированы с повышенным риском наступления хронической крапивницы: увеличение ИЛ-4 на единицу приводит, в среднем, к увеличению риска хронической крапивницы на 0.44 % (RD = 0.44, 95 % CI: [0.36; 0.53], p = <0.0001). Более высокие значения предиктора ИЛ-6 ассоциированы с повышенным риском наступления хронической крапивницы: увеличение ИЛ-6 на единицу приводит в среднем к увеличению риска хронической крапивницы на 1.02 % (RD = 1.02, 95 % CI: [1.01; 1.03], p = <0.0001). Более высокие значения предиктора ИЛ-17 ассоциированы с повышенным риском наступления хронической крапивницы: увеличение ИЛ-17 на единицу приводит, в среднем, к увеличению риска хронической крапивницы на 1.24 % (RD = 1.24, 95 % CI: [1.14; 1.34], p = <0.0001) (табл.10).

Таблица / Table 10

Оценка отношения рисков и разности рисков для исхода «Хроническая крапивница»
Assessment of the risk ratio and risk difference for the outcome of “Chronic urticaria”

Примечание: NV — нет вариаций по одному из исходов.
Note: NV — there is no variation in one of the outcomes.

Обсуждение

Выявленное снижение содержания ИЛ-4 в сыворотке крови детей со всеми вариантами течения крапивницы может свидетельствовать о дисрегуляции процессов синтеза ИЛ-4 и возможном дальнейшем нарушении дифференцировки иммунных клеток.

Отсутствие динамики содержания ИЛ-6, являющегося цитокином, индуцирующим синтез белков воспаления, у детей со всеми вариантами течения острой крапивницы в настоящем исследовании свидетельствует о невыраженной продукции данного провоспалительного цитокина и, видимо, незначительном его влиянии на воспалительную реакцию при острой крапивнице. При этом гиперпродукция ИЛ-6 регистрируется у детей с хроническим течением спонтанной крапивницы, что может рассматриваться как предиктор хронизации процесса. Гиперпродукцию γ-ИФН у детей со всеми вариантами течения острой и хронической крапивницы возможно объяснить функциями данного цитокина по обеспечению переключения иммунного ответа с Т-хелперов 2 типа на Т-хелперы 1 типа, активирующих Т-регуляторные клетки и способствующих активации апоптоза клеток-эффекторов. ИЛ-17 относится к провоспалительным цитокинам и участвует во многих этапах иммунного ответа. Мишенями для ИЛ-17 являются кератиноциты, фибробласты, эпителиальные клетки. Повышение уровня ИЛ-17 у детей с острой и хронической спонтанной крапивницей может свидетельствовать о выраженности воспалительного процесса и возможном поражении клеток кожи и подкожной клетчатки.

Заключение

1. Для всех вариантов течения острой крапивницы характерна гиперпродукция ИЛ-17, γ-ИФН на фоне снижения синтеза ИЛ-4. При хронической крапивнице в цитокиновом статусе детей наблюдается гиперпродукция провоспалительного ИЛ-6.
2. Анализ шансов выявил статистически значимую связь между развитием тяжелого течения острой крапивницы и уровнями провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-17; между формированием хронической крапивницы и уровнем ИЛ-6.
3. Анализ рисков выявил статистически значимую связь между развитием тяжелого течения острой крапивницы и уровнями провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-17; между формированием хронической крапивницы и уровнями γ-ИФН, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-17.
4. Поиск иммунологических предикторов тяжелого течения острой крапивницы у детей, а также ее трансформации в хроническую форму представляет научный интерес и является предметом дальнейшего исследования.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Finansing. The study did not have sponsorship.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.