Preview

Медицинский вестник Юга России

Расширенный поиск

Влияние терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы на уровень альдостерона крови у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2020-11-4-67-73

Полный текст:

Аннотация

Цель: оценить влияние терапии блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на уровень альдостерона крови у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ).

Материал и методы: проведено проспективное исследование c участием 158 пациентов (58 мужчин и 100 женщин, средний возраст 62,3 ± 7,4 лет), имеющих компенсированную ХСН с сохраненной (> 50 %) ФВ ЛЖ и диастолической дисфункцией. Пациенты не страдали первичным гиперальдостеронизмом и не принимали антагонисты минералокортикоидных рецепторов в течение предшествующих 6 недель. У всех больных оценивали длительность лечения и среднесуточную дозу принимаемого ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или антагониста рецепторов ангиотензина-2 (АРА-2). Дозу каждого препарата оценивали в течение предшествующих 6 месяцев и выражали в виде процента от целевой. Также определяли уровень альдостерона в сыворотке крови, при этом референтными значениями считали концентрацию гормона 40 – 160 пг/мл.

Результаты: по результатам измерения концентрации альдостерона крови, все пациенты были разделены на две группы. В первую вошли 99 больных (62,7 %), у которых уровень гормона находился в пределах нормы, во вторую — 59 пациентов (37,3 %) с гиперальдостеронемией. У пациентов II группы, по сравнению с I, достоверно выше были длительность приема ИАПФ/АРА-2 (6 (3; 8) лет против 4 (2; 5) лет, р < 0,001) и доза принимаемого препарата (50 (25; 50) % против 25 (12,5; 50) % от целевой, р = 0,01). После поправки на возраст, тяжесть ХСН, длительность анамнеза артериальной гипертензии и наличие сопутствующей патологии длительный прием ИАПФ/АРА-2 (> 5 лет) являлся независимым предиктором развития гиперальдостеронемии (отношение шансов 3,16, 95 % доверительный интервал 2,08 – 8,24). Среднесуточная доза препарата утрачивала свое прогностическое значение в многофакторной модели.

Выводы: у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ уровень альдостерона крови зависит от продолжительности приема препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Длительная (> 5 лет) терапия ИАПФ/АРА-2 является независимым фактором риска развития вторичного гиперальдостеронизма. 

Для цитирования:


Шевелёк А.Н. Влияние терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы на уровень альдостерона крови у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Медицинский вестник Юга России. 2020;11(4):67-73. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2020-11-4-67-73

For citation:


Shevelok A.N. The effect of renin-angiotensin system blockers on aldosterone levels in patients with chronic heart failure with preserved ejection fraction. Medical Herald of the South of Russia. 2020;11(4):67-73. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2020-11-4-67-73

Введение

Несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении и профилактике кардиоваскулярной патологии, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) попрежнему занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения [1]. Долгие годы ХСН традиционно связывали со сниженной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ) [2], однако крупнейшие эпидемиологические исследования последних лет продемонстировали высокий удельный вес (около 50%) больных с сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ в структуре данной патологии. В основе развития ХСН в этих случаях, как правило, лежит диастолическая дисфункция миокарда. Постоянное увеличение числа таких пациентов позволило определить проблему ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ как одну из неинфекционных эпидемий XXI в.

В патогенетических механизмах развития и прогрессирования диастолической дисфункции миокарда существенная роль отводится ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. Однако если ранее процессы ремоделирования сердечной мышцы связывали преимущественно с сосудистыми и кардиальными эффектами ангиотензина, то в последнее время научный и клинический интерес в данной области сместился в сторону другого эффектора РААС — альдостерона. Было показано [3][4], что надпочечниковая либо вненадпочечниковая гиперпродукция гормона наряду с избыточной экспрессией миокардиальных рецепторов к нему являются важнейшим фактором стимуляции фиброзирования сердечной мышцы и её диастолической дисфункции.

Данные исследований последних лет говорят о том, что высокий уровень альдостерона крови ассоциируется с достоверным ухудшением течения и прогноза ХСН [5]. Тем не менее, причины гиперальдостеронемии у таких больных изучены недостаточно.

Целью исследования — анализ влияния терапии блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уровень альдостерона крови у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ.

Материал и методы

Выполнено проспективное исследование, включавшее 158 пациентов (58 мужчин и 100 женщин, средний возраст — 62,3 ± 7,4 лет) с компенсированной ХСН, имеющих сохраненную ФВ (> 50 %) и диастолическую дисфункцию ЛЖ по данным эхокардиографии. В исследование не включали больных, страдающих первичным гиперальдостеронизмом, тяжелой патологией печени и почек, либо принимавших антагонисты минералокортикоидных рецепторов в течение предшествующих 6 недель. Все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию заболеваний, лежащих в основе ХСН (ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ)), в соответствии с современными руководствами не менее 6 месяцев до включения в исследование.

У всех больных оценивали длительность лечения и среднесуточную дозу принимаемого ингибитора (АПФ) или антагониста рецепторов ангиотензина-2 (АРА-2). Учитывая, что некоторые больные на протяжении кардиологического анамнеза последовательно принимали обе группы препаратов, в качестве основной принималась та группа, которую пациент получал дольше. Дозу каждого препарата оценивали в течение предшествующих 6 месяцев и выражали в виде процента от целевой.

Уровень альдостерона сыворотки крови определяли иммуноферментным методом, нормальными считали значения 40 – 160 пг/мл.

Статистический анализ результатов выполняли на персональном компьютере с помощью программного обеспечения «Jamovi 1.2.2». Количественнные признаки описывали как среднее арифметическое и среднеквадратичное отклонение (M ± SD) при нормальном законе распределения либо как медиану с интерквартильным интервалом (Ме (Q1; Q3)) в случае неподчинения данных нормальному закону распределения. Категориальные показатели представляли как абсолютное число и процентное соотношение (n (%)). Для анализа количественных данных использовались методы параметрической (t-критерий Стьюдента) и непараметрической (критерии Манна-Уитни) статистики. Для сравнения категориальных показателей применяли анализ таблиц сопряженности с использованием критерия χ2. Для оценки наличия и силы взаимосвязи между признаками проводили однофакторный и многофакторный регрессионный анализы с расчётом отношения шансов и 95 % доверительного интервала. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Среди обследованных пациентов преобладали женщины (64,0 %), средний возраст больных составил 69,9 ± 6,35 лет. Медиана продолжительности ХСН достигала 5 (3; 8) лет. ХСН I функционального класса (ФК) имели 14 (8,9 %) пациентов, II ФК — 74 (46,8 %) пациента, III ФК — 70 (44,3 %) больных. У 147 (93 %) пациентов была стенокардия напряжения, 76 (48 %) имели в анамнезе инфаркт миокарда. Все включённые в исследование больные страдали артериальной гипертензий (АГ), 42 (26,6 %) — сахарным диабетом, 23 (15 %) — имели сопутствующее хроническое обструктивное заболевание легких, 37 (23,4 %) — фибрилляцию предсердий, 67 (42,4 %) — ожирение, 109 (69,0 %) — снижение СКФ.

У 99 (62,7 %) пациентов (I группа) уровень альдостерона крови превышал верхнюю границу референсного диапазона, у остальных 59 (37,3 %) он был в пределах нормы (II группа). Пациенты с гиперальдостеронемией были моложе, имели более высокий функциональный класс ХСН и более длительный анамнез АГ, чаще страдали ожирением, сахарным диабетом, фибрилляцией предсердий, хронической обструктивной болезнью легких,
чаще имели инфаркт миокарда в анамнезе и почечную дисфункцию. Подробная клиническая характеристики двух групп пациентов представлена в предыдущей публикации в табл. 1 [6].

Была проанализирована терапия блокаторами РААС среди пациентов с нормальным и повышенным уровнями альдостерона крови (табл. 1). Превалирующее число больных в обеих группах принимали ингибиторы АПФ, и лишь 13 % пациентов в I группе и 8,5 % во II получали АРА-2 (р > 0,05). Длительность приёма препаратов, блокирующих РААС, была значимо выше у лиц II группы по сравнению с I. Среднесуточная доза препаратов, принимаемая в течение последних 6 мес., также была достоверно больше среди лиц с гиперальдостеронемией.

Таблица / Тable 1

Характеристика групп по терапии блокаторами РААС
RAAS blockers therapy

Примечание: * — различия значимы по сравнению с I группой (p < 0,05). Здесь и в табл. 2, 3 АПФ — ангиотенинпревращающий фермент, АРА-2 — антагонисты рецепторов ангиотензина-2, РААС — ренин-ангиотензин альдостероновая система.
Note: * — differences are significant (p < 0.05) compared to nAld group. Here and in table 2, 3 ACE — angiotensin-converting enzyme, ARA-2 — angiotensin-2 receptor antagonists, RAAS — renin-angiotensin-aldosterone system.

Для оценки влияния длительности приема ингибиторов АПФ/АРА-2 и дозы препаратов на развитие гиперальдостеронемии был проведен логистический регрессионный анализ с включением и других параметров, по которым были обнаружены различия между группами: возраст, ФК ХСН, длительность анамнеза АГ, перенесенный инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, хроническое обструктивное заболевание легких, сахарный диабет, ожирение, почечная дисфункция (табл. 2).

Таблица / Тable 2

Взаимосвязь гиперальдостеронемии с терапией блокаторами РААС и другими линико-демографическими параметрами пациентов (однофакторный регрессионный анализ)
Interrelation between hyperaldosteronemia and RAAS blockers therapy, clinical and demographic parameters (univariate regression analysis)

При проведении однофакторного анализа все показатели, кроме среднесуточной дозы блокаторов РААС, продемонстрировали взаимосвязь с наличием повышенного уровня альдостерона крови. Для оценки независимой предсказующей ценности каждого из параметров был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ (табл. 3).

Таблица / Тable 3

Взаимосвязь гиперальдостеронемии с длительностью приема блокаторов РААС и другими клиникодемографическими параметрами пациентов (многофакторный регрессионный анализ)
Interrelation between hyperaldosteronemia and RAAS blockers therapy, clinical and demographic parameters (multivariate regression analysis)

После учёта влияния возраста, тяжести ХСН, продолжительности анамнеза АГ и сопутствующей патологии в многофакторной модели длительный прием блокаторов РААС оставался независимым предиктором гиперальдостеронемии (ОШ 3,16; 95 % ДИ 2,08 – 8,24).

Обсуждение

Объяснение полученного влияния длительной терапии блокаторами РААС на уровень её конечного эффектора альдостерона, вероятно, кроется в так называемом эффекте ускользания гормона из-под лекарственного контроля [7]. За последние годы взгляды на процессы метаболизма и роль альдостерона в организме существенно изменились. Ранее полагали, что терапия ингибиторами АПФ надежно подавляет синтез этого гормона [8]. Была выдвинута гипотеза о том, что положительное влияние этих препаратов на выживаемость больных с ХСН связано в большей степени с их нейромодулирующими, чем с гемодинамическими, эффектами [9]. Одной из терапевтических мишеней длительного приема ингибиторов АПФ у больных с тяжелой ХСН стало подавление гиперпродукции альдостерона [10]. Однако позднее было выявлено, что снижение выработки этого гормона в начале лечения ингибиторами АПФ является кратковременным, а затем его концентрация в крови вновь возрастает [11]. Согласно данным некоторых исследований [12], даже комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину-2 не может в должной мере подавить продукцию альдостерона. Это объясняется наличием других, не АПФ-зависимых путей, его образования. Полученные данные послужили толчком для проведения исследования RALES, посвящённого оценке роли антагониста альдостерона спиронолактона в комплексном лечении больных с ХСН. Оказалось, что добавление третьего нейромодулятора к стандартной терапии ингибиторами АПФ и бета-адреноблокаторами, существенно снижало частоту декомпенсаций и смертность у больных с тяжелой ХСН [13][14]. В дальнейшем подобные данные были получены и для селективного антагониста минералокортикоидных рецепторов эплеренона [14][15].

Тем не менее, в настоящее время положительные эффекты спиронолактона и эплеренона на течение заболевания и выживаемость больных доказаны только для ХСН со сниженной ФВ ЛЖ. Добиться улучшения кардиоваскулярного прогноза у лиц, страдающих ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ, пока не удалось [16]. Возможно, блокада минералокортикоидных рецепторов целесообразна не у всех больных ХСН с сохранённой ФВ ЛЖ, а лишь у определенных категорий: к примеру, у пациентов с гиперальдостеронемией либо лиц с избыточной экспрессией этих рецепторов в тканях сердечно-сосудистой системы. Для подтверждение такой гипотезы необходимо проведение дальнейших масштабных исследований.

Одной из причин возрастания уровня альдостерона на фоне длительного применения ингибиторов АПФ/ АРА-2 может быть гипокалиемия, развивающаяся как побочный эффект такой терапии. Известно, что ионы калия являются одним из основных стимуляторов синтеза гормона: повышение уровня калия всего на 2 промилле приводит к увеличению концентрации альдостерона на 25 % [17]. Тем не менее, в настоящей работе различия в уровне калия между группами не достигли уровня статистической достоверности, что, возможно, связано с недостаточной выборкой больных.

Недостаточное подавление выработки альдостерона ингибиторов АПФ может быть связано с носительством определенного генотипа этого фермента. Полиморфизм гена АФП представлен тремя его типами: DD, II и ID [18]. Cicoira М et al. [19] проанализировали зависимость феномена ускользания альдостерона от генотипа АПФ у 132 пациентов с ХСН, длительно (более 6 мес.) получающих ингибиторов АПФ. Было установлено, что носительство генотипа DD АПФ ассоциировалось с неадекватной супрессией альдостерона на фоне терапии и развитием феномена ускользания гормона из-под лекарственного контроля.

Таким образом, причины возрастания уровня альдостерона у пациентов, получающих блокаторы РААС, представляют разнообразие и требуют дальнейшего изучения. Оказывая негативные эффекты далеко за пределами эпителиальных рецепторов почек, альдостерон может явиться ключевым фактором, объясняющим высокий риск неблагоприятных событий у больных с ХСН. Будет ли оправдана блокада минералокортикоидных рецепторов у данной категории больных, пока не известно. Проведение дальнейших экспериментальных и клинических исследований, стоит надеяться, позволит найти ответ на этот вопрос.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Finansing. The study did not have sponsorship.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.

Список литературы

1. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., Беграмбекова Ю.Л., Васюк Ю.А., и др. Клинические рекомендации ОССН - РКО - РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение. // Кардиология. – 2018. – T.58(6S). – C. 8-158. https://doi.org/10.18087/cardio.2475

2. Мареев В. Ю., Фомин И. В., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г.П., Беграмбекова Ю.Л., и др. Хроническая сердечная недостаточность. // Сердечная недостаточность. – 2017. - №18(1)ю – С. 3-40. DOI: 10.18087/rhfj.2017.1.2346

3. Catena C., Colussi G., Brosolo G., Novello M., Sechi L.A. Aldosterone and Left Ventricular Remodeling. // Horm Metab Res Horm Stoffwechselforschung Horm Metab. – 2015. – V.47(13). – P.981-986. doi:10.1055/s-0035-1565055

4. He B.J., Anderson M.E. Aldosterone and cardiovascular disease: the heart of the matter. // Trends Endocrinol Metab. – 2013. – V.24(1). – P. 21–30. https://doi.org/10.1016/j.tem.2012.09.004

5. Gueder G., Hammer F., Deutschbein T. Prognostic value of aldosterone and cortisol in patients hospitalized for acutely decompensated chronic heart failure with and without mineralocorticoid receptor antagonism. // J. Card. Fail. – 2015. – V.21(3). – P. 208-16. https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2014.12.011

6. Ватутин НТ, Шевелёк АН. Влияние коморбидных состояний на уровень альдостерона крови у больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2017. – Т. 16, №6. – С.92-98. doi: 10.15829/1728-8800-2017-6-92-98

7. Lantis A.C., Ames M.K., Atkins C.E., DeFrancesco T.C., Keene B.W., Werre S.R. Aldosterone breakthrough with benazepril in furosemide-activated renin-angiotensinaldosteronesystem in normal dogs. // J Vet Pharmacol Ther. – 2015. – V.38(1). – P.65-73. doi: 10.1111/jvp.12154

8. Prakash E.S. Aldosterone Escape or Refractory Hyperaldosteronism. // Medscape Gen Med. – 2005. – V.7(3). – P.25. PMID: 16369251; PMCID: PMC1681639.

9. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanisms of disease progression in heart failure. // J Am Coll Cardiol. – 1992. – V.20(1). – P. 248-254. doi: 10.1016/0735-1097(92)90167-l

10. Fukuta H., Goto T., Wakami K., Ohte N. Effect of reninangiotensin system inhibitors on mortality in heart failure with preserved ejection fraction: a meta-analysis of observational cohort and randomized controlled studies. // Heart Fail Rev. – 2017. – V.22(6). – P. 775-782. doi:10.1007/s10741-017-9637-0

11. MacFadyen R.J., Lee A.F., Pringle S.D., Pringle S.D., Struthers A.D. How often are angiotensin II and aldosterone concentrations raised during chronic ACE inhibitor treatment in cardiac failure? // Heart. – 1999. – V.82(1). – P.57-61. doi: 10.1136/hrt.82.1.57.

12. Fuller P.J., Young M.J. Endocrine Affairs of the Heart. / Endocrinology. – 2016. – V.157(7). – P.:2578-2582. doi:10.1210/en.2016-1375

13. Pitt B., Zannad F., Renne W.J., Cody R., Castaigne A., et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure: randomized Aldactone Evaluation study investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709- 717. doi:10.1056/NEJM199909023411001

14. Pitt B. Effect of aldosterone blockade in patients with systolic left ventricular dysfunction: implications of the RALES and EPHESUS studies. // Mol Cell Endocrinol. – 2004. – V.217(1- 2). – P. 53-58. doi:10.1016/j.mce.2003.10.009

15. Pitt B., Williams G., Remme W., Martinez F., Lopez-Sendon J., et al. The EPHESUS trial: eplerenone in patients with heart failure due to systolic dysfunction complicating acute myocardial infarction. Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study. // Cardiovasc Drugs Ther. – 2001. – V.15(1). – P. 79-87. doi: 10.1023/a:1011119003788

16. Desai A.S., Jhund P.S. After TOPCAT: What to do now in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. // Eur Heart J. – 2016. – V.37(41). – P. 3135-3140. doi:10.1093/eurheartj/ehw114

17. DeFilippis E.M., Desai A.S. Treatment of Hyperkalemia in Heart Failure. // Curr Heart Fail Rep. – 2017. – V.14(4). – P. 266-274. doi:10.1007/s11897-017-0341-0

18. Almeida S.S., Corgosinho F.C., Amorim C.E., Gregnani M.F., Campos R.M., et al. Different metabolic responses induced by long-term interdisciplinary therapy in obese adolescents related to ACE I/D polymorphism. // J ReninAngiotensin-Aldosterone Syst JRAAS. – 2017. – V.18(2). – P.1470320317703451. doi:10.1177/1470320317703451

19. Cicoira M., Zanolla L., Rossi A., Golia G., Franceschini L., et al. Failure of aldosterone suppression despite angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor administration in chronic heart failure is associated with ACE DD genotype. // J. Am. Coll. Card. - 2001. – V.37(7). – P.1808-1812. https://doi.org/10.1016/S1062-1458(01)00481-0


Об авторе

А. Н. Шевелёк
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака
Украина

к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии;

старший научный сотрудник отдела кардиологии и кардиохирургии,

Донецк, ДНР



Для цитирования:


Шевелёк А.Н. Влияние терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы на уровень альдостерона крови у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Медицинский вестник Юга России. 2020;11(4):67-73. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2020-11-4-67-73

For citation:


Shevelok A.N. The effect of renin-angiotensin system blockers on aldosterone levels in patients with chronic heart failure with preserved ejection fraction. Medical Herald of the South of Russia. 2020;11(4):67-73. (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2219-8075-2020-11-4-67-73

Просмотров: 119


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2219-8075 (Print)
ISSN 2618-7876 (Online)