COVID-19-ассоциированный делирий: механизмы развития и особенности течения

Введение

Первые упоминания о распространении нового коронавируса появились в г. Ухань, КНР, в декабре 2019 г. [1][2]. Всемирная организация здравоохранения объявила пандемию нового коронавируса 11 марта 2020 г.¹ COVID-19 влечёт за собой развитие тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, англ. SARS) и является причиной значительной заболеваемости и смертности по всему миру [3]. Пандемия растет по своей глобальности, приближая общее число зарегистрированных случаев инфекции к более, чем 123 миллионам, а число летальных случаев — к более 2,7 млн².

Проявления COVID-19 разнообразны: от гриппоподобных до гастроинтестинальных симптомов. В последнее время всё большее признание получают наблюдения о том, что заболевание манифестирует и с нейропсихиатрических симптомов [4]. Исследования показывают, что у 20–30% больных коронавирусной инфекцией развивается состояние делирия или изменение психического статуса за время госпитализации, а в случае тяжёлого течения болезни такие изменения регистрируются с частотой в 60–70% вне зависимости от возраста пациента [5]. Французские учёные, проводившие анализ состояния пациентов двух отделений интенсивной терапии госпиталя при Университете Страсбурга, отмечают, что у 84% пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом в результате COVID-19 развиваются неврологические нарушения, преимущественно проявляющиеся в виде делирия [6].

Делирий является индикатором состояния жизненно важных функций у тяжело больных пациентов пожилого возраста. У пожилых пациентов часто не устанавливается типичный фебрильный ответ, и во многих случаях заболевание не манифестирует с одышки даже при развитии гипоксии. 40% всех случаев заражения коронавирусной инфекцией не имеют подтверждения визуальными диагностическими методами, таким образом возрастает риск недооценить состояние как потенциальный случай заражения COVID-19. По этой причине у лиц пожилого возраста важно рассматривать делирий как начальное проявление, а не осложнение новой коронавирусной инфекции [7].

Поскольку данная статья содержит анализ зарубежных исследований, в том числе и американских, стоит дать определение по DSM-5, согласно которому делирий — это нарушение внимания и сознания, развивающееся за короткий промежуток времени (от нескольких часов до нескольких дней), имеющее волнообразное течение и характеризующееся отклонением от основной линии поведения в результате изменений соматического состояния [8].

Механизмы и потенциальные факторы развития делирия при COVID-19

Потенциальные механизмы развития COVID-19- ассоциированного делирия включают гипоксемию, окислительный стресс в результате респираторного дистресссиндрома, а также гипоперфузию и уремию вследствие полиорганной недостаточности в рамках того же респираторного дистресс-синдрома [9][10]. Другое исследование также показывает мультифакториальность возникновения делирия, включая прямое поражение вирусом центральной нервной системы, вовлечение в патологический процесс сосудов головного мозга, а среди опосредованных причин выделяют гипоксию, лихорадку высоких цифр, дегидратацию, воспалительную реакцию в виде цитокинового шторма и метаболические нарушения [7]. Помимо названных причин исследователи полагают, что в развитии делирия играет роль назначение высоких доз седативных миорелаксирующих препаратов, облегчающих переведение пациентов на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), пролонгированное время пребывания на ИВЛ, а также социальная изоляция [11].

Поражение центральной нервной системы, вызванное новым коронавирусом, объясняется тем, что вирус имеет тропность к клеткам, экспрессирующим рецепторы к ангиотензин-превращающему ферменту-2, который имеют нейроциты и глиоциты клетки, а также клетки слизистой оболочки верхнего отдела пищевода, энтероциты, эндотелий сосудов, клетки мерцательного эпителия верхних дыхательных путей и пневмоциты 2 типа, поражение которых ведет к манифестации заболевания с респираторных симптомов [12][13][14]. Головной мозг чувствителен к циркулирующим компонентам ренин-ангиотензиновой системы (РАС), однако они не оказывают никакого негативного влияния за счёт непроницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В случае инфицирования коронавирусной инфекцией возникает общий воспалительный ответ организма, в результате которого повышается проницаемость ГЭБ, что приводит к массивной инфильтрации головного мозга компонентами РАС. В свою очередь компоненты РАС запускают нейровоспалительный каскад, ведущий к обширной нейродегенерации с последующим наступлением когнитивных дисфункций [15][16].

Сведения, полученные экспериментальным путем при изучении коронавирусов, существовавших еще до SARS-Cov-2, демонстрируют значительные неврологические расстройства в структуре клинических проявлений, что является результатом поражения вирусами центральной нервной системы, в особенности гиппокампа. Накопление вируса индуцирует воспалительный процесс в головном мозге с неконтролируемой активацией астроцитов, ведущей к астроглиозу, и инфильтрацией нейтрофилами, преодолевающими ГЭБ за счёт его повышенной проницаемости в силу того же воспаления [17]. Это приводит к повреждению нейронов головного мозга, в том числе нейронов гиппокампа, и наступают клинические проявления деменции и когнитивных нарушений. Воспалительный процесс в центральной нервной системе может быть длительным и вести к отдаленным нарушениям в её функционировании, чем можно объяснить описанные в исследованиях соматовегетативные и психические изменения после перенесенного делирия на фоне COVID-19 [18][19][20].

Некоторые сведения, полученные при экспериментальной работе с животными, а также при наблюдении лиц, инфицированных вирусами семейства Coronaviridae, позволяют предполагать вовлечение в патологический процесс мозгового ствола и сосудодвигательного центра продолговатого мозга [13].

Клинические особенности COVID-19 ассоциированного делирия

В исследовании, проведённом Erica B. Baller и др., при психиатрической консультативной службе были изучены 19 пациентов с делирием при COVID-19. Исследователи наблюдали пациентов со спутанным сознанием, выраженной ажитацией и нарушением внимания как ведущими проявлениями болезни при отсутствии респираторных симптомов и других признаков инфекции [4].

Группа американских ученых Гарвардской школы медицины описала 4 клинических случая, имевших место в стенах Массачусетского многопрофильного госпиталя. Все описанные пациенты были старше 65 лет и имели в анамнезе лёгкие когнитивные расстройства или умеренной выраженности деменцию. Важно отметить, что у всех наблюдаемых отсутствовали основные симптомы COVID-19 (повышение температуры тела, кашель, одышка), на переднем плане обозначились изменения психического статуса, что и послужило причиной госпитализации. Только у 2-х пациентов из описанных 4-х были обнаружены с помощью визуализационных методов обследования типичные признаки коронавирусного поражения в виде положительного симптома матового стекла в нижних отделах легких. У одной половины наблюдаемых не было повышения температуры за весь период госпитализации, а у другой повышенная температура держалась на субфебрильных цифрах. Во всех 4-х случаях отмечалось значительное повышение уровня С-реактивного белка, что может свидетельствовать в пользу нерегулируемого иммунного ответа, который в свою очередь предрасполагает к развитию делирия. Мультифокальный миоклонус описан у 3-х пациентов. Авторы считают возникновение миоклонуса неудивительным, так как такой симптом является общим проявлением энцефалопатии и сигнализирует о глобальной дисфункции головного мозга, но отмечают, что миоклонус при COVID-19-ассоциированном делирии более очевиден, чем обычно описываемый при делирии другой этиологии. Миоклонус наблюдался на момент госпитализации у 2-х пациентов, у которых при дальнейшем осмотре выявили повышенный мышечный тонус с ригидностью. Это может быть связано с поражением вирусом базальных ганглиев, более чувствительных к нейротропным вирусам. Также сообщается, что все пациенты в определённый момент госпитализации переставали принимать пищу. У 3-х из них развилась прогрессирующая утрата речи, начавшаяся со снижения речевой продукции, дошедшей в некоторых случаях до полного мутизма. Динамика утраты речевого воспроизведения была быстрой — от нескольких часов до нескольких дней. [9].

Бразильское исследование, включавшее 707 пациентов с новой коронавирусной инфекцией, привело следующие цифры: симптомы делирия наблюдались у 234-х пациентов (33%), а из этого числа у 86 пациентов клинические проявления делирия были зарегистрированы при поступлении в стационар. Летальных случаев среди общего числа наблюдаемых (707 человек) – 263 (37%), а среди лиц с развившейся клиникой делирия (234 пациента) случаи смерти наблюдались более, чем у половины, – 128 случаев (55%). Помимо перечисленных наблюдений, ученые обнаружили отклонения в лабораторных анализах преимущественно у лиц с COVID-19-ассоциированным делирием: повышение уровня С-реактивного белка, повышение уровня D-димера, гораздо более частые явления лимфоцитопении и низкий уровень альбумина. Также у пациентов с клиникой делирия чаще регистрировались такие коморбидные состояния, как цереброваскулярные заболевания, сердечная недостаточность и онкопатология [21].

Клинический случай, описанный исследователями из Саудовской Аравии, подтверждает вероятность манифестации COVID-19 с атипичных симптомов, в частности с делирия. Мужчина 73-х лет, имеющий в анамнезе артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, в связи с чем 6-ю годами ранее ему проводилось чрескожное коронарное вмешательство, сахарный диабет 2 типа, был госпитализирован после падения в своем доме и с дезориентировкой в окружающем. При обследовании выявились симптомы мышечной слабости в нижних конечностях, нарушенная проприоцепция при сохранности функций верхних конечностей. Компьютерная томограмма не выявила признаков острого инсульта, а через сутки от момента госпитализации у пациента повысилась температура тела до 38,6⁰С, спустя 48 ч. появился кашель с отделением мокроты беловатого цвета. На рентгенограмме грудной клетки выявлена диффузная билатеральная интерстициальная инфильтрация легочной ткани. ПЦР-тест на SARS-CoV-2 дал положительный результат. Ученые подчеркивают, что нарушенная ориентировка в окружающем и наличие неврологических проявлений, предшествуют развитию типичных респираторных симптомов в данном случае [22].

Итальянские ученые описали случаи делирия как проявление коронавирусной инфекции, наблюдаемые в специализированном отделении для лечения лиц с деменцией Гериатрического института им. К. Гольджи, у лиц старше 65-ти лет. В исследование были включены 57 резидентов учреждения с положительным ПЦР-тестом на COVID-19, у 21 из которых развилась клиника делирия. Была установлена зависимость летальных исходов, общее число которых в данном исследовании составило 14, от характера начала заболевания: 78,6% (11 из 14) летальных случаев имеют в инициальном этапе развития заболевания признаки делирия, а не типичные респираторные симптомы COVID-19. Более частые случаи смерти пациентов также связаны с высокой коморбидностью. Кроме того, учёные подчёркивают, что тяжесть деменции у лиц, задействованных в исследовании, не коррелировала со смертностью от COVID-19. У 52,2% (11 из 21) лиц, включенных в исследование, наблюдался гипоактивный вариант делирия со сниженными психомоторными функциями, тогда как у 47,6% (10 из 21) пациентов отмечались ажитация и агрессивное поведение, что попадает под характеристику гиперактивного делирия. В некоторых случаях отмечался переход гиперактивного делирия в гипоактивный. Психотические симптомы описаны в 19% (4 из 21) случаев развившегося делирия. Мнения американских и итальянских исследователей сошлись в том, что делирий может выступать в качестве первого симптома коронавирусной инфекции у пожилых людей до развития гипоксии, лихорадки и воспалительного ответа [23].

В другом британском исследовании, напротив, установили преобладание гиперактивного варианта COVID19-ассоциированного делирия (53% (16 из 31 пациента) против 37% (11 из 31 пациента) случаев) [24].

Cимптомы, относящиеся к делирию, чаще возникают в острой стадии течения SARS согласно американским ученым во главе с Jonathan P. Rogers, проанализировавшим ряд исследований: спутанность сознания – 65% от числа пациентов, госпитализированных в отделение реанимации (у 26 лиц из 40 на основании анализа одного исследования), ажитация – 69% (у 40 лиц из 58 на основании анализа другого исследования) [25].

Работа Andrea Ticinesi, включавшая 852 пациента с диагностированной новой коронавирусной инфекцией, демонстрирует развитие делирия в 11% описанных случаев (у 94 лиц). Развитие делирия коррелировало с пожилым возрастом – средний возраст лиц с развившейся клиникой делирия составил 82 года - пациентов и сопровождалось значительно большим числом летальных исходов - 57% (53 человека из 94) против 37% (280 из 758 человек), если делирий развился за время госпитализации. Кроме того, пациенты с COVID-19-ассоциированным делирием менее часто демонстрировали типичные респираторные симптомы – 27% (25 из 94 пациентов) против 47% (350 из 758 пациентов) среди лиц без признаков делирия [26].

Неоднократно упоминалось о значительном ухудшении физического состояния в виде постреанимационной слабости, а также описаны когнитивные нарушения, депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство после выхода пациентов из состояния делирия [20][24].

Выводы

Делирий, развившийся при COVID-19, является результатом cочетания множества патологических факторов у одного пациента, включая пожилой возраст и коморбидность не только по соматическим, но и по психическим заболеваниям, в частности, по деменции и когнитивным расстройствам. 

Наряду с проявлениями делирия, соответствующими определению DSM-5, — нарушение внимания, спутанность сознания, — у пациентов обнаруживались миоклонус, мышечная ригидность, утрата продукции речи вплоть до мутизма, что позволяет рассматривать делирий как глобальную дисфункцию головного мозга. При делирии более выражены и изменения лабораторных показателей, включая повышение С-реактивного белка.

На данном этапе нельзя однозначно утверждать, что COVID-19-ассоциированный делирий является первичным проявлением заболевания у пожилых лиц с высокой коморбидностью, однако необходимость рассматривать диагностические критерии делирия у пожилых как потенциальные проявления коронавирусной инфекции для мониторинга развития и предотвращения развития осложнения заболевания очевидна.