Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) - это за­болевание, обусловленное гиперпродукцией паратиреоидного гормона (ПТГ) вследствие развития аденомы или гиперплазии паращитовидной железы, приводящее к нарушениям фосфорно-кальцие­вого обмена [1]. Длительное время ПГПТ считался одной из редких и тяжелых патологий, и диагностировали лишь в случаях развития тяжелых осложнений в виде фиброз­но-кистозного остеита и/или рецидивирующего нефролитиаза [2]. По данным исследования Мокрышевой Н.Г., на российской популяции у 561 пациентов с ПГПТ, выяв­ленных с 1990 по 2009 гг. на базе НМИЦ эндокринологии МЗ РФ, преобладали осложненные манифестные фор­мы заболевания: костная форма составила 43 % случаев, смешанная (сочетание висцеральной и костной) - 46 % случаев, висцеральная - 6 %, и только в 5 % случаев на­блюдалась мягкая форма [3]. Было отмечено, что наибо­лее часто ПГПТ выявлялся на стадии развития тяжелых осложнений, когда инвалидизация пациентов достигала 30 %, что говорит о сниженном уровне диагностики этого заболевания в России и низком уровне информирован­ности специалистов [3]. Поэтому в настоящее время диа­гностика и лечение ПГПТ входит в одну из актуальных задач здравоохранения.

Благодаря внедрению рутинного исследования уров­ня кальция крови в странах Западной Европы и США в конце прошлого века было выявлено большое количе­ство новых случаев ПГПТ [4][5][6], а в настоящее время в мире это заболевание является третьей по распростра­ненности эндокринной патологией после сахарного диа­бета и тиреопатий [7]. По результатам эпидемиологиче­ских исследований в разных странах было показано, что в клинической картине ПГПТ преобладали мягкие формы заболевания (до 80 %) [8], и были разработаны междуна­родные рекомендации по выявлению прогрессирования заболевания и направления пациентов на хирургическое лечение до развития осложнений [9].

Цель исследования - изучение синдромальной струк­туры ПГПТ по формам заболевания по результатам ре­троспективного анализа по данным госпитализаций в Ар­хангельской области за десятилетний период, и сравнение клинической картины этих случаев с пациентами, выяв­ленными с помощью скрининга на гиперкальциемию.

Исследование состояло из двух частей.

На первом этапе проведен ретроспективный анализ 48 историй болезни пациентов с установленным диагно­зом ПГПТ (ретроспективная группа ПГПТ) с 2005 по 2015 гг, проходивших стационарное лечение в эндокринологи­ческом или хирургическом отделении ГБУЗ Архангель­ской области «Первая городская клиническая больница имени Е.Е. Волосевич» и ГБУЗ Архангельской области «Архангельская областная клиническая больница». Кри­териями включения были возраст 18 лет и старше, пол мужской и женский, заключительный диагноз ПГПТ по результатам стационарного лечения. Средний возраст пациентов составил 56,5 [53; 61] лет. По данным историй болезни оценивались анамнез заболевания, жалобы при поступлении, клиническая картина, результаты физикального осмотра, лабораторного и инструментального обследования.

На втором этапе было выполнено одномоментное сравнительное исследование - скрининг на уровень каль­ция крови у 1100 пациентов поликлиники НУЗ «Отделен­ческая больница станции Исакогорка ОАО РЖД». Вклю­чались пациенты в возрасте от 18 до 90 лет (46 [35; 58] лет) без ранее установленного диагноза ПГПТ, которые с 1 по 31 марта 2015 г. были направлены на биохимиче­ское обследование для планового диспансерного осмотра или диагностики по поводу других заболеваний врачами различных специальностей поликлиники. Дополнитель­но к стандартному плану биохимического обследования им проводилось определение Са общего и Са++. Кри­териями включения были возраст 18 лет и старше; пол мужской и женский; отсутствие ранее установленного диагноза ПГПТ; направление на биохимическое исследо­вание крови. На основе двукратного измерения уровня кальция крови были выделены три группы пациентов: пациенты с гиперкальциемией (n=36): Са общий > 2,57 ммоль/л и/или Са++ >1,3 ммоль/л, пациенты с уровнем Са крови на верхней границе нормы (с 95 по 100 перцен­тиль) (n=16): Са общий 2,49 - 2,56 ммоль/л; Са++ 1,22 - 1,29 ммоль/л; пациенты с нормокальциемией (с 25 по 75 перцентиль) (n=38): Са общий 2,24 - 2,41 ммоль/л, Са++ 1,15-1,20 ммоль/л. В 3х группах проводился сбор анам­неза, анкетирование, опрос приема лекарственной тера­пии, физикальный осмотр. Последующее биохимическое обследование включало определение Са общего и Са++ крови, щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинина, моче­вины, фосфора крови, паратиреоидного гормона (ПТГ) и витамина 25ОНD. Пациенты с нормальным или сни­женным уровнем ПТГ исключались из дальнейшего об­следования. Диагноз ПГПТ устанавливали при наличии двукратно зарегистрированной гиперкальциемии и стой­кого повышения уровня ПТГ. Для исключения вторично­го гиперпаратиреоза проводилась проба с назначением препаратов витамина D, для исключения семейной гипокальциурической гиперкальциемии — исследование Са и креатинина суточной мочи. В результате дифференци­альной диагностики ПГПТ был у 21 пациента, которые составили скрининговую группу ПГПТ, средний воз­раст их составил 61 [51; 71] лет. Пациенты из нормокальциемической группы c нормальным уровнем ПТГ вошли в группу контроля (n=31), средний возраст их составил 53 [49; 63] лет.

Статистический анализ проводился с использовани­ем лицензионного пакета прикладных статистических программ «SPSS 22» (IBM SPSS Statistics, 2013). Распреде­ление было принято как отличное от нормального. Для сравнения двух независимых выборок использовался критерий Манна-Уитни (U-test), при сравнении не­скольких групп использовался критерий Краскела-Уоллиса. При анализе частот значений признаков в группах использовали критерий χ2 с поправкой Йейтса для срав­нения двух групп. Данные представлены в виде медиа­ны (Ме) и значений 1-го и 3-го квартиля [Q1; Q3] или в долях указанием 95 % доверительного интервала (ДИ) относительных частот, рассчитанного по методу Уил­сона с поправкой на непрерывность в онлайн-кальку­ляторе (http://www.vassarstats.net/prop1.html). Критиче­ский уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 с поправкой на мно­жественные сравнения (поправка Бонферрони).

В зависимости от наличия клинических проявлений на основании российских рекомендаций по диагностике ПГПТ [11] выделялись следующие формы ПГПТ: кост­ная, висцеральная формы, сочетание костной и висце­ральной форм (смешанная) и мягкая. Среди пациентов ретроспективной группы пациентов с ПГПТ костная форма составила 19 % (95 % ДИ: 9 - 33) случаев, висце­ральная — 42 % (95 % ДИ: 28 - 57), смешанная — 27 % (95 % ДИ: 16 - 42), мягкая — 12 % (95 % ДИ: 5 - 26) случа­ев. По результатам скрининга у выявленных пациентов с ПГПТ отмечалась статистически более высокая часто­та выявления мягких форм заболевания (38 %,95 % ДИ: 19 - 61, р=0,036), костная форма составила 38 % (95 % ДИ: 19 - 61), висцеральная — 14 % (95%ДИ: 3,7 - 37 - 29), смешанная форма оказалась самой редкой и составила 10 % (95 % ДИ: 1,6 - 32).

Патология костной системы при ПГПТ. По дан­ным оценки историй болезни ретроспективной группы с ПГПТ, остеопороз в одной и более проекциях по резуль­татам рентгенографии или двухэнергетической рентге­новской абсорбциометрии (DEXA) наблюдался у 79 % пациентов (95 % ДИ: 58 - 91) (22/28), остеопения — у 18 % пациентов (95 % ДИ: 7 - 37) (5/28). У 44 % пациентов (95 % ДИ: 22 - 69) (8/18) выявлены признаки одного из тяжелых осложнений ПГПТ фиброзно-кистозного осте­ита в виде субпериостальной резорбции и кистовидных полостей костей. Частота переломов составила 12 % (95 % ДИ: 5-26) (6/48) случаев, среди них преобладали множе­ственные и рецидивирующие переломы. Перелом диафи- за бедра выявлен в анамнезе в 67 % случаев (95 % ДИ: 24 - 94) (4/6), переломы дистального метаэпифиза лучевой кости — в 50 % случаев (95 % ДИ: 14 - 86) (3/6), компрес­сионные переломы поясничного отдела позвоночника — в 34 % случаев (95 % ДИ: 6 - 76) (2/6).

У пациентов с ПГПТ, выявленных при скрининге, остеопороз в одной или более проекциях по результа­там DEXA был выявлен в 48 % случаев (95 % ДИ: 26 - 69) (10/21), остеопения в одной или более проекциях от­мечена у 7 пациентов (33 %, 95 % ДИ: 15 - 57). В 19 % случаев (95 % ДИ: 6 - 42) (4/21) показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) находились в преде­лах нормы. Признаков фиброзно-кистозного остеита не наблюдалось ни водном из случаев. Анализируя часто­ту случаев низкоэнергетических переломов по данным анамнеза в этой группе нами зафиксировано 7 случаев (33,3 %, 95 % ДИ: 15 - 57) с локализацией в дистальной трети лучевой кости (переломы Коллиса и Смитта). Переломы костей других локализаций, таких как ме­диальная шейка бедра или диафиз бедра, а также реци­дивирующие и множественные переломы, в отличие от ретроспективной группы ПГПТ, не наблюдались.

При проведении сравнения уровня МПКТ у пациен­тов с манифестной формой в ретроспективной и скри­нинговой группах было выявлено, что уровень МПКТ в скрининговой группе были статистически значимо более высоким во всех обследованных отделах скелета по данным DEXA (табл. 1). В контрольной группе пока­затели МПКТ были наиболее высокими по сравнению с двумя группами ПГПТ, однако значимые отличия полу­чены только с ретроспективной группой.

Висцеральные поражения при ПГПТ. Среди пациен­тов ретроспективной группы ПГПТ частота нефролитиаза (НЛ) достигала 69% случаев (95 % ДИ: 54 -81) (33/48), по данным визуализирующих исследований почек (УЗИ или КТ) медиана и квартили размера конкрементов со­ставили 6 мм [4; 10] (min 1 мм, max 32 мм) (n=21). В 10 % случаев (95 % ДИ: 1,6 - 32) (2/21) было выявлено одно из редких осложнений ПГПТ — коралловидный НЛ (рис. 1). Оперативное лечение по поводу удаления конкрементов было проведено в 18 % случаев (95 % ДИ: 8 - 36) (6/33) до установления диагноза ПГПТ. Медиана и квартили Са суточной мочи составили 8,85 [5,39; 11,5] ммоль/ сут (n=19), при этом гиперкальциурия наблюдалась у 42 % (95 % ДИ: 21 - 66) (8/19) обследованных пациентов. Снижение фильтрационной функции почек < 60 мл/ мин/1,73м2, которое в настоящее время относится к по­казаниям для оперативного лечения пациентов с ПГПТ [9], наблюдалось у 21 % (95 % ДИ: 11 - 35) (10/48) паци­ентов.

По результатам скрининга было выявлено, что рас­пространенность нефролитиаза у пациентов с ПГПТ составила 24 % случаев (95 % ДИ: 9 - 48) (5/21), что оказалось статистически значимо ниже в сравнении с частотой этого осложнения в ретроспективной группе по данным историй болезней (р=0,002). По результа­там УЗИ мочевыводящей системы, преобладали камни небольшого размера (до 5 мм), средний размер камней составил 3 [1,5;5] мм (min 1 мм, max 5 мм). Однако кон­крементов почек размером более 5 мм или коралловид­ного нефролитиаза не выявлено ни в одном из случаев.

У двух пациентов с без наличия МКБ в анамнезе при проведении УЗИ почек были выявлены асимптомные почечные конкременты (40 %, 95 % ДИ: 7 - 83) неболь­шого размера (до 2 мм).

Среди поражений желудочно-кишечного тракта в ретроспективной группе ПГПТ наиболее часто наблюда­лась язвенная болезнь желудка или ДПК (12 %, 95 % ДИ: 5 - 26) (6/48), частота ее статистически значимо не отли­чалась со скрининговой (14%, 95%ДИ: 3,7 - 37) (3/21) и контрольной группами (13 %, 95 % ДИ: 4 - 31) (4/31). Острый деструктивный панкреатит, как одно из наи­более редких осложнений ПГПТ, наблюдался у одного пациента (2 %, 95 % ДИ: 0,1 - 12) ретроспективной груп­пы ПГПТ с тяжелой гиперкальциемией (3,95 ммоль/л) и угрозой гиперкальциемического криза.

Патология сердечно-сосудистой системы. При из­учении патологии СС системы в ретроспективной груп­пе ПГПТ была выявлена высокая частота АГ (69 %, 95 % ДИ: 54 - 81) (33/48) и гипертрофии левого желудочка (60 %, 95 %ДИ: 33 - 83) (9/15) среди пациентов, обследован­ных с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ). Острые ко­ронарные события выявлены в 6 % случаев (9 5%ДИ: 1,6 - 18) (3/48), трое пациентов перенесли инфаркт миокар­да в анамнезе, двое из них в сочетании с ишемическим инсультом (4 %, 95 %ДИ: 0,7 - 15). Во всех трех случаях у пациентов наблюдалась манифестная форма заболева­ния (рис. 1). Среди других нарушений часто выявлялась желудочковая экстрасистолия, в большинстве случаев на фоне манифестной формы ПГПТ. Частота суправентрикулярных нарушений ритма и АВ-блокады 1 степени была невысокой.

Как и в ретроспективной группе, частота АГ у паци­ентов скрининговой группы ПГПТ оказалась высокой и составила 76 % (95 % ДИ: 52 - 91) (16/21) (рис. 1). В груп­пе контроля выявленная частота АГ была статистически значимо ниже в сравнении с ретроспективной группой ПГПТ (42 %, 95 %ДИ: 25 - 61) (13/31), р=0,012), а со скри­нинговой группой ПГПТ значимых отличий не получе­но (р=0,032). Различий по частоте антигипертензивной терапии в трех группах нами не было обнаружено. Ча­стота ГЛЖ по данным ЭхоКГ среди пациентов скринин­говой группы ПГПТ составила 47 % (95 %ДИ: 25 - 71) (9/19) случаев, по сравнению с 41 % (95 % ДИ: 19 - 67) (7/17) в контрольной группе, значимых отличий между тремя группами также не выявлено. В скрининговой группе отмечена высокая частота острых коронарных событий, суправентрикулярных нарушений ритма и желудочковой экстрасистолии (рис. 1).

Выполненный ретроспективный анализ случаев ПГПТ с 2005 по 2015 гг. показал, что у пациентов с ПГПТ наблюдалась высокая частота костных осложнений в виде остеопороза и тяжелого течения переломов. Выяв­ленная частота фиброзно-кистозного остеита оказалась намного выше, чем полученные по результатам других исследований в развитых странах, где данная костная патология при ПГПТ встречается не более чем в 5% случаев при проведении рутинного скрининга уровня кальция крови [12]. По отечественным литературным данным эти рентгенологические признаки у пациентов с ПГПТ наблюдаются с частотой 27 - 30 % среди всех случаев ПГПТ [10]. Частота нефролитиаза у госпитали­зированных пациентов значимо превосходила показате­ли частоты этого осложнения при ПГПТ в мире (10 - 20 %) [13]. Частота выявления коралловидных конкрементов почек у пациентов с манифестным ПГПТ в стра­нах, где отсутствует рутинное исследование Са крови, может достигать 18 % [6].

Среди пациентов с ПГПТ, выявленных при скри­нинге, отмечалось более легкое течение заболевания с преобладанием мягких и асимптомных форм, что со­впадает с результатами других авторов при проведении рутинного анализа на гиперкальциемию. У этой группы пациентов была выявлена более высокая минеральная плотность кости во всех обследованных отделах скеле­та. По нашему-мнению, это может говорить о том, что время воздействия повышенного уровня ПТГ на кост­ную ткань у пациентов, выявленных при скрининге, было меньшим, а диагноз был установлен на более ран­ней стадии. Течение нефролитиаза также характеризо­валось, как более легкое, с преобладанием асимптомных камней почек. Выявлен более низкий уровень кальция суточной мочи по сравнению с госпитализированными пациентами, что отражает более низкие уровни гиперкальциемии и гиперкальциурии в скрининговой группе.

Патология СС системы на фоне является в настоя­щий момент одним из актуальных вопросов. Результа­ты ряда российских и зарубежных исследований сви­детельствуют о повышенном риске смертности от СС заболеваний у пациентов с ПГПТ [14]. Частота артери­альной гипертензии и ГЛЖ в обеих группах ПГПТ была высокой, что совпадает с результатами других иссле­дователей [15][16]. Было отмечено, что в скрининговой группе ПГПТ, несмотря на более легкое клиническое течение, отмечалась высокая частота нарушений ритма и острых СС событий, что требует дальнейшего изуче­ния.

В клинической картине ПГПТ в Архангельской обла­сти по ретроспективным данным за десятилетний пери­од сохранялось преобладание манифестных осложнен­ных форм в виде костных и висцеральных осложнений, что совпадает с данными стран, где отсутствует рутин­ный анализ уровня кальция крови. Проведение скри­нинга на гиперкальциемию способствовало выявлению новых случаев ПГПТ, среди которых преобладало более мягкое течение клинических проявлений в связи с более ранней диагностикой заболевания.