Тиреоидные гормоны обеспечивают нормаль­ный рост и развитие плода, дифференцировку его тканей и органов, в первую очередь, мор­фологическое и функциональное развитие центральной нервной системы, а также регуляцию метаболических процессов. Нормальное содержание гормонов щитовид­ной железы (ЩЖ) в крови обеспечивает физиологиче­скую адаптацию к процессу родов и к изменениям тем­пературных условий окружающей среды после рождения [1][2].

Дисфункция ЩЖ у женщины во время беременности негативно сказывается на её функциональном состоянии, а также на развитии плода и новорожденного [3]. Тирео­токсикоз — синдром, обусловленный избыточным содер­жанием тиреоидных гормонов в крови и их токсическим действием на различные органы и ткани. Наиболее ча­стой причиной тиреотоксикоза при беременности явля­ется диффузный токсический зоб (ДТЗ), специфически­ми маркерами которого являются тиреостимулирующие АТ-рТТГ [4][5]. У детей, рожденных от матерей с ДТЗ, воз­растает риск аномалий развития. Лечение ДТЗ тиреостатиками во время беременности приводит к повышению частоты врожденного гипотиреоза. Антенатально гипо­тиреоз проявляется задержкой внутриутробного разви­тия и брадикардией. После рождения обращают на себя внимание сонливость, гипотония, вялое сосание, пупоч­ная грыжа, сухость и иктеричность кожных покровов. В более позднем возрасте без соответствующей коррекции и наблюдения существует риск задержки физического и психомоторного развития [6][7][8].

Весьма актуален, но мало изучен вопрос о влиянии АТ-рТТГ на функциональное состояние ЩЖ плода и но­ворожденного. Согласно исследованиям последних лет, тиреостимулирующие АТ-рТТГ, легко преодолевающие плацентарный барьер, у 2—3 % новорожденных от ма­терей с ДТЗ могут способствовать возникновению вну­триутробного и неонатального тиреотоксикоза, а также формированию зоба. Его клиническая картина развора­чивается через несколько дней после рождения. Внутри­утробно сформировавшаяся гипотрофия с постнатально прогрессирующей потерей веса, тахикардия, тремор, оф­тальмопатия, преждевременный краниостеноз определя­ют тяжесть состояния новорожденного. В свою очередь тяжесть и продолжительность тиреотоксикоза обуслов­лена уровнем материнских АТ-рТТГ, продолжающих циркулировать в кровотоке ребенка. Обычно легкие его формы устраняется самостоятельно через 2-6 месяцев после исчезновения из кровотока ребенка материнских иммуноглобулинов или на фоне приема женщиной в пе­риод лактации терапевтической дозы тиреостатических препаратов. Тяжелые формы, сопровождающиеся арит­мией и сердечной недостаточностью, могут приводить к летальному исходу, поэтому требуют применение тиреостатиков непосредственно у новорожденных в расчете на их массу тела [9][10][11].

Цель исследования — определить объем и функцио­нальное состояние ЩЖ у новорожденных от матерей с ДТЗ, в зависимости от уровня АТ-рТТГ в сыворотке крови.

Работа имеет вид сравнительного открытого проспек­тивного исследования, которое проведено в соответствие с международными стандартами GCP.

Обследованы 117 новорожденных, которые были разделены на две группы. Основную группу составили 68 детей от 67 матерей с ДТЗ (62 доношенных ребенка, среди них одна двойня, и 6 недоношенных детей, родив­шихся при сроке 34—36 недель беременности). В кон­трольную группу вошли 49 доношенных детей от 49 ма­терей без патологии ЩЖ.

У всех пациенток с ДТЗ во время беременности про­водилась тиреостатическая терапия: 40 женщин при­нимали производные имидазола (ПИ) (мерказолил, тирозол), 31 женщина получала производные пропилтоурацила (ПТУ) (пропилтиоурацил, пропицил). 4 женщи­ны с ДТЗ выбыли из исследования (самопроизвольное прерывание беременности при сроке 18-21 неделя), но продолжали получать тиреостатическую терапию

Стартовая лечебная доза ПИ, принятая как терапев­тическая, составила 20 мг/сутки. В качестве лечебной (терапевтической) дозы ПТУ использовали 100-200 мг/ сутки. После устранения основных симптомов тирео­токсикоза антитиреоидная терапия либо полностью от­менялась, либо был рекомендован прием тиреостатиков в поддерживающих дозах: ПИ — 5 мг/сутки, ПТУ — 50 мг/сутки.

В зависимости от применяемых режимов тиреостатической терапии и характера течения ДТЗ беременные женщины были разделены на три подгруппы.

Пациентки первой подгруппы (n=17) получали тиреостатическую терапию в течение 6—10 недель до дости­жения стойкого эутиреоза с ремиссией ДТЗ до родов без рецидивов тиреотоксикоза. У беременных второй под­группы (n=15) тиреостатическая терапия продолжалась в течение всего срока беременности в связи с риском реци­дива тиреотоксикоза из-за высокого уровня АТ-рТТГ. Па­циенткам третьей подгруппы (n=35) проводилась антитиреоидная терапия, включающая прием тиреостатиков в терапевтических дозах в начале лечения с постепенным их снижением до полной отмены на основании нормали­зации клинических и гормональных показателей. Однако после достижения эутиреоза на фоне отмены терапии у этих женщин были отмечены рецидивы тиреотоксикоза.

Всем новорожденным детям на 4—7-й день жизни осуществлялось УЗИ ЩЖ на аппарате Voluson 730, Expert GE. Измерение долей ЩЖ проводили при продольном и поперечном сканировании, объем ЩЖ рассчитывали по формуле J.Brunn [12]. Содержание в пуповинной крови новорожденных свТ4, ТТГ и АТ-рТТГ определяли имму- ноферментным методом с использованием стандартных наборов фирмы «Алкор-Био» (Россия) и «DRG diagnos­tics» (Германия).

Референсные интервалы формировались на основа­нии данных контрольной группы. Для уровня свТ4 в сы­воротке крови они находились в интервале от 10,5 до 20,4 пмоль/л, для уровня ТТГ - от 0,7 до 2,1 мМЕ/л. Границей нормы для АТ-рТТГ считали уровень <1,1 МЕ/л.

Провести точную оценку функционального состоя­ния ЩЖ новорожденного позволяет определение отно­шения уровня ТТГ к уровню свТ4 в пуповинной крови (ТТГ/свТ4). Данный коэффициент разработан в отделе эндокринологии репродукции НИИ акушерства, гине­кологии и репродуктологии им. Д.О. Отта. Показано, что у новорожденных от матерей без патологии ЩЖ его значения находятся в пределах от 0,27 до 0,72. Значения коэффициента ТТГ/свТ4 вне указанных пределов свиде­тельствовали о наличии у новорожденного гипертиреоза или гипотиреоза соответственно [13].

Статистический анализ полученных результатов про­водили, применяя стандартные пакеты прикладных про­грамм STATISTICA for WINDOWS (версия 7). Проверку гипотезы о равенстве двух средних проводили с помо­щью t-критерия Стьюдента. Для углубленной оценки риска события, определения диагностической ценности показателей АТ-рТТГ, а также для исследования харак­тера взаимосвязи между показателями различных групп использовали ROC-анализ, однофакторный дисперсион­ный анализ (ANOVA) с определением точного критерия

Фишера (ТКФ) и корреляционный анализ. Данные в тек­сте, в таблицах и на графиках представлены в виде М±SD (где М — средняя арифметическая, SD — среднеквадра­тичное отклонение). Выводы базировались только на ста­тистически значимых различиях. Достигнутый уровень значимости (p) рассчитывался на всех этапах статистиче­ского анализа. Критерием статистической достоверности полученных результатов считали величину p < 0,05 [14].

В исследовании проанализировано состояние ново­рожденных с учётом особенностей течения ДТЗ у об­следованных женщин. Более низкие росто-весовые по­казатели, а также оценка по шкале Апгар отмечены у новорождённых от матерей с ДТЗ третьей подгруппы, имевших рецидивы тиреотоксикоза после отмены тире- остатиков (табл. 1).

В пуповинной крови новорожденных основной груп­пы обнаружен более высокий уровень АТ-рТТГ, по срав­нению с тем же показателем в контрольной группе, осо­бенно у детей, рожденных от матерей с рецидивирующим течением ДТЗ (рис. 1).

Выявлена прямая корреляция между уровнем АТ- рТТГ в сыворотке крови во II триместре беременности (коэффициент корреляции Пирсона (R)=0,28, p <0,025), а также в III триместре беременности (коэффициент кор­реляции Пирсона (R)=0,623, p <0,0001) и их уровнем в пуповинной крови, что подтверждает высокую проница­емость плацентарного барьера для тиреостимулирующих аутоантител [10].Размеры ЩЖ всех доношенных новорожденных от матерей с ДТЗ варьировались в пределах от 0,76 см3 до 4,47 см3 и в среднем составили 1,76±0,19см3, что превы­шало соответствующий показатель новорожденных от матерей контрольной группы (0,55±0,01см3, p<0,001). Установлено, что максимальное увеличение объема ЩЖ имелось у новорожденных от матерей второй подгруппы, которые получали антитиреоидную терапию в мини­мальных дозах до момента родоразрешения по причине высокого риска рецидива тиреотоксикоза (табл. 2). Таблица / Table 2Объем щитовидной железы доношенных детей от всех матерей, включенных в исследование The volume of the thyroid gland of full-term babies from all mothers included in the studyПодгруппыSubgroupsОбъем щитовидной железы (см3)Thyroid volume (cm3)ТКФFET1 подгруппа1,28±0,30*0,21st subgroup  2 подгруппа2,65±0,6***^0,022st subgroup  3 подгруппа1,6±0,2***0,043st subgroup  Контрольная группа0,55±0,01-Control group  Примечание: *p < 0,05, ***p < 0,001 относительно показателей контрольной группы; ^р < 0,05 относительно показателей первой подгруппы; ТКФ (точный критерий Фишера) — взаимосвязь между приемом тиреостати- ческих препаратов матерями с ДТЗ и размером щитовидной железы их новорожденных.Notes: *p < 0.05, ***p < 0.001 relative to indicators of the control group; ^p < 0.05 relative to indicators of 1st subgroup; FET (Fisher’s exact test) — the relationship between taking thyreostatic drugs from mothers with DTG and the size of the thyroid gland of their newborns. У новорожденных от матерей с рецидивирующим течением ДТЗ и с повышенным уровнем АТ-рТТГ в пу­повинной крови размеры ЩЖ были больше, чем у ново­рожденных с нормальными значениями данного пока­зателя. При этом максимальные размер ЩЖ выявлен у детей от матерей второй подгруппы, что может говорить о сочетанном влиянии длительной тиреостатической те­рапии и трансплацентарного переноса АТ-рТТГ (табл. 3). Таблица / Table 3Объем щитовидной железы доношенных новорожденных в подгруппах матерей с ДТЗ в зависимости от уровня АТ-рТТГ в пуповинной крови The volume of the thyroid gland of full-term newborns in subgroups of mothers with DTG, depending on the level of AB-rTSH in umbilical cord bloodОбъем ЩЖ (см3) новорожденных: Thyroid volume (cm3) of newborns:Уровень АТ-рТТГ в пуповинной крови в подгруппах матерей с ДТЗ:The level of AB-rTSH in cord blood in subgroups of mothers with DTG:АТ-рТТГ<1,1 МЕ/лAB-rTSH <1.1 IU / LАТ-рТТГ>1,1 МЕ/лAB-rTSH >1.1 IU / L1 подгруппа1st subgroup0,98±0,311,44±0,43^^2 подгруппа2st subgroup1,61±0,773,14±0,47*3 подгруппа3st subgroup1,28±0,272,01±0,22* ^Примечание: *p < 0,05 относительно показателя новорожденных с уровнем АТ-рТТГ < 1,1 МЕ/л в пуповинной крови; ^p <0,05, ^^p < 0,01 относительно показателя новорожденных с уровнем АТ-рТТГ>1,1 МЕ/л в пуповинной крови от матерей с ДТЗ второй под­группы.Notes: *p < 0.05 relative to the indicator of newborns with the level of AB-rTSH < 1.1 IU / l in umbilical cord blood; ^p < 0.05, ^^p < 0.01 relative to the indicator of newborns with the level of AB-rTSH > 1.1 IU /1 in umbilical cord blood from mothers with DTG 2st subgroups.

Функциональное состояние ЩЖ новорожденных определяли по уровню свТ4 ТТГ в пуповинной крови и коэффициенту ТТГ/свТ4. Наиболее частым (52,9 %) на­рушением функционального состояния ЩЖ новорож­денных от матерей с ДТЗ был субклинический гипоти­реоз (ТТГ/свТ4> 0,72). Он диагностировался только на лабораторном уровне, носил транзиторный характер без клинических проявлений, как при рождении, так и от­даленно, и не потребовал медикаментозной коррекции. Значительное преобладание субклинического гипоти­реоза отмечено у новорожденных от матерей из второй подгруппы, которые получали антитиреоидную терапию в постоянном режиме вплоть до родоразрешения. Выяв­лена прямая положительная связь между длительностью тиреостатической терапии и частотой гипотиреоза у но­ворожденных.

Неонатальный тиреотоксикоз (ТТГ/свТ4 < 0,27), на­прямую связанный с высоким уровнем АТ-рТТГ, был вы­явлен у 11 детей (16,2 %), рожденных от матерей с ДТЗ. При этом его частота была сопоставима в каждой из подгрупп матерей с ДТЗ. Масса тела новорожденных со­ставила 2932,7±97,5 г и значимо отличалась показателей остальных новорожденных от матерей с ДТЗ (p < 0,05) и новорожденных от матерей без тиреоидной патологии (p < 0,001). Такие клинические проявления тиреотоксикоза, как тахикардия более 200 ударов в минуту, тремор, по­вышенная нервно-мышечная возбудимость были отме­чены лишь у одного новорожденного. Тяжесть состояния данного ребенка повлекла необходимость назначения тиреостатической терапии в дозе 0,5 мг/кг массы тела и перевода в детскую городскую больницу для дальнейше­го наблюдения и лечения. Полная нормализация функ­ции ЩЖ была достигнута к четырём месяцам жизни. У остальных новорожденных неонатальный тиреоток­сикоз диагностирован только на основании изменения уровня гормонов в пуповинной крови и не сопровождал­ся клиническими проявлениями, что не повлияло на сро­ки выписки из родильного дома. Обнаружена прямая по­ложительная связь между уровнем АТ-рТТГ в сыворотке крови матерей во второй половине беременности и ча­стотой неонатального тиреотоксикоза (рис. 2).

Актуальным является вопрос о степени влияния АТ- рТТГ, проникающих от матери к плоду через плаценту, на функциональное состояние фетальной и неонаталь­ной ЩЖ [9][15][16]. Анализ результатов, представленных в табл. 4, подтвердил высокий риск развития неона­тального тиреотоксикоза у новорожденных от матерей с повышенным уровнем АТ-рТТТ в сыворотке крови, сохраняющимся на протяжении всей беременности, не­зависимо от длительности, проводимой тиреостатиче- ской терапии.

Данные о том, что тиреотоксикоз оказывает нега­тивное влияние на рост и развитие плода [8][17], наш­ли подтверждение и в настоящем исследовании. Было показано, что новорожденные от матерей с ДТЗ имели более низкие росто-весовые показатели по сравнению с новорожденными от матерей контрольной группы (p < 0,001).

Известно, что АТ-рТТГ свободно преодолевают пла­центарный барьер [10][11]. В исследовании показано, что средний уровень АТ-рТТГ в пуповинной крови у новорожденных во всех трех подгруппах матерей с ДТЗ превышал нормальные значения новорожденных от ма­терей без патологии ЩЖ. Максимальные значения АТ- рТТГ отмечены у детей, матери которых имели рецидив тиреотоксикоза во время беременности. Подтверждена прямая корреляционная связь между уровнем АТ-рТТГ в крови беременных женщин, особенно во II и III три­местрах, и их содержанием в пуповинной крови ново­рожденных. Таким образом, чем выше уровень АТ-рТТГ в сыворотке крови беременных с ДТЗ, особенно во вто­рой половине беременности, тем в большем количестве они обнаруживаются в пуповинной крови новорожден­ных, и, следовательно, тем выше риск неонатального ти­реотоксикоза. Эти данные согласуются с результатами исследований других авторов [10]. 

Важно отметить, что циркулирующие в кровотоке матери АТ-рТТГ, как у самих пациенток с ДТЗ, так и у их новорожденных способствовали гиперплазии ЩЖ. Следует подчеркнуть, что у новорожденных от матерей с отягощенным рецидивирующим течением ДТЗ и по­вышенным уровнем АТ-рТТГ в пуповинной крови раз­меры ЩЖ были больше, чем у новорожденных с нормальным уровнем АТ-рТТГ. Максимальные размеры ЩЖ выявлены у детей от матерей второй подгруппы, получавших тиреостатики в течение всей беременно­сти, что подтверждает отрицательное влияние дли­тельной тиреостатической терапии и трансплацентар­ного переноса АТ-рТТГ [18][19].

Высокая частота субклинического гипотиреоза (более 50 %) у новорожденных связана с транспла­центарным переходом тиреостатических препаратов. Субклиническая гиперфункция ЩЖ была выявлена у 16,2 % новорожденных. Данный феномен можно свя­зать с трансплацентарным переходом АТ-рТТГ, что подтверждается значительным их преобладанием у этих новорожденных (р < 0,001). Обнаружена прямая положительная связь между уровнем АТ-рТТГ в пупо­винной крови и частотой возникновения неонатального тиреотоксикоза. Полученные результаты сви­детельствуют о необходимости тщательного подбора доз и оценки режимов антитиреоидной терапии у бе­ременных с ДТЗ, а также мониторинг уровня АТ-рТТГ в сыворотке крови данных пациенток во время бере­менности с целью снижения риска функциональных нарушений ЩЖ у плода и новорожденного.