Изучение различных аспектов этиологии, па­тогенеза и лечения инфекций мочевых путей (ИМП) было и остаётся актуальной пробле­мой не только урологии, но и смежных дисциплин. Забо­леваемость ИМП не имеет тенденции к снижению, а в зна­ниях об этиологии ИМП больше вопросов, чем ответов. На протяжении многих десятилетий считалось, что моча в норме стерильна, а микроорганизмы, приводящие к ма­нифестации ИМП, — это представители семейства Enterobacteriaceae и крайне узкий паттерн грампозитивной ми­крофлоры (S. aureus, Staphylococcus spp., Enterococcus spp.). Необходимо отметить, что изучение микробиома и/или микробиоты мочевых путей не вошло в фундаменталь­ный проект «Human microbiome project» (2008-2012) [1] и не нашло своего отражения в продолжении этого проекта в 2014 г. [2][3][4]. Стереотипно к возбудителям ИМП относят бактериальные патогены, а вирусная составляющая оста­ётся «за рамками» обследования пациентов.

В мире регистрируется более 150 млн случаев ИМП каждый год [5]. По данным Национального исследова­ния неотложной медицинской помощи и Национально­го исследования амбулаторной медицинской помощи в больницах США, на долю ИМП приходится около 7 млн амбулаторных посещений и 1 млн посещений в отделени­ях неотложной помощи, что приводит к 100 000 случаев госпитализаций [6][7]. В обычной клинической практике при постановке диагноза ИМП различной локализации необходимо учитывать следующие основные критерии: клинические проявления и симптомы заболевания, ре­зультаты отдельных лабораторных анализов, доказатель­ства наличия микроорганизмов с помощью культураль­ного исследования [8].

В настоящее время экономические затраты на ИМП вносят значительный вклад в расходы здравоохранения. Важно знать, что мочевой тракт является наиболее распространённой локализацией госпитальной инфекции, на долю которой приходится более 40 % нозокомиальных инфекций. В среднем, госпитальные ИМП увеличивают продолжительность пребывания в стационаре на один день [5].

По данным исследователей, в США экономические затраты на лечение ИМП и госпитальной в том числе со­ставляют от 424 до 451 млн долларов США в год. В мире на диагностику и лечение ИМП тратится около 6 млрд долларов США [6][7].

ИМП чаще страдают женщины, чем мужчины. К предрасполагающим факторам развития заболеваний относят уровень сексуальной активности, постменопа­узу, использование определённых видов контрацепции, неполное опорожнение мочевого пузыря, мочекаменную болезнь, гиперплазию простаты, врождённые аномалии мочевой системы, в том числе пузырно-мочеточниковый рефлюкс, диабет, нарушения иммунной системы, исполь­зование уретрального катетера [9].

В настоящее время проебладает мнение, что вирусы редко являются причиной возникновения ИМП у иммунокомпетентных пациентов, однако вирусы могут рас­сматриваться в качестве одной из причин ИМП. Moustafa A., Li W., Singh H. et al. (2018) при изучении метагенома мочевых путей идентифицировали 6 вирусов человека мочеполовой локализации (вирус папилломы человека и контагиозный моллюск), мочевыделительной (полиомавирус BK и JC), а также герпесвирус 6 и Анелловирус [10].

Верификация вирусов в моче при ИМП различной локализации важна при наличии клиники и отрицатель­ных результатах культурального исследования мочи, что, к сожалению, нередко встречается при рутинном бакте­риологическом исследовании мочи. В настоящее время необходимы изучение и систематизация данных о на­личии или отсутствии определённых таксонов вирусов у здоровых людей, а также при различных вариантах ин­фекционной урологической патологи [11].

Данный обзор посвящён вирусным агентам, которые обнаруживаются при различной урологической патоло­гии. Проведён поиск исследовательских работ в инфор­мационных порталах The Cochrane Database, MEDLINE/ PubMed Database, eLIBRARY, ClinicalKey. Поиск текущих публикаций баз данных проводился c использованием ключевых слов и логического оператора SQL: «UTI»/ «py elonephritis»/«ureteritis»/«urethritis»/«cystitis»/«urethrosten osis» AND «наименование вирусного агента» проводил­ся за период с 2008-2018 гг., в результате были отобраны наиболее актуальные и репрезентативные исследования. В настоящий обзор включены более 40 статей, опублико­ванных за последние 10 лет, содержащих мнения и пред­ставления о роли вирусных агентов в этиологии и патоге­незе урологических заболеваний.

Герпесвирусы содержат ДНК, вызывают поражение слизистых оболочек, кожи, внутренних органов и цен­тральной нервной системы. Выделяют 8 типов, вызыва­ющих разные по тяжести процесса заболевания у людей:

Эти герпесвирусы могут вызвать латентную инфек­цию в определённых тканях, характерных для каждого типа вируса. Герпесвирусы делятся на три группы:

Исследованиями при оценке образцов мочи и биоптатов мочевого пузыря у женщин с хроническим циститом с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в 7,1 % был выявляли вирус HSV-1 [13][14]. Аналогичные ре­зультаты получили Ito S et al. (2016), обследовавшие 424 мужчин с острым уретритом. Исследователи выявили наличие в моче HSV-1 и HSV-2 в 7,1 % и в 2,6 % случа­ев соответственно [15]. В другом исследовании Ito S. et al. (2017) проанализировали клинические и лаборатор­ные данные 13 мужчин с негонококковым уретритом без видимых герпетических поражений, но с верификацией HSV-2 в моче. Авторы пришли к выводу, что HSV-2 мо­жет быть причиной острого уретрита, не вызывая при этом видимых герпетических поражений [16].

Badawi H. et al. (2010) осуществили исследование по изучению распространённости HSV-2 у пациентов с ра­ком мочевого пузыря и циститом. При обследовании 70-ти пациентов (27 — рак мочевого пузыря (I группа), 23 — цистит (II группа), 20 — контроль (III группа)), ис­следователи обнаружили ДНК HSV-2 в ткани мочевого пузыря у 29,6 % и 21,7 % пациентов I и II групп соответ­ственно, а также при ПЦР-исследовании клеток лейкоци­тарной плёнки у 22,2 % и 21,7 % пациентов I и II групп со­ответственно. IgG, специфический GG-2 IgG и IgM были обнаружены в крови в 30,0 %, 16,0 % и 6,0 % случаев со­ответственно [17].

В исследовании Ong J.J. et al. (2017) акцентируется внимание на различиях клинических проявлений HSV уретрита и хламидийного уретрита у мужчин. Согласно отчёту по сравнению с хламидийной инфекцией HSV уретрит у мужчин значительно чаще вызывает тяжёлую дизурию (20,0 % против 0,0 %) и неспецифические сим­птомы (15,0 % против 0,0 %). У мужчин с HSV уретритом достоверно чаще регистрируются меатит (62,0 % против 23,0 %), язвы половых органов (37,0 % против 0,0 %), па­ховая лимфаденопатия (30,0 % против 0,0 %), но реже — выделения из уретры (32,0 % против 69,0 %) [18].

Al-Sardar H. (2018) описывает случай почти безболез­ненного опоясывающего герпеса с симптомами цистита, онемения полового члена и острой вестибулярной недо­статочности [19]. Существует мнение, что зостер-ассо- циированная задержка мочи, происходящая при пора­жении S2-S4 дерматомов, встречается редко. При этом основными возможными причинами задержки являются ипсилатеральный гемицит, неврит или миелит-ассоци- ированное поражение. Однако в последнее время ряд авторов все чаще сообщают о случаях острой задержки мочи у пациентов с VZV [20][21][22][23].

Fujii M. et al. (2015) при ретроспективном анализе выявили значимые корреляции между нарушениями мо­чеиспускания и болевым синдромом, ассоциированным с VZV. Авторы акцентируют внимание дерматологов на том, что сильная боль, связанная с опоясывающим герпе­сом, поражающим сакральный отдел, может быть преди­ктором дисфункции нижних мочевых путей [24].

Цитомегаловирус человека (CMV), также упомина­емый в литературе как вирус герпеса человека типа 5 (HHV-5), относится к семейству Herpesviridae, подсемей­ству Betaherpesviridae, род Cytomegalovirus [25]. Цитомегаловирусная инфекция чаще наблюдаются у пациентов с ослабленным иммунитетом. CMV-ассоциированный геморрагический цистит встречается редко, но его раз­витие следует ожидать даже у иммунокомпетентных пациентов. Причём, культуральное исследование мочи у таких пациентов, как правило, отрицательное, а вери­фикация вирусной ДНК возможна в ПЦР [26]. Гемор­рагический цистит является серьёзным осложнением у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (Алло-HSCT). Исследование Atilla E. et al. (2018) ставило целью определить факторы риска и исходы для пациентов с геморрагическим циститом в условиях Алло-HSCT. У 98 (39,0 %) пациентов диагноз ге­моррагический цистит был поставлен, в среднем, через 119 дней, причём у 91 (93,0 %) — с поздним началом за­болевания. В однофакторном анализе геморрагический цистит был связан с реактивацией CMV (р<0,001), а в многофакторном анализе, проведённом авторами, на­личие реактивации CMV было определено как независи­мый фактор риска. Исследователи пришли к выводу, что реактивация CMV ассоциирована с повышенным риском развития геморрагического цистита [27].

CMV также могут быть причастны к манифестации простатита. В литературе упоминается только 1 отчёт о 4 случаях CMV простатита, подкреплённых результата­ми биопсии: 3 — при биопсии иглой и 1 — при трансуре­тральной резекции и отмечают возможность возникнове­ния у таких пациентов соответствующей инфекционной патологии, неблагоприятно влияющей на прогноз [28].

Rouphael N.G. et al. (2011) описали первый в литерату­ре случай ЦМВ простатита у пациента при транспланта­ции сердца. В связи с повышенным уровнем простатспе- цифического антигена пациенту была проведена биопсия простаты, выявившая аденокарциному и хронический простатит. В биоптатах простаты был верифицирован CMV. Авторы обращают внимание врачей-трансплантологов на возможную связь между CMV, простатитом и раком простаты [29].

Tan S.K. et al. (2018) описали случай, когда у пациента через 7 месяцев после трансплантации почки были об­наружены гидронефроз данной почки, тяжёлый гидро- уретеронефроз нативной почки и мочеточника, а также инфекционно-воспалительное поражение предстатель­ной железы. В биоптатах обеих почек и простаты были верифицированы CMV. Авторы делают вывод, что CMV может распространяться за пределы аллотранспланта­та почки, вовлекая другие отделы мочеполового тракта, включая нативные почки и простату [30].

Garolla A. et al. (2013) отмечают, что хронические вирусные инфекции влияют на качество спермы и счи­таются фактором риска мужского бесплодия. Недавние исследования показали, что наличие ВИЧ, вируса гепати­та В или CMV в эякуляте ухудшает параметры спермы, целостность ДНК, и, в частности, снижает подвижность сперматозоидов. В настоящее время руководства по ви­русному скринингу пар, подвергающихся вспомогатель­ным репродуктивным технологиям, требуют оценки данных вирусов. Всё больше данных свидетельствуют о том, что вирусная инфекция может играть важную роль в мужском бесплодии [31]. Mohseni M. et al. (2018) оценили частоту встречаемости CMV в образцах спермы мужчин с проблемами бесплодия, относящихся к центру оплодот­ворения in vitro (ЭКО) в Кермане (Иран) и его ассоциации с параметрами спермы. Исследование показало, что рас­пространённость CMV-инфекции была выше у бесплод­ных мужчин, по сравнению с фертильными мужчинами, а CMV-инфекция может быть причастной к мужскому бесплодию. Противовирусное лечение может быть эффек­тивным в улучшении качества спермы и успешнсти ЭКО. Авторы указывают, что связь между CMV-инфекцией в сперме и бесплодием была получена в предыдущих иссле­дованиях и подтверждена в настоящем [32].

Однако Eggert-Kruse W. et al. (2009) имеют диаме­трально противоположную точку зрения. По их данным присутствие CMV в сперме не связано с качеством спер­мы. Верификация CMV в эндоцервикальном материале не ассоциируется с пониженным качеством цервикаль­ной слизи или с другими женскими факторами беспло­дия. Обнаруженние CMV в сперме не связано с наличием CMV в эндоцервикальном материале партнёров-женщин. Обнаружение в сыворотке крови IgG и/или IgM к CMV достоверно не коррелирует с верификацией данно­го вируса в сперме или цервикальной слизи. Авторы при­ходят к выводу, что наличие CMV в половых путях паци­ентов с инфертильностью значимо, но нет доказательств, что CMV-инфекция является причиной бесплодия [33].

Вирусы папилломы человека (HPV) — ДНК- содержащие вирусы, которые имеют тропизм к эпителию половых, верхних дыхательных путей и коже. Описыва­ют 15 типов HPV высокого риска, верифицированных на слизистых оболочках и связанных с раком шейки матки. HPV-16 и HPV-18 являются наиболее канцерогенными, так как они ответственны приблизительно за 50,0 % и 20,0 % всех случаев рака шейки матки во всем мире, со­ответственно.

Из-за их высокого уровня онкогенной активности HPV-16 и HPV-18 являются наиболее изученными типа­ми HPV. В последние четыре десятилетия были достигну­ты необычайные достижения в изучении HPV-инфекции, в результате которых значительно улучшились скрининг и профилактика HPV-индуцированных поражений. Но необходимы дополнительные исследования, чтобы оха­рактеризовать биологию и эпидемиологию огромного количества типов HPV, с целью уточнения их потенци­альных ролей при других заболеваниях человека [34].

В эпоху вакцинации против HPV, ведутся дебаты в отношении необходимости вакцинации мужчин. Satoshi Takahashi et al. (2010) показали, что частота встречаемо­сти HPV в соскобе уретры у мужчин с уретритом состав­ляла 22,0 %, а в моче — 24,0 %. Авторы пришли к выводу, что мочевыводящие пути являются местом локализации HPV. В обсуждении результатов авторы указывают на то, что некоторые урологи считают, что «бессимптомные» HPV-инфекции являются распространёнными заболева­ниями и половые партнёры имеют инфицирование или колонизацию HPV наружных половых органов. Однако HPV может персистировать в мочевом тракте и приво­дить к значительному увеличению долгосрочного риска развития рака у пациентов и их сексуальных партнёров [35].

На сегодняшний день существует множество иссле­дований по эпидемиологии и патогенезу генитальной инфекции HPV у женщин, однако недостаточно иссле­дованным остаётся вопрос инфекции HPV у мужчин [31][35].

Shigehara K. et al. (2010) при изучении распространён­ности HPV в мочеполовых путях у 142 мужчин с уретри­том обнаружили HPV в 48,0 % (68 пациентов), а HPV вы­сокого риска в 32,0 % (46 пациентов) случаев, на пенисе и/или в уретре или моче. По данным исследования, HPV был обнаружен в 31,0 % случаев в половом члене, в 20,0 % случаев — в уретре и 24,0 % — в моче, тогда как HPV высокого риска был идентифицирован у 23,0 % мужчин в половом члене, в 12,0 % — в уретре и в 11,0 % — в моче. Среди HPV-положительных мужчин 66,0% имели HPV- инфекцию в мочевыводящих путях, где наиболее распро­странёнными типами HPV были HPV-6, HPV-16, HPV-18 и HPV-58 [36].

В другом исследовании Shigehara K. et al. (2011) при оценке факторов риска инфицирования уретры HPV установили, что более 4 сексуальных партнёров за год и наличие заражений N. gonorrhoeae и/или C. trachomatis и/или M. genitalium были независимыми факторами ри­ска для инфицирования уретры HPV. Авторы предпо­ложили взаимосвязь обнаружения уретрального HPV с характером текущей сексуальной активности и наличи­ем инфекций N. gonorrhoeae, C. trachomatis и / или M. Genitalium [37].

Nakashima K., Shigehara K. et al. (2018) при анализе данных 803 пациентов с различными вариантами ИМП выявили общую распространённость HPV (6,2 %) и HPV высокого риска (3,1 %) в моче. Частота обнаружения этих вирусов была самой высокой у мужчин с уретритом в возрасте 40-49 лет. Однако авторы отмечают, что досто­верной корреляции между частотой обнаружения виру­сов и возрастом не наблюдалось. Уретрит был независи­мым фактором риска для выявления HPV из образцов мочи [38].

Badawi H. et al. (2008) подтвердили значимую взаи­мосвязь между верификацией HPV-16, HPV-18, HPV-52 в биоптатах мочевого пузыря и раком мочевого пузыря. У больных с раком мочевого пузыря данные типы HPV были обнаружены в 44,4 % случаев, что достоверно выше (p<0,05), чем у больных с циститом (11,1%). Исследовате­ли также выявили значительную ассоциацию карциномы переходных клеток с HPV-16 в 69,2 %, а в 61,1 % случаев в клетках лейкоцитарной плёнки и биоптатах мочевого пу­зыря. Сочетание HPV-16, HPV-18 и HPV-52 встречалось значительно чаще, чем наличие отдельного типа HPV (79,2 % и 20,8 % соответственно) [39].

В семейство полиомавирусов (ДНК-содержащих) входят два инфекционных для человека вируса (JC и BK). Вирус JC вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефолопатию, вирус BK — нефропатию транс­плантированных почек.

BK вирус широко распространён в человеческой попу­ляции. Он инфицирует людей субклинически в детском возрасте и персистирует в мочевыделительной системе. У большинства иммунокомпетентных индивидуумов инфекция бессимптомна, несмотря на частые эпизоды вирусной реактивации с распространением в мочу. У па­циентов с ослабленным иммунитетом реактивация с по­следующей выраженной репликацией вируса может при­водить к тяжёлым поражениям: у 1,0-10,0 % пациентов с трансплантацией почек развивается связанная с вирусом ВК нефропатия, а у 5,0-15,0 % пациентов с трансплан­тацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток возникает ассоциированный с ВК-вирусом геморрагиче­ский цистит. Reddy Y.N. et al. (2014) обращают внимание на важность верификации вирусов BK при транспланта­ции почек как у донора, так и у реципиента [40]. Wing­ate J.T. et al. (2017) констатировали взаимосвязь между длительностью постановки мочеточникового стента и BK-виремией у пациентов с почечными трансплантатами [41]. Есть данные о причастности вирусов ВК к раку мо­чевого пузыря [42]. Верификация вируса ВК возможна в крови, моче (ПЦР), а также при исследовании биоптатов (ПЦР, морфологическое исследование) [43].

Наиболее распространёнными вирусами, причастны­ми к манифестации ИМП, являются респираторно-син­цитиальный вирус (RSV), риновирус (RV), вирус гриппа и аденовирус (AdV). ИМП различной локализации чаще регистрируются у детей после перенесённой респиратор­ной инфекции. Авторы, занимающиеся данной пробле­мой, указывают на то, что дебют ИМП, совпадающий с респираторным заболеванием, не требует культурально­го исследования мочи, так как у 10,0-13,4 % детей ИМП является следствием перенесённой вирусной инфекции [44][45][46].

Эксклюзивными и малочисленными являются рабо­ты о причастности вируса Зика к различным вариантам урологической патологии, в частности, к дебюту нейро­генного мочевого пузыря [47], у людей, инфицированных этим вирусом внутриутробно. Необходимо отметить, что данный вирус верифицируется в моче взрослых и детей и без какой-либо урологической патологии [48][49].

На сегодняшний день данные о роли вирусов в разви­тии различных урологических заболеваний крайне раз­рознены, мозаичны и не систематизированы. Проблема в том, что отсутствуют исследования о верификации раз­личных таксонов вирусов в моче, органах и тканях мо­чевой системы у здоровых людей, то есть нет некой точ­ки отсчёта интерпретации результатов при различных вариантах урологической патологии. На сегодняшний день частично описаны не только микробиом, но и виром человеческого организма и крайне сложно ответить на вопрос, являются ли вирусы составной частью здоро­вого вирома верифицированные в различных биотопах и, в частности, в мочевой системе или же они причастны к развитию заболевания. В данном контексте актуально название статьи Zou S. et al. (2016) «Research on the human virome: where are we and what is next» [50]. К инфекцион­ным заболеваниям в урологии причастен не только наи­более изученный бактериальный компонент, но и вирусы как в моноварианте, так и в составе вирусо-вирусных и вирусо-бактериальных ассоциаций.

Сегодня все больше исследователей склоняются к необходимости выявления систематизированных за­кономерностей развития патологических процессов вирусной этиологии при заболеваниях мочевыводящих путей и разработке программ скрининговых исследова­ний на наличие специфичного вирусного агента при той или иной патологии мочеполового тракта. Уверены, что подобные подходы в ближайшем будущем будут раз­работаны в целях профилактики развития рецидивов и хронизации процессов, а также в целях подбора адек­ватной лекарственной терапии.