Артериальная гипертония (АГ) является веду­щим фактором риска развития сердечно-со­судистых (инфаркт миокарда, инсульт, ише­мическая болезнь сердца (ИБС) , хроническая сердечная недостаточность), цереброваскулярных (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемиче­ская атака) и почечных осложнений (хроническая бо­лезнь почек). Как показали клинические исследования, контроль артериального давления (АД) значительно сни­жает риск церебральных и кардиальных событий и свя­занных с ними смертельных исходов, на долю которых в числе умерших от всех причин приходится более 55 % смертей [1]. Вместе с тем, в РФ, по данным ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины» Министерства здравоох­ранения РФ, эффективно лечатся лишь 22 % больных АГ [2]. Недостатки лечения обычно обусловлены неправильным выбором препаратов или их доз, использованием нерациональных комбинаций препаратов, а также про­блемами, связанными с приверженностью к лечению [3].

Широкая распространенность АГ, сохраняющаяся на достаточно высоком уровне частота осложнений, инвалидизация, снижение качества жизни больных иници­ируют создание и внедрение в клиническую практику новых лекарственных форм препаратов для увеличения удобства приема и повышения приверженности больных к рекомендациям, данными лечащим врачом [4].

В 2012 г. на отечественной фармацевтическом рын­ке зарегистрирована измененная лекарственная форма препарата периндоприл А (Престариум А — таблетки, диспергируемые в полости рта, — лаборатории Сервье, Франция). Периндоприл А — лидер в отношении уровня доказательности его положительного влияния на функ­цию эндотелия, и именно с этим эффектом связывают наличие особых показаний к применению препарата при АГ. Он продемонстрировал способность не только сни­жать АД, но и замедлять поражение органов-мишеней и улучшать прогноз, что убедительно доказано в таких крупных международных клинических исследованиях как PROGRESS, EUROPA, снижение сердечно-сосуди­стой и общей смертности (ADVANCE, ASCOT, HYVET, EVROPA) [5].

Растворенный в полости рта периндоприл А попа­дает в желудок, где подвергается гидролизу под воздей­ствием кислой среды и распадается на аргинин и периндоприл. И уже далее периндоприл начинает всасываться в начальных отделах тонкого кишечника, имея такую же фармакинетику, как и таблетированная лекарственная форма. Таким образом, диспергируемый вариант препа­рата сохраняет все свойства классической лекарственной формы периндоприла А.

Для оценки эффективности, безопасности и пере­носимости новой формы периндоприла А — таблеток, диспергируемых в полости рта, —было проведено на­блюдение за пациентами, принимающими данный лекар­ственный препарат при АГ в амбулаторных условиях.

В рамках проводимого исследования мы поставили следующие задачи:

В исследование были включены пациенты в возрас­те от 30 лет и старше с наличием АГ, диагностированной первично или отсутствием контроля АД (САД > 140/90 и /или ДАД > 90 мм рт. ст.) на фоне предшествующей моно- или комбинированной антигипертензивной терапии, в том числе с использованием классической формы перин- доприла А в дозе 5 мг.

Все больные подписали письменное согласие на об­следование. Исследование было проведено в соответ­ствии с международными стандартами GCP.

В состав группы наблюдения вошли 15 мужчин и 15 женщин (средний возраст 53,8 ± 0,9 лет). Продолжи­тельность заболевания в среднем составляла 5,7 ± 0,6 лет.

У исследуемых выявлены следующие наиболее значи­мые факторы риска: нарушения липидного спектра у 16 (53,3 %), увеличение ИМТ > 25 у 28 (93,3 %), курение у 8 (26,6 %), малоподвижный образ жизни у 21 (70 %) паци­ентов. Признаки гипертрофии левого желудочка зареги­стрированы у 20 (66,6 %) больных.

Критериями исключения служили непереносимость ИАПФ, участие в любом другом исследовании в течение 30 дней перед набором. Тяжелые сердечно-сосудистые и легочные заболевания, включающие острый инфаркт ми­окарда, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, ИБС (стабильную стенокардию III-IV ФК, не­стабильную стенокардию), ХСН, декомпенсированный сахарный диабет II типа, бронхиальную астму, ХОБЛ, хроническую почечную недостаточность, беременность, отёк Квинке в анамнезе, двусторонний стеноз почечных артерий.

После предварительного скрининга, согласно кри­териям включения/исключения, пациентам, ранее не лечившимся (13 человек), получавшим обычную клас­сическую форму периндоприла А (6 человек) или моно­терапию другими ИАПФ (4 человека), назначался периндоприла А, растворимая во рту форма, в дозе 10 мг. У 7 пациентов была проведена замена ИАПФ на 10 мг дис­пергируемой формы периндоприла А в составе предше­ствующей комбинированной терапии: ИАПФ+диуретик- у 3-х , ИАПФ+диуретик + бета-адреноблокатор — у 1-го, ИАПФ + бета-адреноблокатор — у 2-х, ИАПФ+агонист имидазолиновых рецепторов — у 1-го из них .

Через 2 недели терапии при недостижении целевого АД у 6 (20 %) человек был добавлен индапамид-ретард (Арифон-ретард лаборатории Сервье, Франция) в дозе 1,5 мг. Общая продолжительность наблюдения составила 3 месяца, в течение которого состоялись 4 визита с из­мерением АД, определением частоты сердечных сокра­щений (ЧСС) и оценкой эффективности диспергируемой формы периндоприла А (визит включения через 2 неде­ли, 1 месяц, 3 месяца терапии).

В настоящем исследовании для оценки уровня АД на фоне проводимой терапии применили трехуровневую систему контроля с использованием клинического мониторирования АД (в кабинете врача на определённых эта­пах лечения — визитах), измерение АД в домашних условиях-самостоятельный контроль АД (СКАД) за 4 недели наблюдения и суточное мониторирование АД (СМАД) в начале наблюдения и через 3 месяца терапии.

Измерение АД и ЧСС выполнял врач. АД измеряли на одной и той же руке в положении сидя после не менее 10-минутного отдыха. В ходе одного визита выполнялось 3 измерения АД и ЧСС с интервалом 1 мин в положении пациента сидя с расчётом средних показателей.

После каждого визита и перед последним визитом исследуемые выполняли СКАД. Измерение артериаль­ного давления проводилось пациентом в течение 7 суток утром (с 6.00 до 9.00) и вечером (с 18.00 до 21.00) по 2 измерения с интервалом 5 минут до приёма пищи с за­несением данных в дневники. Все результаты, в том числе рассчитанные средние значения, вносились в дальней­шем врачом в индивидуальную регистрационную карту больного.

СМАД проводилось амбулаторно по общепринятой методике с расчётом средних величин, суточных индек­сов систолического (САД) и диастолического (ДАД) дав­ления, индексов времени АГ.

Внутривизитная вариабельность САД и ДАД рассчи­тывалась как стандартное отклонение среднего для 3-х измерений АД на приеме у врача. Межвизитную вариа­бельность мы оценивали для пар последовательных ви­зитов как стандартное отклонение среднего для средних значений АД. Суточная вариабельность АД определялась как стандартное отклонение (SD) утренних минус вечер­ние значения, колебаний АД в различные дни (утро-утро, вечер-вечер) с расчетом средних показателей за неделю после каждого визита и перед окончанием исследования по данным СКАД.

Приверженность к терапии оценивалась по анкете комплаентности Батюшина М.М, которую пациенты за­полняли самостоятельно на первом и последнем визитах. Приверженность к терапии рассчитывалась в баллах, сумма которых определяла коэффициент комплаентности у каждого участника исследования (0 - 14 баллов - высокий, 15 - 19 баллов - средний, 20 и более баллов - низкий).

Все исследуемые параметры проанализированы с по­мощью методов описательной статистики. Данные обра­батывались на персональном компьютере при помощи Microsoft Excel и статистического пакета Medstat. Для каждого параметра указывалось число больных, среднее значение, стандартная ошибка. Для анализа данных в случае их нормального распределения использовался критерий t Стьюдента для парных измерений, а в про­тивном случае — непараметрический критерий Манна- Уитни. Статистически значимыми считали различия при значении р < 0,05.

Данные клинического контроля АД представлены на рис. 1.

Как видно из полученных результатов, исходное АД составляло, в среднем, по группе 159,6 ± 1,5/96,5 ± 0,8 мм рт.ст. Уже через 2 недели после начала применения диспергируемой формы периндоприла А в составе антигипертензивной терапии отмечалось достоверное снижение САД и ДАД. (р < 0,05). К концу третьего месяца наблюдения абсолютное снижение САД/ДАД составило 35,6 ± 2,3/16,5 ± 1,0 мм рт.ст.

Указанная динамика АД, зарегистрированная на при­еме у врача, сопровождалась достоверным уменьшением ЧСС (69,4 ± 1,0 vs 65,6 ± 0,6; р = 0,001).

Коррекция терапии на втором визите потребовалась 6 (20 %) пациентам.

Параллельно с клиническим измерением АД прово­дился СКАД.

На рис. 2 отражены сравнительные результаты клини­ческого измерения АД и СКАД.

Как видно из представленных данных, средние вели­чины АД, полученные в результате недельного двукрат­ного (утро-вечер) измерения АД в домашних условиях, были аналогичны офисным показателям, повторяли ин­тенсивность снижения АД, и через 3 месяца наблюдения оказались идентичны данным клинического АД. Уже че­рез 2 недели после начала лечения было отмечено досто­верное снижение АД до 135,9 ± 1,9/85 ± 1,3 мм рт.ст., через 1 мес. — 128,8 ± 1,4/81,6 ± 1,2, через 3 мес. — 125,3 ± 0,6/79,4 ± 0,8 мм рт.ст.

СМАД выполнено 18 пациентам. По данным СМАД, через 3 месяца исследования среднесуточное САД сни­зилось на 25,9 ± 1,7 мм рт.ст. (р < 0,001), среднесуточное ДАД — на 11,4 ± 1,4 мм рт.ст. (р < 0,001). Параллельно со снижением уровня АД наблюдалось достоверное умень­шение индекса времени гипертонии САД и ДАД на 27,3 ± 2,4 и 24,7 ± 2,2 соответственно; р < 0,001 (табл. 1). Кроме того, отмечено снижение суточного индекса САД и ДАД (21,1 ± 0,2 vs 16,4 ± 2,1; 23,1 ± 0,6 vs 16,6 ± 2,0 соответствен­но; р < 0,05).

Таким образом, при применении различных методов контроля АД на фоне приёма диспергируемой формы периндоприла А, в том числе в комбинации с индапамидомретард, было зарегистрировано достоверное уменьшение АД уже со второй недели терапии с нормализацией САД и ДАД, в целом, по группе через 3 месяца наблюдения и снижением данных показателей за время наблюдения на 35,6/16,5 мм рт.ст. соответственно. Проведенная терапия привела к оптимизации суточного профиля АД у боль­шинства исследуемых.

В Европейских рекомендациях по лечению АГ реко­мендовано не только контролировать АД на определенном визите, но и оценивать его изменчивость от визита к визи­ту, а также в разные дни или недели по суточному СКАД, в связи с чем было решено оценить различные виды вари­абельности АД (ВАД) на фоне проводимой антигипертензивной терапии.

В табл. 2 представлены показатели внутривизитной вариабельности САД и ДАД в общей группе наблюдения на фоне лечения.

Как видно из представленных данных, изменения внутривизитной ВАД для САД и ДАД не всегда имели полную линейную зависимость от динамики сниже­ния АД. Достоверное снижение данного показателя (до 4,6/4,0 мм рт.ст.) зарегистрировано только при достижении целевых значений АД у большинства исследуемых к 3-му месяцу лечения.

При анализе межвизитной ВАД (рис. 3 а, б) видно, что наибольшие показатели были между визитом включения и 1-ым (14,0 ± 9,9 и 5,5 ± 3,9 мм рт.ст.), что может быть обусловлено выраженным снижением АД у большинства исследуемых после начала измененной терапии. Досто­верное (р < 0,05) уменьшение межвизитной ВАД зарегистрировано в дальнейшем, начиная со 2-го визита (6,7 ± 4,7 и 3,3 ± 2,4 мм рт.ст., для САД и ДАД соответственно) и между 2-м и 3-м визитами (4,4 ± 3,1 и 2,7 ± 1,9 мм рт.ст.).

Показатели суточной вариабельности САД и ДАД указаны в табл. 3.

По результатам СКАД, начиная со второй недели те­рапии выявлено достоверное (р < 0,05) и сохраняющееся в течение всего срока наблюдения уменьшение ВАД, из­меренного утром и вечером (первый визит — 2,1 ± 0,4 для САД и 1,6 ± 0,2 для ДАД; второй визит — 1,3 ± 0,3 для САД и 1,7 ± 0,3 для ДАД; третий визит — 1,6 ± 0,3 для САД и 1,3 ± 0,2 для ДАД мм рт.ст.), что свидетельствует о стойком снижении уровня АД в течение суток.

Утренние и вечерние колебания САД и ДАД в разные дни (утро — утро, вечер — вечер) были практически одинаковы и не зависели от динамики изменения АД в процессе проводимой терапии.

Таким образом, проведенная оценка различных видов вариабельности САД и ДАД на фоне антигипертензивной терапии в реальной клинической практике показала, что исходная внутривизитная вариабельность и ее динамика на фоне лечения зависели от степени АГ и достижения целевых значений АД. Эффективная антигипертензивная терапия с применением новой лекарственной формы периндоприла А в моно-и комбинированной терапии с индапамидом-ретард в течение трех месяцев сопровождалась достоверным уменьшением межвизитной вариабельности САД с достижением SD, равным 4,4 мм рт.ст. Для оценки суточной вариабельности наиболее показательными были колебания АД, измеренного утром и вечером самим пациентом. Обоснованием создания и использования перин­доприла А, растворимого в полости рта, явилась, в первую очередь, возможность увеличения удобства приема лекар­ства в любых условиях без применения жидкости и неза­метно для окружающих, что могло существенно повысить приверженность больных к проводимой терапии.

В настоящем исследовании было решено попытать­ся ответить на вопрос: «Действительно ли новая лекар­ственная форма периндоприла А удобна в применении по мнению пациентов?» Так стало возможным оценить потенциальную потребность больных в диспергируемой форме периндоприла А. С этой целью все участники ис­следования заполнили две анкеты: в период формиро­вания группы наблюдения — анкету по оценке удобства приема любого лекарственного препарата, а после 3-х ме­сячной терапии — анкету по оценке удобства использо­вания растворимого в полости рта периндоприла А.

В начале наблюдения на вопрос «Сложно ли Вам про­глотить таблетки без воды (не запивая)?» 22 человека (73,3 %) ответили: «Да». На вопрос «Если нет возможно­сти запить таблетки, то что Вы сделаете?» 18 пациентов (60 %) ответили: «Приму позже», 7 (23,3 %) — «Разжую и проглочу», а 5 (16,7 %) — «Проглочу, не запивая». На во­прос «Представляется ли Вам удобным приём дисперги­руемых таблеток?» утвердительно ответило большинство (28; 93,3 %) исследуемых.

Повторный опрос больных после завершения терапии при оценке новой лекарственной формы периндоприла А показал следующее: 28 (93,3 % ) респондентов полностью сохранили свое первоначальное мнение и 21 исследуемый (70 %) оказался готов перейти на прием диспергируемой формы периндоприла А в дальнейшем.

Таким образом, использование лекарственной формы периндоприла А — таблеток, диспергируемых в полости рта, — в реальной клинической практике оказалось удоб­ным для большинства пациентов.

До начала исследования приверженность к терапии в среднем по группе составляла 13,3 ± 1,9 балла, что, по ан­кете Батюшина М.М., расценивается как высокая. Вместе с тем, только 19 человек (63 %) имели высокую мотива­цию к проводимой терапии (средний балл по группе — 6,3 ± 1,0), 3 человека (10 %) — среднюю (15,7 ± 0,6 баллов), а у 8 человек (27 %) приверженность оценивалась по по­лученным результатам как низкая (29 ± 1,7 баллов по ан­кете комплаентности). Через 3 месяца, по данным анке­тирования, приверженность к терапии в целом по группе достоверно (р < 0,003) увеличилась: средний балл соста­вил 5,8 ± 1,4, а исследуемых с высокой комплаентностью (в среднем, 4,1 ± 0,6 баллов) стало 26 человек (86,7%); низкая приверженность к лечению (38 баллов) сохра­нилась у одного больного. У пациентов, находящихся на монотерапии периндоприлом А к концу исследования за­регистрирована высокая комплаентность в 100 % случаев (средний показатель по группе — 3,5 ± 0,7 баллов).

Итак, проведенная эффективная терапия АГ с дости­жением целевых значений АД у всех пациентов сопрово­ждалась значительным повышением у них мотивации к продолжению назначенного лечения.

Настоящее исследование было проведено для из­учения антигипертензивной эффективности новой ле­карственной формы периндоприла А — таблеток, дис­пергируемых в полости рта, — в группе пациентов с артериальной гипертонией в амбулаторных условиях. В процессе наблюдения применили трехуровневую систе­му контроля с использованием клинического мониторирования АД (в кабинете врача на определённых этапах лечения — визитах), СКАД за 4 недели наблюдения и СМАД через 3 месяца терапии.

По данным офисных измерений, на фоне приёма диспергируемой формы периндоприла А, в том числе в комбинации с идапамидом-ретард, было отмечено до­стоверное уменьшение АД уже со второй недели тера­пии, а через 3 месяца снижение составило по САД и ДАД 35,6/16,5 мм рт.ст. соответственно с достижением целе­вых значений АД у всех участников группы наблюдения.

Экспертами Европейского общества по гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) реко­мендуется, помимо офисного измерения АД, проводить и внеофисное, которое включает не только суточное мониторирование АД (СМАД), но и самоконтроль АД (СКАД) [6].

По сравнению с офисным АД, при СКАД имеется множество значений за несколько дней или даже за более продолжительное время, полученных в привычной для пациента обстановке. В отличие от СМАД, СКАД более дешево, более доступно и его легче повторить [7]. Домаш­нее АД сильнее коррелирует с вызванным АГ поражени­ем органов мишеней, в частности, с гипертрофией левого желудочка, чем офисное АД [8][9]. Последние мета-анали­зы небольшого числа проспективных исследований, про­веденных в общей популяции, в первичном звене меди­цинской помощи и у больных АГ, свидетельствуют о том, что домашнее АД гораздо лучше помогает прогнозировать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, чем офисное АД [10][11]. Исследования, в которых выполнялось и СМАД, и СКАД, показывают, что домашнее АД как мини­мум столь же хорошо коррелирует с поражением органов- мишеней, как амбулаторное АД [8][9].

При оценке результатов СКАД в настоящем исследова­нии получены величины АД, которые, в целом, были ана­логичны офисным показателям и повторяли тенденцию к уменьшению АД на фоне терапии, что свидетельствует о равнозначности этих методов контроля уровня АД при ус­ловии соблюдения установленных правил измерения АД в домашних условиях.

Многие исследования свидетельствуют о том, что по­казатели СМАД являются более чувствительными, чем клинически измеренное АД, предикторами риска сердечно­сосудистых исходов [12][13][14]. По данным этих исследова­ний преимущество СМАД было продемонстрировано как в общей популяции, так и в различных группах больных АГ (у лиц молодого и пожилого возраста, у женщин и мужчин, у леченых и нелеченых, из группы высокого риска и у па­циентов, страдающих сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями).

Использование СМАД для оценки эффективности про­водимого лечения, позволило исключить участие в исследо­вании больных с «гипертонией белого халата». По данным СМАД, которое проводилось дважды — на этапе включе­ния и в конце исследования, — наряду с уточнением дина­мики АД зарегистрировано положительное влияние проводимой терапии на суточные колебания АД.

В литературе широко обсуждается прогностическое значение вариабельности АД. По данным многих иссле­дований [15][16][17][18][19] наибольшее влияние на прогноз у больных с АГ оказывает межвизитная ВАД, в том числе в развитии инсульта и коронарных осложнений. Среднесроч­ная ВАД, оцениваемая по данным СКАД, показала свое вы­сокое прогностическое значение в общей популяции в ис­следовании Finn-Home Study и Охасамском исследовании [20].

В нашем наблюдении осуществлена оценка суточной, внутри- и межвизитной вариабельности АД на фоне антигипертензивной терапии.

Проведённый анализ внутривизитной вариабельности САД и ДАД показал, что исходная внутривизитная вариа­бельность и ее динамика на фоне лечения зависели от сте­пени АГ с достоверным изменением лишь при достижения целевых значений АД. Эффективная антигипертензивная терапии с применением новой лекарственной формы периндоприла А в моно-и комбинированной терапии с индапамидом-ретард в течение трех месяцев сопровождалось достоверным уменьшением межвизитной вариабельности САД с достижением SD, равным 4,4 мм рт.ст., что, по мне­нию исследователей, ассоциируется с уменьшением риска смерти от любой причины. Так, по данным популяционного исследования NHANES III, риск смерти от любой причины был на 50 % выше у лиц, у которых (SD) среднего САД для трёх визитов составило более 8,3 мм рт.ст., по сравнению с лицами, у которых SD было менее 4,8 мм рт.ст. [16].

Для оценки суточной вариабельности АД наиболее по­казательными были колебания АД, измеренного утром и вечером, которые уменьшались по мере нормализации АД, и отражали равномерность изменения АД в течение суток. Утренние и вечерние колебания САД и ДАД в разные дни (утро — утро, вечер — вечер) были практически одина­ковы и не зависели от динамики изменения АД в процессе проводимой терапии.

Одним из ведущих факторов неэффективности лекар­ственной терапии является некорректное соблюдение боль­ными рекомендаций, полученных от врача. Так, по данным исследования ЭПОХА — 2 (2004 г.), в котором были про­анализированы результаты терапии 19500 респондентов с АГ из 8 субъектов европейской части РФ, не привержены к терапии были 76,5 % из них. Повышению комплаентности пациентов к фармакотерапии способствует упрощение схем терапии, применение рациональных комбинаций, создание новых усовершенствованных лекарственных форм.

Изучение потенциальной потребности пациентов в но­вой диспергируемой форме периндоприла А показало, что использование данного препарата в реальной клинической практике удобно для большинства больных, и в процессе терапии зарегистрировано значительное повышение мо­тивации пациентов к продолжению назначенного лечения, что можно объяснить также эффективной терапией АГ с достижением целевых значений АД.

Проведенная трехмесячная терапия АГ с использовани­ем новой лекарственной формы периндоприла А — табле­ток, диспергируемых в полости рта, — в моно- или комбинированной терапии привела к достижению целевых значений АД у всех исследуемых, оказалась удобной для большинства пациентов и сопровождалась достоверным уменьшением суточной, внутри- и межвизитной вариабельности АД, что, по-видимому, явилось причиной повышения их мотивации к продолжению назначенного лечения.

Некоторые данные были частично опубликованы в виде тезисов [21][22][23].