Никотин (пиридинметил-пирролидин) - ал­калоид пиридинового ряда, содержащийся в растениях семейства паслёновых, пре­имущественно в листьях и стеблях табака, махорки, и обладающий выраженным аддиктивным потенциалом [1]. В организм человека никотин поступает во время курения или жевания листьев табака, в результате раз­вивается никотиновая зависимость, увеличивается то­лерантность к никотину, а также формируется синдром отмены [2].

По данным ВОЗ в 2015 г. распространённость куре­ния в России среди мужчин составила 59 %, среди жен­щин — 22,8 % [3]. Курение увеличивает риск развития заболеваний многих органов и систем человека, способ­ствует инвалидизации населения [4]. Ежегодно употре­бление табака приводит к 300 тыс. преждевременных смертей в России и 5 млн — в мире, при этом в струк­туре смертности 30 % составляют мужчины и 4 % жен­щины [5]. Являясь эпигенетическим фактором, таба­кокурение негативно отражается на демографическом, экономическом и оборонном потенциале страны [3][5]. По результатам мета-анализа эпигеномных ассоциаций 13-ти когорт (п = 6,685), установлена связь между куре­нием матерей во время беременности и метилировани­ем ДНК у новорожденных на более чем 6 тыс. участках генов, включая 2965 участков, ранее не связанных с ку­рением. [6]. Эпигенетическое влияние курения матерей может реализоваться как у плода внутриутробно [7][8], так и после рождения на протяжении всей жизни в та­ких патологиях как эпилепсия, шизофрения, аутизм, астма, диабет 2 типа, ожирение, гипертония, рак, бес­плодие и др. [6][9].

Попадая в организм в составе табачного дыма, ни­котин воздействует на ацетилхолиновые рецепторы ни­котинового типа (нАцхР). То есть влияет не на опреде­ленную область нервной системы, а на один из самых распространенных в организме рецепторов, за счет чего имеет доступ к различным структурам организма [2][10]. Кроме того, никотин легко проникает сквозь гематоэнцефалический барьер, так как третичные амины менее полярны, чем четвертичные, а, следовательно, более липофильны. В отличие от никотина, ацетилхолин содер­жит четвертичный атом азота и потому не проникает через биологические барьеры [1][11][12]. Основными ор­ганами-мишенями для токсических веществ табачного дыма и никотина являются легкие, а также центральная нервная, сердечно-сосудистая, мочеполовая, пищевари­тельная, костная системы [10]. В связи с вышеизложен­ным, поиск способов немедикаментозной профилак­тики вредных эффектов никотина в составе табачного дыма с использования пищевых протекторов является актуальным и перспективным.

В настоящее время наиболее развивающимся про­филактическим направлением в нутрициологии яв­ляется функциональное питание (ФП). Если лечебное питание используется для профилактики осложнений и рецидивов уже имеющихся заболеваний, то ФП позво­ляет предупредить их возникновение, то есть является мерой первичной профилактики [13][14][15][16]. Обогащение традиционных продуктов питания функциональными ингредиентами, обладающими протекторными свой­ствами по отношению к компонентам табачного дыма, позволит снизить уровни заболеваемости, инвалиди­зации и преждевременной смертности, обусловленные вредным действием табачного дыма. Далее в статье рассмотрены наиболее опасные из биологических эф­фектов компонентов табачного дыма и возможности их алиментарной профилактики.

Канцерогенез - сложный многостадийный процесс, который начинается с возникновения мутации под воз­действием вредных факторов, вызывающих изменения в геноме клетки, в результате которых клетка приобре­тает селективное преимущество в росте и тенденцию к клональной экспансии [17][18].

Из 5 тыс. химических веществ дыма более шестиде­сяти являются канцерогенами. Наиболее выраженным канцерогенным эффектом обладаем никотин и его ме­таболит, образующийся в тканях, котинин, а также табакспецифичные нитрозамины 4-(метилнитрозамино)- 1-(3-пиридил)-1-бутанон и Ν’-нитрозонорникотин. Канцерогенный эффект этих веществ обусловлен их способностью связываться с нАцхР на клетках ненерв­ного происхождения [10][18]. В тканях млекопитающих Ν’-нитрозонорникотин синтезируется в реакции нитрозирования никотина с участием содержащихся в та­баке алкалоидов [19].

В исследованиях in vitro и in vivo была установлена высокая положительная корреляция курения с канце­рогенезом. Учитывая широкую распространённость в организме нАцхР, никотин может избирательно нака­пливаться в различных тканях и органах, вызывая проопухолевые эффекты (аномальную клеточную пролифе­рацию, реактивацию теломеразы, подавление апоптоза) [20][21]. Количество видов опухолей, рост которых об­условлен никотином, постоянно растёт. Это мелко- и не­мелкоклеточный рак легкого, злокачественные опухоли тканей головы и шеи, желудка, поджелудочной железы, желчного пузыря, печени, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря и почек [18]. Наиболее высокий уровень летальных исходов имеет рак лёгких, поэтому уровень заболеваемости практиче­ски соответствует уровню смертности. Е1есмотря на по­стоянное совершенствование методов хирургической, лучевой и комплексной химеотерапии, вероятность вы­живания при раке лёгких очень низкая [20].

Дополнительное введение в рацион веществ, облада­ющих антиканцерогенными, антимутагенными, антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, повышает противоопухолевый потенциал организма, препятствует трансформации здоровых клеток в опухо­левые и их пролиферации [22][23].

Одной из причин канцерогенеза является истощение эндогенных уровней антиоксидантов. Установлено, что к курящих людей имеется значительное снижение сыво­роточных уровней витамина К, а-каротина, β-каротина, β-криптоксантина, мелатонина, а -токоферола и лютеина (зеаксантина) [24][25]. Диетическая коррекция де­фицита этих компонентов питания, способствует вос­становлению нормальных концентраций в основном витамина С и каротинов, концентрации остальных ви­таминов за счёт традиционных продуктов питания вос­полняются недостаточно [23][26].

Использование диеты с эпикатехином и витамином E обеспечивает антиоксидантную защиту с сильной химиопревентивной активностью против канцерогенеза, индуцированного никотином. Эпикатехин более гидрофобен, чем витамин Е, что объясняет его большую активность в защите липидного бислоя от перекисного окисления. Наибольшие радикалсвязывающие свойства установлены в отношении супероксид-радикала кисло­рода (02 .-) [27]. Антиоксидантная активность связа­на со способностью гидроксилов катехольной группы образовывать водородные связи с двумя кислородами пероксидного радикала липидов, в результате чего происходит захват пероксидного радикала и образова­ние компактного реакционного комплекса [28]. Таким образом, эпикатехин можно считать одним из самых мощных антиоксидантов, присутствующих в рационе человека. Особенно высокие уровни этого соединения встречаются в чае, яблоках, тёмном шоколаде и какао. Сообщается, что экстракты чая и/или его составляющие обладают антибактериальными, противовирусными, антиоксидантными, противоопухолевыми и антимутагенными свойствами [29].

Под влиянием компонентов табачного дыма изме­няется эндотелий зависимая регуляция тонуса артерий, что является предиктором патологических изменений крупных и средних артериальных стволов, в частности венечных. [30]. Компоненты табачного дыма, такие как никотин и монооксид углерода, воздействуют непосред­ственно на поверхность эндотелиальных клеток, приво­дят к повреждению эндотелия сосудов окислительным стрессом и прогрессирующему дефициту эндотелиаль­ного оксида азота (NO) посредством снижения его про­дукции или ускоренного разрушения супероксидными радикалами, при этом уменьшается пристеночный кровоток и стимулируется пролиферация (утолщение) эндотелия и интимы [4][31]. Таким образом, курение можно считать одним их ведущих факторов, способ­ствующих развитию атеросклероза (прежде всего, в венечных сосудах). Этот факт подтверждают результаты исследования липидного обмена у курящих людей, так установлен более высокий уровень триглицеридов (1,04 ± 0,12 по сравнению с 0,80 ± 0,05 ммоль/л у некурящих (р<0,07), фракции липопротеинов очень низкой плотно­сти и XC (0,45 ± 0,06 против 0,23 ± 0,04 ммоль/л (р<0,05), при этом снижен уровень фракций липопротеинов вы­сокой (1,16 ± 0,05 по сравнению с 1,41 ± 0,08 ммоль/л у некурящих [32].

Одним из способов восстановления дефицита NO и нормализации липидного обмена, является диетиче­ская коррекция с включением в рацион арбузного кон­центрата или арбузных корок, основным биологически активным компонентом которых является цитрулин [33][34]. Цитруллин — α-аминокислота, которая явля­ется промежуточным продуктом преобразования арги­нина в NO [35]. Установлено, что использование такой диеты у мышей с гиперхолестеринемия-индуцированным атеросклерозом ведет к повышению концентрации в крови цитрулина, уменьшению веса тела и жировой массы, не влияет на мышечную массу. При этом снижа­ется уровень холестерина, концентрация провоспалительных цитокинов — моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и у-интерферона — и увеличивается содержание противовоспалительного пептида интер­лейкина-10 [34].

Важными пищевыми корректорами негативного влияния никотина на сосуды являются вещества, обла­дающие вазопротекторными свойствами. В первую оче­редь, это витамин С (аскорбиновая кислота). Поскольку одной из причин снижения продукции эндотелиально­го NO может быть усиленная генерация свободных ра­дикалов [4][31], использование в питании витамина С, повышает уровень антиоксидантной защиты и снижает деградацию NO перекисными радикалами, способствует восстановлению функции эндотелия и тормозит утол­щение интимы артерий [36].

Длительное курение приводит к значительным на­рушениям компенсаторных механизмов гемостаза, которые проявляются процессами гиперкоагуляции [36][37]. Одной из причин тромбообразования у куриль­щиков является устойчивый ответ острой фазы, кото­рый сопровождается повышением уровня фибриногена, α1-антитрипсина, С-РБ, а также плазменного уровня IL-6-цитокина, обладающего прокоагулянтной актив­ностью (одного из регуляторов синтеза белков острой фазы) [38]. Кроме того, при курении нарушается фибринолитическая активность, что обусловлено снижением синтеза тканевого активатора плазминогена эндотели­альными клетками и повышается функциональная ак­тивность тромбоцитов на фоне сокращения времени их жизни [39].

Установлено, что у животных, получавших никотин, время агрегации тромбоцитов в артериолах достовер­но уменьшается. Введение витаминов С (аскорбиновая кислота) и E (α-токоферол) одновременно с никотином снижает функциональную активность тромбоцитов и увеличивает время их агрегации в артериолах. Таким образом, было доказано, что никотин повышает склон­ность к тромбозу в мозговых артериолах in vivo, в то же время витамины С и E оказывают замедляющее влияние на никотин-индуцировэнные тромботические явления у мышей [40].

Вазопротекция с помощью витамина Е, а также Ν-ацетилцистеина (Ν-АЦЦ) значительно уменьшает скорость никотин индуцированного апоптоза эндо­телиальных клеток, снижает производство фактора некроза опухоли, фактора роста эндотелия сосудов и периваскулярную активность миелопероксидазы. Эти данные свидетельствуют о том, что Ν-АЦЦ может быть столь же эффективным, как и витамин Е, в защите от индуцированного никотином апоптоза эндотелиальных клеток и тромбообразования [23][41]. Установлено, что Ν-ацетилцистеин препятствует снижению фагоцитар­ной активности альвеолярных макрофагов, истощению пула глутатиона, росту количества пероксида водорода и снижению активности антиоксидантных ферментов, уровня нитрит-ионов [41].

Одним из наиболее распространенных факторов риска тромбофилии является гипергомоцистеинемия. Курение способствует резкому повышению содержания гомоцестеина в крови, который вызывает эндотелиаль­ную дисфункцию и повреждение эндотелия, увеличение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, стресс эндоплазматического ретикулума, приводящий к нару­шению биосинтеза холестерина и вызывающий апоптоз эндотелиальных клеток, оказывает протромботическое действие [42][43][44]. Низкая концентрация фолиевой кис­лоты в плазме крови способна значительно влиять на со­держание гомоцистеина в сторону его повышения [45]. Кроме этого фолиевая кислота является кофактором эндотелиальной синтазы оксида азота и определяет ак­тивность этого фермента. Её применение обеспечивает улучшение показателей эндотелиальной функции. Фо­лиевая кислота — субстрат для лабильных метальных групп метионинового цикла [46]. В качестве субстрата для этого процесса в организме служат поступающие с пищей фолаты, которые в печени быстро восстанав­ливаются до тетрагидрофолата. Одно из производных тетрагидрофолата (5,10-метилентетрагидрофолат) ис­пользуется для биосинтеза нуклеотидов, необходимых для построения ДНК и РНК. Другое производное, 5-метилтетрагидрофолат — важный источник метальных групп для превращения неоптимального, с точки зре­ния физиологии, гомоцистеина в защитный метионин [45][46].

Среди негативных эффектов никотина следует вы­делить неблагоприятное воздействие на клеточном и молекулярном уровнях на слизистую оболочку поло­сти рта и зубы [47][48]. Установлено, что концентрация свободного кальция в ротовой жидкости курящих лю­дей достоверно выше, чем у некурящих — 3, 15±0,02 ммоль/л и 1,22 ± 0,01 ммоль/л (р < 0,05) соответственно и выше нормы (0,64-1,84 ммоль/л), что связано с выхо­дом свободного кальция из эмали зубов, и сопровожда­ется деминерализацией. Этот факт объясняет высокий уровень распространённости кариеса и воспалитель­ных явлений в пародонте у курильщиков [47][49]. Про­текторами данного негативного эффекта могут служить витамин E и витамин С, которые являются антиокси­дантами с положительным эффектом на заживление ран и образование костей. Эффективность витамин E по отношению к повышению жизнеспособности, про­лиферации и миграции и уменьшения апоптоза клеток, подверженных воздействию никотина или котинина статистически более достоверна, чем для витамина С. Установлено, что что витамин С и, особенно, витамин E (системно и/или локально) могут быть важными ком­понентами питания при восстановлении и регенерации твердых и мягких тканей ротовой полости у курильщи­ков [48][50].

Безусловно, основным органом-мишенью при таба­кокурении являются лёгкие. При курении резко усили­ваются окислительные процессы в легочной ткани. Это приводит к снижению содержания глутатиона, что в свою очередь сопровождается нарушением функции сур­фактанта и усилением активности цитокинов — медиа­торов воспаления [51]. АЦЦ является поставщиком тиоловых групп и способствует восстанавлению содержания внутриклеточного глутатиона, оказывая прямое антиоксидантное действие [41]. Благодаря наличию в молеку­ле свободной сульфгидрильной группы, ацетилцистеин разрывает дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что снижает их полимеризацию и вязкость бронхиального секрета, ускоряет мукоцилиарный кли­ренс [42][52]. Выраженные антиоксидантные и пневмопротекторные свойства ацетилцистеина обеспечивают защиту органов дыхания от токсического воздействия табачного дыма.

Никотин индуцирует высокие уровни ферментов пе­чени, TGF-β1 (трансмутирующего фактора роста β-1), VCAM-I (молекулы адгезии сосудистых клеток-1) и дислипидемию с гистопатологическими изменениями в лег­ких и печени. Альфа-липоевая кислота ослабляет окис­лительный стресс, вызванный никотином, нормализуя уровни супероксиддисмутазы и глутатиона, нивелирует дислипидемию и снижает уровни TGF-β1 и VCAM-1, улучшая гистопатологию легких и печени [53].

Эпидемиологические данные настоятельно указы­вают на связь между курением сигарет и нарушением функций поджелудочной железы [54][55]. Дополнение рационов фолиевой кислотой и витамином B12 (цианокобаламин) подавляет никотининдуцированные изме­нения HbAlc (гликировэнного гемоглобина), инсулина, TNF-α, IL-6, генерирование активных форм кислорода и ослабление изменений маркеров окислительного стрес­са. Фолиевая кислота и витамин B12 также противодей­ствуют повышенной экспрессии содержания белка и мРНК, TNF-α и синтазы оксида азота, индуцируемых никотином. Кроме того, фолиевая кислота и витамин B12 в комбинации ограничивают индуцированные никоти­ном изменения клеточного цикла и чрезмерный апоптоз панкреатических β-клеток, а также успешно притупляют вызванное никотином изменение в потере потенциала митохондриальной мембраны [55][56]. Таким образом, фолиевая кислота и витамин B12 могут оказывать ингиби­рующее действие в отношении никотининдуцированного клеточного окислительного стресса и улучшать функ­циональный статус островковых клеток путем снижения концентрации свободных радикалов и ингибирования образования провоспалительных медиаторов [57].

EIa основании вышеизложенного можно заключить, что наиболее адекватными пищевыми корректора­ми вредных эффектов никотина являются аскорбино­вая кислота, витамин Е, Ν-ацетилцистеин, эпикатехин, α-липоевая кислота, фолиевая кислота, витамин В12 и др. Ожидаемые благоприятные биологические эффекты данных веществ в составе натуральных продуктов пи­тания при систематическом потреблении представлены в табл. 1

Использование вышеперечисленных ингредиентов в составе натуральных функциональных продуктов позволит профилактировать развитие патологических процессов и осложнений, связанных с табакокурением, будет способствовать снижению инвалидизации и пре­ждевременной смертности населения.