Проблема гипоксических состояний человека, связанных с дефицитом кислорода во внеш­ней среде или нарушениями его транспорта и утилизации в организме, является одной из ключевых в профилактической, профессиональной, клинической медицине [1][2]. Хорошо известна роль острого и хрони­ческого кислородного голодания тканей в генезе сниже­ния физической и интеллектуальной работоспособности человека, развитии и течении многих заболеваний [2][3]. Доказано, что в связи с особенностями метаболизма и функционирования, наиболее чувствительной к гипок­сии является нервная ткань и, прежде всего, нейроны коры головного мозга (КГМ), повреждение которых яв­ляется крайне опасным следствием даже кратковремен­ных эпизодов кислородного голодания [1][3].

В этой связи актуальной представляется разработка инновационных средств и методов, позволяющих по­высить устойчивость нейронов КГМ к гипоксии любого генеза. В частности, применение подобных средств в кли­нической медицине даст возможность «отодвинуть» по­рог формирования необратимых нарушений в нервных клетках, как при острых эпизодах кислородного голода­ния, так и при хронической гипоксии [4][5]. Целесообраз­ность назначения средств, повышающих резистентность высших отделов ЦНС к дефициту кислорода, в профес­сиональной, спортивной, экстремальной медицине об­условлена тем фактом, что деятельность современного человека зачастую протекает в условиях недостаточного кислородного обеспечения (горная и высотная «гипоксическая» гипоксия; вторичная гипоксия нагрузки; «ги­поксия замкнутых помещений» и т.д.). Дополнительный интерес к подобным средствам обусловлен также совре­менной концепцией повышения пожаробезопасности герметизируемых обитаемых объектов (подводные, кос­мические объекты) путем создания в них газовоздуш­ных сред с пониженным содержанием кислорода [6]. Во всех перечисленных случаях наиболее эффективным и обоснованным в качестве средства протекции КГМ от повреждающего действия кислородного дефицита пред­ставляется использование гипоксических тренировок (ГТ), которые заключаются в циклических или непре­рывных воздействиях на организм гипоксического сти­мула, позволяя сформировать в организме функциональ­ную систему адаптации к дефициту кислорода [5].

Эффективность различных видов ГТ (горноклимати­ческая, барокамерная, нормобарическая тренировки) для повышения общей резистентности организма здорового и больного человека показана в многочисленных клини­ко-физиологических исследованиях [5][7][8]. В настоящее время явный приоритет отдается нормобарическому варианту ГТ (НГТ) в связи с наибольшей простотой ре­ализации, безопасностью и доступностью применения. Это обусловлено разработкой специальных устройств гипоксикаторов, позволяющих создавать гипоксическую газовую среду (ГГС) заданного состава и подавать ее для дыхания пациенту. Тем не менее, практика показала, что этот способ создания гипоксических условий имеет ряд недостатков, связанных с неудобствами масочного дыха­ния, необходимостью пребывания пациента в вынужден­ной позе, трудностями выполнения параллельных проце­дур и исследований, опасностью недостаточной подачи ГГС при создании выраженной степени гипоксии или при компенсаторной гипервентиляции [5][9]. Перечислен­ные и другие причины существенно ограничивают при­менение данного варианта НГТ, тормозят его развитие, поскольку не дают возможности использования режимов тренировки (терапии) с длительной (от нескольких часов до нескольких суток) экспозицией гипоксического сти­мула, что значительно повышает эффективность метода [9].

Недавняя разработка нового оборудования — гипок­сических комплексов [10], создающих нормобарические ГГС в помещении (палате) и позволяющих избежать всех перечисленных недостатков, — существенно расширяет возможности применения НГТ в профилактике, лечении, реабилитации. Комплексы позволяют в широких преде­лах варьировать степень снижения кислорода в ГГС, длительность экспозиции при отсутствии неудобств для пациентов. Широкие возможности данного метода под­тверждены, в частности, в предыдущих исследованиях, в которых определялось его влияние на субъективный и психоэмоциональный статус специалистов с особыми ус­ловиями труда, их функциональные возможности, про­фессиональную работоспособность [11][12].

Цель исследования — оценка возможностей НГТ в протекции головного мозга человека от повреждающего воздействия дефицита кислорода.

Тип исследования — проспективное, когортное. Ис­следования проведены с международными стандартами GCP на базах в соответствии РостГМУ (г. Ростов-на-Дону) и медицинского центра АО «АСМ» (Санкт-Петербург) в 2013-2017 г.г.

Обследованы 18 человек, соответствующие следую­щим критериям включения:

Кроме того, для повышения однородности выборки к исследованиям привлекались только «истинные правши» (см. ниже). Критерии исключения — невозможность по любым причинам выполнить программу исследований в полном объеме.

Цикл НГТ, проведенный у участников исследования, заключался в ежедневном 2-часовом их пребывании в нормобарических ГГС, формируемых в помещениях гипоксического комплекса; общая длительность курса 15 процедур. Содержание кислорода в ГГС поддерживали на уровне 15,0±0,5 % (ГГС-15) на протяжении всего курса. Во время проведения процедур испытуемые находились в свободном положении, отдыхали, читали, готовились к занятиям или смотрели телевизор.

Перед началом НГТ (I этап), а также через 1-2 дня после ее окончания (II этап) у испытуемых проводились контрольные функциональные обследования, направ­ленные на оценку функционирования КГМ. Обследова­ния выполнялись в обычных условиях пребывания и при гипоксической пробе (нахождение в ГГС-15), включая определение спонтанной биоэлектрической активности головного мозга (БЭАГМ) и оценку умственной работо­способности.

Состояние спонтанной БЭАГМ определяли с исполь­зованием электроэнцефалографии (ЭЭГ), выполняемой на электроэнцефалографе «Нейровизор-БММ (NVX36)» (РФ). Регистрацию ЭЭГ осуществляли по международной схеме «10-20 %» с 19+2 электродами в соответствии с ме­тодическими указаниями [13]. Верхняя полоса пропуска­ния — 35 Гц, постоянная времени — 0,3, эпоха анализа — 5 с. Спектральный анализ ЭЭГ проводился в общепри­нятых диапазонах частот: дельта 1-4 Гц, тета 4-8 Гц, альфа 8-12 Гц и бета 12-25 Гц. Определялись и анализировались амплитуда (А), индекс (И) и ведущая (доминирующая) частота (Ч) на каждом из выделенных диапазонов спек­трограммы. При проведении ЭЭГ-обследования испыту­емый находился в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами. До начала исследования тестируе­мый привыкал к надетой шлем-маске, регистрацию ЭЭГ начинали после угасания ориентировочного рефлекса и формирования устойчивого альфа-ритма.

Умственную работоспособность испытуемых оце­нивали с использованием методики «Маршрут», при­меняемой для оценки профессионально важных качеств авиационных штурманов [14]. В процессе тестирования испытуемый выполнял интеллектуальную деятельность, представляющую собой «оперирование числовой инфор­мацией в структуре пространственного образа». Каждая задача теста начиналась с появления на экране дисплея цифровой информации (значений координат некоторой исходной точки). Экспозиция координат — 3 с. После исчезновения значений координат исходной точки на экране появлялась 3-сегментная стрелка, изображенная в изометрической проекции, началом которой является точка с указанными ранее координатами. Каждый сег­мент стрелки ориентирован по одной из осей 3-мерного пространства и равен одной «единице» в принятой систе­ме координат. Экспозиция структурного стимула (стрел­ки) — 3 с. После исчезновения стрелки испытуемый в уме должен был определить координаты точки, соответству­ющей окончанию стрелки и набрать ответ в таблице ре­зультатов. Таким образом, в ходе выполнения задания от тестируемого требовалось быстрое и точное восприятие как цифровой (значения координат), так и структурной информации (конфигурация стрелки). При этом опери­рование информацией включало действия декодирова­ния, сложения, вычитания, актуализируя при этом за­данную систему координат трехмерного пространства. Действия тестируемого требовали крайне высокой кон­центрации и переключаемости внимания. Успешность выполнения теста оценивалась по количеству ошибок (ЧО, ед.); времени, затраченному на решение 15 задач (Т, с); интегральному показателю теста «Маршрут» (ИП, у.е) [14]:

ИП= 17 - (ЧО + 0,01 Т).

Максимальные значения ИП находятся в пределах 16 у.е, минимальные — 1 у.е. [14].

Учитывая высокую сложность методики «Маршрут», все испытуемые перед первым контрольным тестиро­ванием многократно тренировались в его выполнении, вплоть до достижения индивидуальных стабильных ре­зультатов. У большинства испытуемых период трениро­вок занимал 5-7 дней, после чего, как указывалось выше, проводились контрольные обследования I этапа (в обыч­ных условиях и при нахождении в ГГС-15).

Статистическую обработку проводили с использова­нием пакета «STATISTICA» (версия 12.0).

В группе обследованных для каждого параметра определяли медиану (Ме), нижний и верхний квартили (Q25, Q75). Статистическую значимость различий оцени­вали по непараметрическому критерию Вилкоксона для парных связанных выборок. Значимыми принимали раз­личия при р<0,05.

Исследования были организованы и проведены в соответствии с положениями и принципами действующих международных и российских законодательных актов, в частности, с Хельсинской декларацией 1975 г. и с уче­том ее пересмотров в 1983 и 2013 гг. Легитимность исследований подтверждена заключением независимого этического комитета при Ростовском государственном медицинском университете.

Одним из критериев отбора испытуемых для участия в исследованиях была их принадлежность к «истинным правшам», что подтверждалось результатами ЭЭГ-ис- следования. Такой подход позволил избежать излишних вариаций спонтанной БЭАГМ, обусловленной неизбеж­ными особенностями индивидуальных ЭЭГ.

В связи с однородностью сформированной группы спонтанную биоэлектрическую активность всех испы­туемых можно было классифицировать как «ЭЭГ ор­ганизованного во времени и пространстве типа» [13] с легкими структурными и пространственными изменени­ями, доминирующее полушарие — левое. Исходные ЭЭГ всех добровольцев характеризовались высокой степенью регулярности альфа-ритма, четко модулированному в «веретена», с выраженным амплитудным градиентом: в затылочных отведениях регистрировался фокус макси­мальной активности альфа-ритма, эта активность посту­пательно редуцировалась к лобным отведениям.

Количественные характеристики спонтанной ЭЭГ в группе испытуемых представлены в табл. 1.

Исходные групповые показатели отражали преобла­дание (более 50 %) в общем спектре БЭАГМ альфа-ритма нормальной амплитуды и частоты. Суммарный индекс медленно- волновой активности (тета-дельта ритм) со­ставлял около 30 % (также при нормальной амплитуде и ведущих частотах). Индекс бета-ритма закономерно был наименьшим для данных условий регистрации (спокой­ное бодрствование с закрытыми глазами), составляя око­ло 12 % при амплитуде примерно 25 Гц и частоте 20 Гц. В целом, полученные данные в группе наблюдения сви­детельствовали о её однородности и соответствии кри­териям нормы.

При регистрации спонтанной активности при первой гипоксической пробе обращала на себя внимание редук­ция суммарного альфа-ритма ЭЭГ, индекс которого сни­зился, в среднем, на 10-15 % (р=0,013), а амплитуда — на 10-12 % (р=0,044), по сравнению с нормоксией. Ампли­тудная модуляция альфа-ритма в большинстве случаев исчезала. Кроме этого, происходило изменение распро­странения альфа-ритма по конвекситальной поверхности: зональные различия существенно сглаживались. Парал­лельно возрастала доля низкоамплитудных медленных волн (р=0,019). Имели место также тенденции к снижению индекса и амплитуды бета-ритма (р=0,05). По всей види­мости, смещение БЭАГМ из альфа-диапазона в диапазон медленных, преимущественно дельта-волн, можно рас­сматривать как биоэлектрический эквивалент реакции на острый гипоксический стимул. В целом, паттерн ЭЭГ в большинстве наблюдений соответствовал дезорганизо­ванному типу, но с преобладанием альфа ритма, что трак­туется как «функциональные изменения ЭЭГ» [13]. Тем не менее, субъективно все испытуемые переносили гипоксию с положительной эмоциональной окраской, о чем свиде­тельствовало доминирование левой фронтальной коры над правой, отмеченное в обоих условиях измерения. Здесь важно также подчеркнуть, что ни у одного из участ­ников исследований не отмечалось инверсии межполу- шарного доминирования в ответ на гипоксию, о чем ранее сообщалось рядом исследователей [15], которые предла­гали считать подобную реакцию специфическим ответом БЭАГМ на острый дефицит кислорода.

Проведенные гипоксические тренировки сопрово­ждались характерными и, в целом, позитивными из­менениями спонтанной биоэлектрической активности головного мозга, свидетельствующими о формировании структурно-функционального «следа» адаптации в выс­ших отделах ЦНС. Так, при сравнительном анализе ЭЭГ, записанных в нормальных условиях пребывания испы­туемых до и после НГТ, выявлены тенденции к повы­шению амплитуды и индекса альфа-ритма (p<0,05), его регулярности, амплитудного градиента и функциональ­ной асимметрии. Существенных изменений со стороны характеристик медленно- и быстроволновой активности (тета-дельта и бета ритмов), по сравнению с первичным обследованием, не зафиксировано.

При проведении повторного (после НГТ) ЭЭГ-исследования во время пребывания испытуемых в ГГС-15 за­регистрированы следующие феномены. В качестве глав­ного из них следует отметить существенно меньшую, чем при первичном обследовании, редукцию индекса и ам­плитуды альфа-ритма в ответ на гипоксию (p<0,05). Ме­нее выраженными, чем при первой гипоксической пробе, были и реакции «сглаживания» амплитудного градиента альфа-ритма на конвекситальной поверхности черепа, а также дисмодуляции «альфа-веретен». Обращало на себя внимание углубление доминирования левой лобной коры над правой (отмеченного в обоих условиях измере­ния), что, как указывалось выше, можно рассматривать как отражение позитивности эмоциональных состояний испытуемых. Как и при первичном обследовании, ни у одного из испытуемых при гипоксическом воздействии не выявлено инверсии межполушарного доминирования.

Что касается других изменений реактивности ЭЭГ при пребывании испытуемых в ГГС-15, то следствием тренировок к гипоксии явилось отсутствие «смещения» спонтанной биоэлектрической активности в сторону медленноволновой области спектра (тета-дельта волн), что, как было показано выше, имело место у испытуемых при первой гипоксической пробе.

Снижение выраженности приспособительных ЭЭГ- реакций в ответ на гипоксию, произошедшее в результате НГТ, следует рассматривать как формирование у тренируемых «функциональной системы адаптации» к кислородному дефициту. Данная система обеспечива­ет повышение устойчивости организма (в том числе) нейронов высших отделов ЦНС) к гипоксии и сниже­ние выраженности компенсаторных реакций «платы», что рассматривается как устойчивое приспособление (адаптация) к стрессогенному фактору [16].

Исследования функциональных возможностей высших отделов ЦНС, оцениваемые по динамике по­казателей успешности сложной интеллектуальной дея­тельности, выявили наличие схожих закономерностей (табл.2).

Анализ результатов первичного обследования по­казал наличие среднего уровня успешности выполне­ния предложенного теста «Маршрут» у большинства испытуемых (медиана ИП составляла 7,05 у.е. при максимальных 16), что согласуется с данными авто­ров методики, обследовавших большие массивы людей с различными интеллектуальными способностями. Сравнение результатов выполнения теста во время на­хождения в ГГС-15 (первая гипоксическая проба) по­казало, что при данной степени гипоксии в группе ис­пытуемых наблюдались как увеличение числа ошибок, так и замедление мыслительных операций. Указанные тенденции закономерно отразились на интегральном показателе работоспособности, среднегрупповое зна­чение которого по сравнению с нормоксией снизи­лось примерно на 18% (p<0,001). Выявленные факты свидетельствовали о затруднении выполнения ин­теллектуальной деятельности высокой сложности в смоделированных достаточно «жестких» условиях де­фицита кислорода, что полностью соответствует пред­ставлениям об особенностях гипоксических состояний [11][14].

В процессе назначенного впоследствии курса НГТ участники исследования тест «Маршрут» не выполня­ли для исключения возможного тренирующего эффек­та. Повторные тестирования, проведенные после окон­чания НГТ, выявили следующие тенденции в динамике умственной работоспособности испытуемых. Прежде всего, обращало внимание повышение успешности вы­полнения теста в обычных (нормоксических) условиях по сравнению с первичным обследованием. Это каса­лось и числа ошибок в расчетах (р=0,045), и скорости выполнения 15 заданий (р=0,047), что привело к досто­верному увеличению ИП (в среднем на 19 %, р=0,019). Также существенно лучшими оказались результаты повторного тестирования во время пребывания в ГВС- 15: по сравнению с первой пробой, достоверно умень­шились число ошибок (р=0,025), длительность работы (р=0,018), что привело к увеличению ИП (в среднем на 36%, р=0,003). При этом снижение умственной ра­ботоспособности, по сравнению с нормоксическими условиями, оказалось существенно меньшим, чем при первой пробе, о чем свидетельствовало отсутствие до­стоверных различий по всем показателям успешности заданной деятельности до и во время пробы. В част­ности, средние значения ИП при гипоксии уступали таковым в нормальных условиях всего на 6 % (p>0,05).

Проведенные исследования, в целом, подтвердили мнение об изменении нормального функционирова­ния высших отделов ЦНС даже при умеренном дефи­ците их кислородного снабжения (пребывании в ГГС- 15). Это проявлялось, в частности, в специфических реакциях спонтанной БЭАГМ: редукции и снижении амплитуды альфа-ритма, сглаживании его зональных различий на конвекситальной поверхности коры, дис- модуляции «альфа-веретен». Параллельно наблюда­лось смещение биоэлектрической активности в сто­рону медленноволновой области спектра ЭЭГ. Однако инверсии межполушарного доминирования во время гипоксии, как это отмечалось в работах ряда исследо­вателей [15], в исследованиях не отмечено ни у одного из испытуемых. По всей видимости, данная реакция не является специфичной для любого гипоксического со­стояния, хотя, возможно, и имеет место у других кате­горий лиц или при более глубокой степени гипоксии.

Выявленные сдвиги спонтанной БЭАГМ сочета­лись со снижением эффективности выполнения слож­ной интеллектуальной деятельности, требующей ком­плексного «включения» комбинаторных психических процессов и оперирования разномодальной информа­цией. Подобные феномены при аналогичных острых гипоксических воздействиях были зафиксированы и другими исследователями [5][17]. В указанных и других работах подчеркивается, что в условиях некритиче­ской (субкомпенсированной) гипоксии, прежде всего, снижаются предельные возможности человека по осу­ществлению интеллектуальной деятельности крайне сложного содержания и выполняемой с максимально возможной скоростью. Кроме этого, показана зависи­мость повреждающих эффектов дефицита кислорода при выполнении подобной психической деятельности от индивидуальных стратегий переработки разномо­дальной информации: чем более надежной и эффек­тивной является исходная стратегия, тем большую устойчивость к гипоксии имеет данный индивидуум [14].

Основным итогом данной работы следует считать установленную возможность искусственного повыше­ния устойчивости к гипоксии структур головного моз­га путем проведения нормобарической гипоксической тренировки. Указанный факт проявлялся, в частности, в снижении специфической реактивности спонтанной ЭЭГ на гипоксию после проведенного цикла НГТ в разработанном нами режиме, особенностью которого являлась пролонгированная (до 2 часов) экспозиция каждой гипоксической процедуры. Характерно, что другими исследователями [5,7], которые использова­ли традиционные периодические или интервальные режимы НГТ с длительностью каждого воздействия до 30 мин, к окончанию 10-15-дневных тренировок было выявлено, наоборот, углубление исходных реак­ций спонтанной ЭЭГ на гипоксию. По всей видимости, основной причиной данного несоответствия является незавершенность процессов ранней адаптации к ги­поксии при проведении НГТ в используемых до насто­

ящего времени вариантах, что определяет преимуще­ства предлагаемого режима тренировки.

Выявленные в данной работе факты позитивного влияния НГТ на эффективность интеллектуальной деятельности в обычных условиях пребывания испы­туемых и при нахождении в ГГС-15 позволяют рассма­тривать апробированный метод как средство протекции головного мозга от повреждающего действия дефицита кислорода.

По всей видимости, к основным механизмам такого влияния повторяющихся гипоксических воздействий можно отнести адаптационную перестройку метаболи­ческих и пластических процессов в нейронах КГМ, повы­шение «экономичности» их функционирования; увеличе­ние васкуляризации и кровоснабжения головного мозга; стимуляцию синтеза эндогенных субстанций (в частно­сти, нейромодулятора оксида азота), обладающих выра­женным регуляторным приспособительным действием.

Выявленные эффекты гипоксической тренировки в примененном нами варианте и режиме могут быть ис­пользованы в системе физиологической подготовки специалистов к выполнению задач деятельности в усло­виях пониженного парциального давления кислорода в окружающей среде. Дальнейшее развитие данного мето­да позволит более эффективно использовать его в кли­нической практике, например, при осуществлении так называемого «ишемического прекондиционирования» у пациентов с нарушениями кислородного бюджета орга­низма.