Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему остается актуальной проблемой здравоохранения, поскольку является наибо­лее тяжелым, прогностически неблагоприятным ослож­нением сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Несмо­тря на применение современных методов диагностики, разработку и внедрение в практическую медицину новых групп препаратов, смертность при ХСН остается высо­кой [1].

В исследованиях последних лет показано, что одной из частых причин развития и прогрессирования ХСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС) — в 69,7 % случаев [2][3].

Известно, что при патологии щитовидной железы, со­провождающейся ее гиперфункцией, наблюдаются изме­нения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), которые, как правило, обратимы при достижении эутиреоза [6][7][13]. Вместе с тем, структурно-функциональное ремоделирование сердца, развивающееся при сочетании тиреотоксикоза и уже имеющихся ССЗ, может быть не­обратимым.

В современных Национальных и Европейских реко­мендациях по диагностике и лечению ХСН особое вни­мание уделено определению уровня натрийуретических пептидов (НУП) и N-концевого фрагмента его предше­ственника (NT-proBNP) для ранней диагностики ХСН, особенно при наличии сохранной и промежуточной фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [2][4][5]. Как известно, НУП, активно участвующие в нейрогуморальной регуляции ССС, секретируются в ответ на пере­грузку камер сердца объемом и давлением и обладают до­статочно высокой чувствительностью и специфичностью при диагностике ХСН [8][9][10][11].

Однако, согласно данным литературы, при гипер­функции щитовидной железы без ССЗ также определяет­ся повышенный уровень НУП. Мнение исследователей о причинах повышения данного показателя неоднозначно, что вызывает интерес к изучению уровня натрийурети- ческих пептидов у больных с тиреотоксикозом при на­личии ИБС и ХСН, оценке возможности использования данного показателя для диагностики ХСН у коморбид­ных больных [12][14][15][16][17][18][19][21].

Цель исследования — определить пороговый уровень натрийуретического пептида для оптимизации диагно­стики сердечной недостаточности у коморбидных боль­ных с тиреотоксикозом, оценить динамику показателя на фоне терапии.

В исследование были включены 111 больных в воз­расте от 45 до 65 лет (средний возраст — 58,3±5,6 лет), на­ходившихся на обследовании и лечении в кардиологиче­ском отделении № 2 и в кардиодиспансерном отделении ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница». Все пациенты были распределены на 4 группы:

Основная — 25 больных с тиреотоксикозом, ИБС и ХСН II-III функционального класса (ФК), средний воз­раст — 59,23±3,81.

Первая группа сравнения — 30 пациентов с ИБС и ХСН II-III ФК, без патологии щитовидной железы, сред­ний возраст — 57,6±2,73.

Вторая группа сравнения — 30 пациентов с тиреоток­сикозом без ИБС, средний возраст — 45,4±3,51.

Третья группа сравнения — 26 пациентов с тиреоток­сикозом и ИБС, без признаков ХСН, средний возраст — 59,12±3,14.

Все пациенты с ИБС имели II-III ФК стенокардии на­пряжения. Диагностика и лечение ИБС и ХСН проводи­лись в соответствии с современными рекомендациями [2][4][5].

Анализ клинических симптомов ХСН у пациентов основной групппы и первой группы сравнения выпол­няли с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС, модификация Мареева В.Ю., 2000), переноси­мость физической нагрузки оценивали по результатам 6-минутного теста ходьбы (6МТХ).

Уровень NT-proBNP в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа и реактивов Biomedica (Австрия) на автоматическом иммуноферментном анализаторе «Лазурит», «Дайнекс Технолоджис», США.

Для оценки структурно-функциональных показа­телей левых отделов сердца проводили ЭхоКГ исследо­вание на ультразвуковом аппарате MyLab70 («Esaote», Италия), с использованием трансторакальных датчиков 3,5/5,0 МГц, одномерного режима, импульсно-волнового допплеровского режима и цветного картирования.

В исследование включали пациентов с тиреотокси­козом (уровень тиреотропного гормона (ТТГ) менее 0,1 мМЕ/л, уровень свободного трийодтиронина (fТ3) выше 5,8 пмоль/л, свободного тетрайодтиронина (fТ4) выше 23,0 пмоль/л), у которых в 100 % случаев был диагно­стирован диффузный токсический зоб - болезнь Грейвса (уровень антител к рецептору ТТГ — выше 1,5 Ед/л). Па­циентам с тиреотоксикозом в стационаре была назначена стандартная терапия тиреостатиками (тиамазол в дозе 30-40 мг/сутки, с последующим снижением дозы до под­держивающей 5-10 мг/сутки).

Все исследования выполняли исходно (до назначения тиреостатиков) и через 6 месяцев терапии.

Критериями исключения из исследования явились аутоиммунный тиреоидит, функциональная автономия щитовидной железы, ятрогенный тиреотоксикоз, гемо­динамически значимые пороки сердца (врожденные, приобретенные), перикардиты, миокардиты, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообра­щения давностью менее 6 месяцев, тяжелая патология печени, почек, наличие электрокардиостимулятора, воспалительные и инфекционные заболевания, злокаче­ственные новообразования.

На проведение исследования получено одобрение локального научного этического комитета Ростовского государственного медицинского университета, а также информированное согласие всех пациентов.

Статистическую обработку полученных данных про­водили с помощью программы STATISTICA 10.0 (StatSoft, США). Качественные значения представляли в абсолют­ных числах (n) и процентах (%), которые сравнивали по критерию χ2 Пирсона. Для количественных переменных, распределение которых отличалось от нормального, зна­чения представлены в виде медианы и квартилей. При сравнении более двух групп по количественному и ка­чественному признакам использовали метод рангового анализа вариаций Краскела-Уоллиса. При сравнении двух групп по количественному признаку использовался критерий Манна-Уитни. Различия статистических вели­чин признавались достоверными при уровне значимости р<0,05. Для определения нового порогового значения применили ROC-анализ (построение Receiver Operator Characteristic rarve). Диагностическую эффективность метода оценивали путем определения площади под ROC- кривой (AUC или Area Under Curve).

Показатели гормонального спектра крови, частоты сердечных сокращений (ЧСС) достоверно не отличались у больных основной группы, второй и третьей групп сравнения, тогда как окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ) в группе пациентов с тиреотоксикозом без ССЗ (вторая группа сравнения) оказались достовер­но ниже (р<0,05) в сравнении с показателями основной группы, первой и третьей групп сравнения, что, по-видимому, обусловлено более молодым возрастом паци­ентов и отсутствием коморбидности.

Сравнительный анализ клинических симптомов ХСН не выявил достоверных отличий показателей ШОКС у пациентов основной и первой группы сравнения (7,08 и 6,61 баллов соответственно, р=0,3), тогда как расстояние, пройденное за 6 минут, в основной группе оказалось в 1,2 раза меньшим (253,96+16,88 и 300,32+19,12 м соответ­ственно (р=0,01)).

Оценивая систолическую функцию левого желудоч­ка, следует отметить, что значения фракции выброса у пациентов второй и третьей групп сравнения оказались в пределах нормы (67% и 56% соответственно). У пациен­тов первой группы сравнения, с ИБС и ХСН, фракция вы­броса левого желудочка (ФВ ЛЖ) была достоверно ниже, чем во второй и третьей группах сравнения (р<0,001), и соответствовала промежуточному типу сердечной недо­статочности — 47,0 % (40,0; 48,0) [1][2][4]. Вместе с тем, у пациентов с ХСН на фоне ИБС и тиреотоксикоза (основ­ной группы) диагностирована наиболее низкая ФВ ЛЖ — 40,0 % (37,0; 42,0), по сравнению с соответствующим по­казателем в группах сравнения (р<0,001).

Особое внимание в работе уделено анализу результа­тов определения концентрации NT-proBNP. Необходимо подчеркнуть, что повышенный уровень данного показа­теля был выявлен у больных всех групп (рис. 1). Так, у лиц с тиреотоксикозом без ССЗ (вторая группа сравне­ния) значение NT-proBNP в 2,04 раза превышало порого­вый уровень (125 пг/мл), рекомендованный для диагно­стики ХСН [4]. У больных с ИБС и ХСН (первая группа сравнения) и у пациентов с ИБС и тиреотоксикозом без клинически выраженной ХСН (третья группа сравнения) уровень NT-proBNP превышал на 28,8 % (т.е. в 1,28 раза, р1=0,017) и на 35,2 % (т.е. в 1,35 раза, р2=0,008) значение аналогичного показателя у пациентов с тиреотоксикозом без ССЗ (второй группы сравнения). Однако концен­трация NT-proBNP у пациентов первой и третьей групп сравнения была в 2,18 и 2,06 раза ниже, чем в основной группе (р<0,0001), но между собой показатели достовер­но не различались (р=0,88). Наиболее высокий уровень NT-proBNP получен у больных основной группы, по сравнению с соответствующими показателями в группах сравнения (р<0,0001).

В соответствии с поставленной задачей проведено определение нового порогового значения NT-proBNP, позволяющего судить о хронической сердечной недоста­точности у коморбидных пациентов с тиреотоксикозом.

При определении порогового значения, исходя из значений чувствительности и специфичности, было ис­пользовано построение характеристической кривой (ROC-кривая) с помощью ROC-анализа. В результате рассчитывали дифференциальную точку разделения, или порог отсечения (cut-off). Прежде всего, определи­ли значение cut-off NT-proBNP для группы пациентов с тиреотоксикозом без ССЗ — 402,83 пг/мл (диагностиче­ская чувствительность — 100 %, специфичность — 93,3 %, диагностическая точность — 95,6 % (p<0,001)). Соглас­но полученному результату, значения NT-proBNP более 402,83 пг/мл позволяют предполагать наличие ХСН у 100 % пациентов с тиреотоксикозом, а уровень NT-proBNP ниже указанного порогового значения у 93,3 % больных с заболеваниями щитовидной железы, протекающими с ее гиперфункцией, исключает ХСН.

Площадь под ROC-кривой (Area Under Curve — AUC) для NT-proBNP у больных тиреотоксикозом при скри­нинге ХСН составила 0,971±0,0216 (р<0,001), что свиде­тельствует об отличном качестве модели и возможности ее применения в клинической практике (рис. 2).

Особое внимание в работе уделено сравнительной оценке результатов концентрации NT-proBNP у пациен­тов основной группы (с ИБС, ХСН и тиреотоксикозом) и 3-й группы сравнения (с ИБС и тиреотоксикозом, без клинических признаков и симптомов ХСН). Определен диагностический уровень NT-proBNP для скрининга ХСН у коморбидных пациентов с ИБС и тиреотоксико­зом — 556,4 пг/мл, с диагностической чувствительностью 72 % (доля истинно положительных, правильно класси­фицированных случаев), специфичностью 100 %, диагно­стической точностью 87,2 % (p<0,001). Таким образом, у 72 % пациентов с тиреотоксикозом и ИБС при уровне NT-proBNP более 556,4 пг/мл принимается решение в пользу наличия ХСН. Учитывая, что специфичность — доля истинно отрицательных случаев, которые были пра­вильно классифицированы моделью, то в настоящей рабо­те у 100 % пациентов с ИБС и тиреотоксикозом значения NT-proBNP менее 556,4 пг/мл исключают ХСН.

Площадь по ROC-кривой (AUC) для NT-proBNP у больных с тиреотоксикозом и ИБС при скрининге ХСН составила 0,942+0,0298 (р<0,001), что свидетель­ствует об отличном качестве полученной модели и возможности ее применения в клинической практике (рис. 3).

В настоящем исследовании на фоне проводимой тера­пии тиреостатиками (тиамазол) достигнут стойкий эутиреоз, о чем судили по уровню гормонов ТТГ, fТ3, fТ4 (из­менение до референтных значений). Лечение пациентов с ИБС и ХСН назначалось в соответствии с современными рекомендациями.

В динамике проведен сравнительный анализ уровня NT-proBNP в группах пациентов с тиреотоксикозом без ССЗ (вторая группа сравнения) и с ИБС, ХСН и сопут­ствующим тиреотоксикозом (основная группа) после 6 месяцев терапии. Следует отметить положительную ди­намику в виде достоверного снижения данного показа­теля в обеих группах (р1=0,000; р2=0,000). При этом у па­циентов с тиреотоксикозом без ССЗ уровень NT-proBNP снизился на 74 %, при этом оказался в 3,96 раза меньше, чем исходный уровень, и достиг нормального значения (<125 пг/мл, в соответствии с рекомендациями ESC, 2016). Вместе с тем, снижение показателя в группе паци­ентов с ХСН ишемического генеза и сопутствующим ти­реотоксикозом отмечалось на 43 %, что было в 1,72 раза меньшим, чем динамика в группе пациентов с тиреоток­сикозом без ИБС и ХСН (р<0,0001), что наглядно пред­ставлено на рис. 4.

Анализ выраженности клинических симптомов ХСН не выявил достоверных отличий у пациентов основ­ной (с ИБС, тиреотоксикозом и ХСН) и первой группы сравнения (с ИБС и ХСН без патологии щитовидной железы). Однако выявлена достоверно более низкая то­лерантность к физической нагрузке у пациентов с ХСН ишемического генеза и тиреотоксикозом (основной груп­пы). Так, среднее значение пройденного расстояния в ос­новной группе оказалось на 15,4 % меньше, чем в первой группе сравнения (р=0,01), что, по-видимому, обусловле­но наличием сопутствующего синдрома тиреотоксикоза у больных основной группы.

Необходимо отметить, что у пациентов всех исследуе­мых групп выявлен повышенный уровень NT-proBNP, в том числе у лиц с тиреотоксикозом без ССЗ (2-я группа сравне­ния). Полученные данные согласуются с результатами зару­бежных и отечественных исследователей, которые отмеча­ли увеличение концентрации NT-proBNP у лиц с высоким уровнем тиреоидных гормонов и низким ТТГ [14][17][20]. Следует подчеркнуть, что в нашей работе у пациентов вто­рой группы сравнения (с манифестным тиреотоксикозом без ССЗ) все полученные значения NT-proBNP оказались ниже рассчитанного порогового (cut-off), что подтверждает отсутствие ХСН у больных данной группы.

При сравнительном анализе результатов NT-proBNP у пациентов с ИБС и ХСН (1-й группы) и пациентов с ИБС и тиреотоксикозом без ХСН (третьей группы) ста­тистически достоверной разницы не обнаружено, что позволяет думать о сопоставимом влиянии на уровень натрийуретических пептидов как перегрузки ЛЖ объ­емом и/или давлением при ХСН, так и гиперпродукции гормонов щитовидной железы.

Наиболее высокая концентрация NT-proBNP, выяв­ленная у пациентов основной группы, обусловлена, веро­ятно, наличием коморбидности — ХСН и тиреотоксикоза.

Полученные данные подтверждают имеющиеся в ли­тературе спорные суждения о диагностической ценности определения уровня NT-proBNP для выявления ХСН в условиях гиперфункции щитовидной железы, что и по­служило мотивацией к пересмотру и поиску нового по­рогового уровня маркера.

В работе проведен расчет нового диагностического уровня NT-proBNP для скрининга ХСН у коморбидных пациентов с ИБС и тиреотоксикозом. Согласно получен­ному результату, уровень NT-proBNP более 556,4 пг/мл в 72 % случаев будет свидетельствовать о наличии ХСН у пациентов с тиреотоксикозом и ИБС, а значения ниже 556,4 пг/мл позволят исключить ХСН у 100 % больных ИБС и тиреотоксикозом.

Анализируя динамику уровня NT-proBNP на фоне терапии, следует отметить, что в условиях достигнутого эутиреоза у пациентов с тиреотоксикозом без ССЗ от­мечалось выраженное снижение уровня NT-proBNP до нормальных значений (менее 125 пг/мл). В то же время в основной группе пациентов, несмотря на значитель­ное уменьшение концентрации данного показателя, его уровень по-прежнему превышал пороговый (125 пг/мл) и оставался наиболее высоким в сравнении с исходными результатами у пациентов первой, второй и третьей групп сравнения (р1=0,02; р2=0,001; р3=0,04 соответственно), что, очевидно, обусловлено более выраженными морфо-функциональными изменениями сердца у больных с ИБС и ХСН на фоне гиперфункции щитовидной железы.

Обращает на себя внимание сравнительная оценка показателя NT-proBNP у пациентов основной группы че­рез 6 месяцев терапии с рассчитанным новым пороговым значением для диагностики ХСН. Уровень NT-proBNP у больных с ХСН ишемического генеза и тиреотоксикозом на фоне достижения медикаментозного эутиреоза и оп­тимальной терапии СН, через 6 месяцев составил 406,73 пг/мл. Полученный результат оказался ниже рассчитан­ного порогового значения (556,4 пг/мл) для пациентов этой группы, что, вероятно, объясняется компенсацией тиреотоксикоза и уменьшением выраженности СН на фоне терапии.