Цель. Определить пороговый уровень натрийуретического пептида для оптимизации диагностики сердечной недостаточности у коморбидных больных с тиреотоксикозом, оценить динамику показателя на фоне терапии.
Материалы и методы. 111 пациентов в возрасте 58,3±5,6 лет, распределены в 4 группы: основная – 25 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и тиреотоксикозом; 1-я группа сравнения - 30 пациентов с ИБС и ХСН, без тиреотоксикоза; 2-я группа – 30 пациентов с тиреотоксикозом без ИБС, 3-я группа - 26 пациента с тиреотоксикозом и ИБС, без признаков ХСН. Оценивали функцию щитовидной железы, уровень NT-proBNP исходно и через 6 месяцев лечения тиреотоксикоза, ИБС и ХСН. С помощью ROC-анализа рассчитали пороговый уровень NT-proBNP для диагностики ХСН у коморбидных пациентов.
Результаты. У пациентов всех групп определялась повышенная концентрация NT-proBNP (более 125 пг/мл), во 2-й группе составила - 225,5 (180,1; 376,1) пг/мл. Значения NT-proBNP у пациентов 1-й и 3-й групп достоверно не отличались. Наиболее высокий уровень NT-proBNP определялся в основной группе - 712,1 (434,3; 893,9) пг/мл. Рассчитали cut-off маркера для скрининга ХСН у пациентов с ИБС и тиреотоксикозом - 556,4 пг/мл (чувствительность - 72%, специфичность - 100%, точность - 87,2% (р<0,001)). Через 6 месяцев лечения уровень NT-proBNP во 2-й группе сравнения уменьшился на 74% (р<0,0001), достиг нормального значения (64,6 (42,2;76,3)), в основной группе снизился на 43% и составил 406,7 (309,1; 498,6) пг/мл.
Выводы. У пациентов всех групп выявлена повышенная концентрация NT-proBNP, наиболее высокая - в группе пациентов с ХСН на фоне ИБС и тиреотоксикоза. Определен новый пороговый уровень NT-proBNP – 556,4 пг/мл, позволяющий диагностировать ХСН у пациентов с сочетанием ИБС и тиреотоксикоза.
Objective: to determine the cut-off of natriuretic peptide for optimization dyagnosis heart failure in comorbid patients with thyrotoxicosis, to assess the dynamics of this indicator during therapy.
Materials and methods: 111 patients (58,3±5,6 years) were divided into 4 groups. Te main group consisted of 25 patients with CHD, CHF II-III FC and thyrotoxicosis; the 1st group of comparison - 30 patients with CHD and CHF II-III FC, without thyrotoxicosis; the 2nd group — 30 patients with thyrotoxicosis without CHD, the 3rd group - 26 patients with thyrotoxicosis and CHD, with no signs of CHF. Te fnding of thyroid gland, the level of NT-proBNP was estimated at baseline and afer 6 months therapy. A new cut-off NT-proBNP for the diagnosis of CHF in comorbid patients was calculated by using ROC analysis.
Results: the high concentration of NT-proBNP was detected in all patients (more then 125 pg/ml), in the 2nd comparison group — 225.5 (180.1, 376.1) pg/ml. Te NT-proBNP values in the patients of the 1st and 3rd comparison groups did not differ signifcantly. Te highest level of NT-proBNP was detected in the main group — 712.1 (434.3, 893.9) pg/ml. A cut-off of this marker for screening CHF in comorbid patients with CHD and thyrotoxicosis was calculated - 556.4 pg/ml (a sensitivity of 72 %, a specifcity of 100 %, an accuracy of 87.2 % (p <0.001)). Afer 6 months therapy in the 2nd comparison group the level of NT-proBNP decreased by 74 % (р<0,0001) and has reached the normal value (64,6 (42,2;76,3)); in the main group the level decreased by 43% and was 406,7 (309,1; 498,6) pg/ml.
Conclusions: the patients of all groups showed an increased concentration of NT-proBNP. Te highest level of NT-proBNP was observed in the group of patients with CHF by CHD and thyrotoxicosis. Te level of NT-proBNP was determined - 556.4 pg/ml, which allows us to diagnose CHF in patients with a combination of CHD and thyrotoxicosis.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему остается актуальной проблемой здравоохранения, поскольку является наиболее тяжелым, прогностически неблагоприятным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Несмотря на применение современных методов диагностики, разработку и внедрение в практическую медицину новых групп препаратов, смертность при ХСН остается высокой [
В исследованиях последних лет показано, что одной из частых причин развития и прогрессирования ХСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС) — в 69,7 % случаев [
Известно, что при патологии щитовидной железы, сопровождающейся ее гиперфункцией, наблюдаются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), которые, как правило, обратимы при достижении эутиреоза [
В современных Национальных и Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН особое внимание уделено определению уровня натрийуретических пептидов (НУП) и N-концевого фрагмента его предшественника (NT-proBNP) для ранней диагностики ХСН, особенно при наличии сохранной и промежуточной фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [
Однако, согласно данным литературы, при гиперфункции щитовидной железы без ССЗ также определяется повышенный уровень НУП. Мнение исследователей о причинах повышения данного показателя неоднозначно, что вызывает интерес к изучению уровня натрийурети- ческих пептидов у больных с тиреотоксикозом при наличии ИБС и ХСН, оценке возможности использования данного показателя для диагностики ХСН у коморбидных больных [
Цель исследования — определить пороговый уровень натрийуретического пептида для оптимизации диагностики сердечной недостаточности у коморбидных больных с тиреотоксикозом, оценить динамику показателя на фоне терапии.
В исследование были включены 111 больных в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст — 58,3±5,6 лет), находившихся на обследовании и лечении в кардиологическом отделении № 2 и в кардиодиспансерном отделении ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница». Все пациенты были распределены на 4 группы:
Основная — 25 больных с тиреотоксикозом, ИБС и ХСН II-III функционального класса (ФК), средний возраст — 59,23±3,81.
Первая группа сравнения — 30 пациентов с ИБС и ХСН II-III ФК, без патологии щитовидной железы, средний возраст — 57,6±2,73.
Вторая группа сравнения — 30 пациентов с тиреотоксикозом без ИБС, средний возраст — 45,4±3,51.
Третья группа сравнения — 26 пациентов с тиреотоксикозом и ИБС, без признаков ХСН, средний возраст — 59,12±3,14.
Все пациенты с ИБС имели II-III ФК стенокардии напряжения. Диагностика и лечение ИБС и ХСН проводились в соответствии с современными рекомендациями [
Анализ клинических симптомов ХСН у пациентов основной групппы и первой группы сравнения выполняли с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС, модификация Мареева В.Ю., 2000), переносимость физической нагрузки оценивали по результатам 6-минутного теста ходьбы (6МТХ).
Уровень NT-proBNP в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа и реактивов Biomedica (Австрия) на автоматическом иммуноферментном анализаторе «Лазурит», «Дайнекс Технолоджис», США.
Для оценки структурно-функциональных показателей левых отделов сердца проводили ЭхоКГ исследование на ультразвуковом аппарате MyLab70 («Esaote», Италия), с использованием трансторакальных датчиков 3,5/5,0 МГц, одномерного режима, импульсно-волнового допплеровского режима и цветного картирования.
В исследование включали пациентов с тиреотоксикозом (уровень тиреотропного гормона (ТТГ) менее 0,1 мМЕ/л, уровень свободного трийодтиронина (fТ3) выше 5,8 пмоль/л, свободного тетрайодтиронина (fТ4) выше 23,0 пмоль/л), у которых в 100 % случаев был диагностирован диффузный токсический зоб - болезнь Грейвса (уровень антител к рецептору ТТГ — выше 1,5 Ед/л). Пациентам с тиреотоксикозом в стационаре была назначена стандартная терапия тиреостатиками (тиамазол в дозе 30-40 мг/сутки, с последующим снижением дозы до поддерживающей 5-10 мг/сутки).
Все исследования выполняли исходно (до назначения тиреостатиков) и через 6 месяцев терапии.
Критериями исключения из исследования явились аутоиммунный тиреоидит, функциональная автономия щитовидной железы, ятрогенный тиреотоксикоз, гемодинамически значимые пороки сердца (врожденные, приобретенные), перикардиты, миокардиты, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения давностью менее 6 месяцев, тяжелая патология печени, почек, наличие электрокардиостимулятора, воспалительные и инфекционные заболевания, злокачественные новообразования.
На проведение исследования получено одобрение локального научного этического комитета Ростовского государственного медицинского университета, а также информированное согласие всех пациентов.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы STATISTICA 10.0 (StatSoft, США). Качественные значения представляли в абсолютных числах (n) и процентах (%), которые сравнивали по критерию χ2 Пирсона. Для количественных переменных, распределение которых отличалось от нормального, значения представлены в виде медианы и квартилей. При сравнении более двух групп по количественному и качественному признакам использовали метод рангового анализа вариаций Краскела-Уоллиса. При сравнении двух групп по количественному признаку использовался критерий Манна-Уитни. Различия статистических величин признавались достоверными при уровне значимости р<0,05. Для определения нового порогового значения применили ROC-анализ (построение Receiver Operator Characteristic rarve). Диагностическую эффективность метода оценивали путем определения площади под ROC- кривой (AUC или Area Under Curve).
Показатели гормонального спектра крови, частоты сердечных сокращений (ЧСС) достоверно не отличались у больных основной группы, второй и третьей групп сравнения, тогда как окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ) в группе пациентов с тиреотоксикозом без ССЗ (вторая группа сравнения) оказались достоверно ниже (р<0,05) в сравнении с показателями основной группы, первой и третьей групп сравнения, что, по-видимому, обусловлено более молодым возрастом пациентов и отсутствием коморбидности.
Сравнительный анализ клинических симптомов ХСН не выявил достоверных отличий показателей ШОКС у пациентов основной и первой группы сравнения (7,08 и 6,61 баллов соответственно, р=0,3), тогда как расстояние, пройденное за 6 минут, в основной группе оказалось в 1,2 раза меньшим (253,96+16,88 и 300,32+19,12 м соответственно (р=0,01)).
Оценивая систолическую функцию левого желудочка, следует отметить, что значения фракции выброса у пациентов второй и третьей групп сравнения оказались в пределах нормы (67% и 56% соответственно). У пациентов первой группы сравнения, с ИБС и ХСН, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) была достоверно ниже, чем во второй и третьей группах сравнения (р<0,001), и соответствовала промежуточному типу сердечной недостаточности — 47,0 % (40,0; 48,0) [
Особое внимание в работе уделено анализу результатов определения концентрации NT-proBNP. Необходимо подчеркнуть, что повышенный уровень данного показателя был выявлен у больных всех групп (рис. 1). Так, у лиц с тиреотоксикозом без ССЗ (вторая группа сравнения) значение NT-proBNP в 2,04 раза превышало пороговый уровень (125 пг/мл), рекомендованный для диагностики ХСН [
Примечание: * — р<0,05 при сравнении с первой группой; Δ — р<0,05 при сравнении со второй группой; ● — р<0,05 при сравнении с третьей группой.
Рисунок 1. Значения концентрации NT-proBNP у пациентов исследуемых групп.
Figure 1. The values of NT-proBNP concentration at patients of studied groups.
В соответствии с поставленной задачей проведено определение нового порогового значения NT-proBNP, позволяющего судить о хронической сердечной недостаточности у коморбидных пациентов с тиреотоксикозом.
При определении порогового значения, исходя из значений чувствительности и специфичности, было использовано построение характеристической кривой (ROC-кривая) с помощью ROC-анализа. В результате рассчитывали дифференциальную точку разделения, или порог отсечения (cut-off). Прежде всего, определили значение cut-off NT-proBNP для группы пациентов с тиреотоксикозом без ССЗ — 402,83 пг/мл (диагностическая чувствительность — 100 %, специфичность — 93,3 %, диагностическая точность — 95,6 % (p<0,001)). Согласно полученному результату, значения NT-proBNP более 402,83 пг/мл позволяют предполагать наличие ХСН у 100 % пациентов с тиреотоксикозом, а уровень NT-proBNP ниже указанного порогового значения у 93,3 % больных с заболеваниями щитовидной железы, протекающими с ее гиперфункцией, исключает ХСН.
Площадь под ROC-кривой (Area Under Curve — AUC) для NT-proBNP у больных тиреотоксикозом при скрининге ХСН составила 0,971±0,0216 (р<0,001), что свидетельствует об отличном качестве модели и возможности ее применения в клинической практике (рис. 2).
Рисунок 2. Соотношение чувствительности и специфичности (ROC-кривая) при диагностике ХСН у больных с тиреотоксикозом по величине NT-proBNP.
Figure 2. Relationship of sensitivity and specificity (ROC-curve) at the diagnosis of CHF in patients with thyrotoxicosis of NT-proBNP level.
Особое внимание в работе уделено сравнительной оценке результатов концентрации NT-proBNP у пациентов основной группы (с ИБС, ХСН и тиреотоксикозом) и 3-й группы сравнения (с ИБС и тиреотоксикозом, без клинических признаков и симптомов ХСН). Определен диагностический уровень NT-proBNP для скрининга ХСН у коморбидных пациентов с ИБС и тиреотоксикозом — 556,4 пг/мл, с диагностической чувствительностью 72 % (доля истинно положительных, правильно классифицированных случаев), специфичностью 100 %, диагностической точностью 87,2 % (p<0,001). Таким образом, у 72 % пациентов с тиреотоксикозом и ИБС при уровне NT-proBNP более 556,4 пг/мл принимается решение в пользу наличия ХСН. Учитывая, что специфичность — доля истинно отрицательных случаев, которые были правильно классифицированы моделью, то в настоящей работе у 100 % пациентов с ИБС и тиреотоксикозом значения NT-proBNP менее 556,4 пг/мл исключают ХСН.
Площадь по ROC-кривой (AUC) для NT-proBNP у больных с тиреотоксикозом и ИБС при скрининге ХСН составила 0,942+0,0298 (р<0,001), что свидетельствует об отличном качестве полученной модели и возможности ее применения в клинической практике (рис. 3).
Рисунок 3. Соотношение чувствительности и специфичности (ROC-кривая) при диагностике ХСН у больных с тиреотоксикозом и ИБС по величине NT-proBNP.
Figure 3. Relationship of sensitivity and specificity (ROC-curve) at the diagnosis of CHF in patients with thyrotoxicosis and CHD of NT-proBNP level.
В настоящем исследовании на фоне проводимой терапии тиреостатиками (тиамазол) достигнут стойкий эутиреоз, о чем судили по уровню гормонов ТТГ, fТ3, fТ4 (изменение до референтных значений). Лечение пациентов с ИБС и ХСН назначалось в соответствии с современными рекомендациями.
В динамике проведен сравнительный анализ уровня NT-proBNP в группах пациентов с тиреотоксикозом без ССЗ (вторая группа сравнения) и с ИБС, ХСН и сопутствующим тиреотоксикозом (основная группа) после 6 месяцев терапии. Следует отметить положительную динамику в виде достоверного снижения данного показателя в обеих группах (р1=0,000; р2=0,000). При этом у пациентов с тиреотоксикозом без ССЗ уровень NT-proBNP снизился на 74 %, при этом оказался в 3,96 раза меньше, чем исходный уровень, и достиг нормального значения (<125 пг/мл, в соответствии с рекомендациями ESC, 2016). Вместе с тем, снижение показателя в группе пациентов с ХСН ишемического генеза и сопутствующим тиреотоксикозом отмечалось на 43 %, что было в 1,72 раза меньшим, чем динамика в группе пациентов с тиреотоксикозом без ИБС и ХСН (р<0,0001), что наглядно представлено на рис. 4.
Примечание: * — р<0,05 при сравнении с исходным уровнем в каждой группе; ● — р<0,05 при сравнении с 2-й группой.
Рисунок 4. Динамика концентрации NT-proBNP у пациентов с тиреотоксикозом без ССЗ и коморбидных больных с ХСН ишемического генеза и тиреотоксикозом исходно и через 6 месяцев терапии.
Figure 4. Dinamics of NT-proBNP concentration in patients with thyrotoxicosis and in comorbid patients with CHF ischemic origin and thyrotoxicosis at baseline and after 6 months therapy.
Анализ выраженности клинических симптомов ХСН не выявил достоверных отличий у пациентов основной (с ИБС, тиреотоксикозом и ХСН) и первой группы сравнения (с ИБС и ХСН без патологии щитовидной железы). Однако выявлена достоверно более низкая толерантность к физической нагрузке у пациентов с ХСН ишемического генеза и тиреотоксикозом (основной группы). Так, среднее значение пройденного расстояния в основной группе оказалось на 15,4 % меньше, чем в первой группе сравнения (р=0,01), что, по-видимому, обусловлено наличием сопутствующего синдрома тиреотоксикоза у больных основной группы.
Необходимо отметить, что у пациентов всех исследуемых групп выявлен повышенный уровень NT-proBNP, в том числе у лиц с тиреотоксикозом без ССЗ (2-я группа сравнения). Полученные данные согласуются с результатами зарубежных и отечественных исследователей, которые отмечали увеличение концентрации NT-proBNP у лиц с высоким уровнем тиреоидных гормонов и низким ТТГ [
При сравнительном анализе результатов NT-proBNP у пациентов с ИБС и ХСН (1-й группы) и пациентов с ИБС и тиреотоксикозом без ХСН (третьей группы) статистически достоверной разницы не обнаружено, что позволяет думать о сопоставимом влиянии на уровень натрийуретических пептидов как перегрузки ЛЖ объемом и/или давлением при ХСН, так и гиперпродукции гормонов щитовидной железы.
Наиболее высокая концентрация NT-proBNP, выявленная у пациентов основной группы, обусловлена, вероятно, наличием коморбидности — ХСН и тиреотоксикоза.
Полученные данные подтверждают имеющиеся в литературе спорные суждения о диагностической ценности определения уровня NT-proBNP для выявления ХСН в условиях гиперфункции щитовидной железы, что и послужило мотивацией к пересмотру и поиску нового порогового уровня маркера.
В работе проведен расчет нового диагностического уровня NT-proBNP для скрининга ХСН у коморбидных пациентов с ИБС и тиреотоксикозом. Согласно полученному результату, уровень NT-proBNP более 556,4 пг/мл в 72 % случаев будет свидетельствовать о наличии ХСН у пациентов с тиреотоксикозом и ИБС, а значения ниже 556,4 пг/мл позволят исключить ХСН у 100 % больных ИБС и тиреотоксикозом.
Анализируя динамику уровня NT-proBNP на фоне терапии, следует отметить, что в условиях достигнутого эутиреоза у пациентов с тиреотоксикозом без ССЗ отмечалось выраженное снижение уровня NT-proBNP до нормальных значений (менее 125 пг/мл). В то же время в основной группе пациентов, несмотря на значительное уменьшение концентрации данного показателя, его уровень по-прежнему превышал пороговый (125 пг/мл) и оставался наиболее высоким в сравнении с исходными результатами у пациентов первой, второй и третьей групп сравнения (р1=0,02; р2=0,001; р3=0,04 соответственно), что, очевидно, обусловлено более выраженными морфо-функциональными изменениями сердца у больных с ИБС и ХСН на фоне гиперфункции щитовидной железы.
Обращает на себя внимание сравнительная оценка показателя NT-proBNP у пациентов основной группы через 6 месяцев терапии с рассчитанным новым пороговым значением для диагностики ХСН. Уровень NT-proBNP у больных с ХСН ишемического генеза и тиреотоксикозом на фоне достижения медикаментозного эутиреоза и оптимальной терапии СН, через 6 месяцев составил 406,73 пг/мл. Полученный результат оказался ниже рассчитанного порогового значения (556,4 пг/мл) для пациентов этой группы, что, вероятно, объясняется компенсацией тиреотоксикоза и уменьшением выраженности СН на фоне терапии.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.