Наряду с тромбозом шунта, постшунтовая энце­фалопатия (ПШЭ) является одним из наиболее частых осложнений портосистемных шунти­рующих вмешательств, предпринимаемых по поводу жиз­неугрожающих проявлений портальной гипертензии (ПГ) цирротического генеза [1][2][3][4]. Операция трансъюгулярно­го внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS/ТИПС) применяется все более широко в качестве процедуры хирургического устранения ПГ благодаря миниинвазивности и хорошей переносимости пациентами, находящимися в суб- и декомпенсированной стадиях печеночной недостаточности [5][6][7]. У больных с жизнеу­грожающими осложнениями ПГ, такими как варикозные пищеводно-желудочные кровотечения (ВПЖК) и асцит, рефрактерный к медикаментозным мероприятиям (РА), операция TIPS/ТИПС является предпочтительной благо­даря высокой эффективности [8][9]. Однако она способ­ствует усугублению печеночной энцефалопатии (ПЭ) у 10-44% пациентов.

Предсказуемость развития данного осложнения при отсутствии эффективной альтернативы портосистемным шунтирующим операциям является основанием для раз­работки алгоритма прогнозирования развития ПШЭ, базирующегося на изменениях параметров портального кровотока.

Применение для лечения ПШЭ медикаментозного комплекса подчинено главной задаче — нейтрализации аммиака, попадающего через сформированный шунт из портального в системный кровоток [10][11][12]. При этом не­достаточно изучена эффективность нормализации ки­шечной моторики для более полноценной элиминации продуктов жизнедеятельности кишечной микробиоты и, в частности, аммониагенной флоры из организма [13][14].

Цель исследования — улучшить результаты лечения и профилактики постшунтовой энцефалопатии (ПШЭ), раз­вивающейся после операции TIPS/ТИПС, предпринима­емой у больных с жизнеугрожающими осложненими ПГ цирротического генеза.

Проанализировано течение послеоперационного пе­риода в контексте развития ПШЭ у 207 больных, подверг­шихся в 2007-17 гг. в хирургической клинике РостГМУ операции TIPS/ТИПС по поводу осложнённой ПГ у боль­ных ЦП. Показаниями к выполнению шунтирующей про­цедуры TIPS/ТИПС явились жизнеугрожающие осложне­ния ПГ: высокий риск рецидива состоявшегося в недавнем анамнезе ВПЖК (156 больных) и РА (51 пациент).

Средний возраст — 49,1±3,1 лет (18-83). Соотношение мужчин и женщин — 116/91, соответствующее пропор­циям 56,0%/44,0%. По этиологическому признаку преоб­ладали ЦП, вирус-ассоциированные по гепатитам В и С. Из 207 пациентов данная причина была установлена у 128 (61,8%). Алиментарно-токсический фактор (алкоголь) — у 61 (29,5%), сочетание вирусного и алкогольного начала — у 10 (4,8%), вторичный билиарный ЦП — у 3-х (1,4%), и он стал следствием длительно протекавшей доброкачествен­ной билиарной обструкции, болезнь Вильсона-Коновало­ва — у 1-го (0,48%). Еще у 4 пациентов (около 2%) причина ЦП не установлена. Подавляющее большинство больных (98,1%) находилось в суб- и декомпенсированной стадиях хронической печеночной недостаточности (ХПечН), со­ответствовавших классам В и С, по Child-Pugh. Средний балл составил 8,79±0,98. Среднее значение по прогности­ческой шкале MELD составило 14,81±0,95 баллов.

ВПЖК и РА редко протекали моносиндромно. Из 156 пациентов с ВПЖК сочетание с асцитом было у 40 (25,6%), со спленомегалией — у 141 (90,4%), с гиперспленизмом — у 129 (82,7%). В свою очередь, у 51 пациента с РА зачастую выявлялись пищеводно-желудочная варикозная транс­формация — у 49 (96,1%), а также спленомегалия — у 45 (88,2%) и признаки гиперспленизма — у 44 (86,3%).

Для реализации цели настоящего исследования боль­ные распределены на 3 клинические группы, условно от­ражающие 3 этапа формирования подхода к лечению и профилактике ПШЭ, которые были пройдены в хирур­гической клинике в 2007-17 гг.: I (контрольная) группа — группа рутинной терапии; II группа — группа эффектив­ной профилактики усугубления ПШЭ и её терапии (эф­фективной П/Т); III группа — группа активной профилак­тики и терапии ПШЭ (активной П/Т).

В I группу включены 58 больных, оперированных в 2007­09 гг. Профилактику ПШЭ им не проводили целенаправлен­но, а лечение усугубления ПЭ подчинялось рекомендациям, которые в тот период считались общепринятыми и были разработаны на основании опыта применения операции TIPS/ТИПС. Для хирургической клиники РостГМУ период 2007-09 гг. был этапом освоения методики вмешательства. После операции пациентам предписывали диетические ограничения в форме уменьшения потребления животного белка, применение лактулозы (30-60 мл/сут per os), эпизо­дическое использовании препаратов рифаксимина (до 1200 мг/сут per os) короткими курсами длительностью 10-14 дней и постоянный приём препаратов L-орнитина-L-аспартата (LOLA, 5-15 г/сут per os).

Во II группу (эффективной П/Т) вошли 96 пациен­тов, подвергшихся операции TIPS/ТИПС в 2009-15 гг. В отличие от пациентов контрольной, больным II группы профилактика ПШЭ и лечебные меры при её манифеста­ции проводились целенаправленно, по разработанному в клинике алгоритму. Он подразумевал приоритет орга­низационных мероприятий. Была разработана «Памятка пациенту», вручаемая вместе с выписной документацией пациенту, предпочтительно в присутствии проживающих с ним родственников. В «Памятке» подробно описана не­обходимость следовать определенному укладу, подраз­умевающему четыре пункта: 1) обеспечение ежедневного стула; 2) ограничение употребления в пищу продуктов, со­держащих животный белок; 3) отказ от употребления ал­коголя, спиртосодержащих и психотропных препаратов; 4) при возникновении у родственников предположения о неадекватности пациента немедленно связаться с леча­щим врачом клиники РостГМУ Организационные меры предусматривали также регулярный мониторинг больно­го, а именно визиты в клинику раз в 3-6 мес. для осмотра и тестирования пациента и УЗ-контроля функции шунта. Назначения после выписки включали постоянный приём лактулозы per os, препаратов LOLA per os с регулярными курсами внутривенного введения (раз в 1-2 мес.), а также рифаксимина, который, в отличие от I группы, назначали более длительными курсами (до 4-х недель) 3-4 раза в год.

В III группу включены 53 пациента, которым операция TIPS/ТИПС проведена в 2015-17 гг. Организационные и лечебные мероприятия аналогичны применённым во II группе. Отличием стало назначение серотонина адипината для регуляции моторики кишечника: по 10-20 мг вну­тримышечно 2 раза в день на протяжении 2-х недель после операции и далее ежемесячными курсами по 5-7 сут.

Три группы исследования сопоставимы по основным клинико-диагностическим параметрам, что дает основние считать интерпретацию сравнительных результатов леги­тимной.

Операцией TIPS/ТИПС у всех 207 больных достигнута эффективная портальная декомпрессия. Это позволило большинству из них избежать рецидива жизнеугрожаю­щего ВПЖК, способствовало резорбции РА и редукции спленомегалии и гиперспленизма, обусловило низкую 6-недельную летальность и удовлетворительную выжи­ваемость в течение трёх лет, обеспечив пациентам воз­можность находиться в листе ожидания трансплантации печени.

Однако, в ряде наблюдений имело место развитие осложнений, наиболее частыми из которых была дис­функция шунта (тромбоз) и развитие ПШЭ. Осложнения операции TIPS/ТИПС, вызванные тромбозом и произо­шедшие как в раннем, так и в отдаленном периодах, пред­ставлены в табл. 1.

Следует обратить внимание на невысокий показатель 6-недельной летальности: в I (контрольной) группе — 1,7% (умер 1 пациент при явлениях прогрессирования гепато- целлюлярной недостаточности и ГРС), во II — 1,0% (умер 1 больной от нарастающей клинической картины ГРС 2 типа) и в III — 1,9% (умерла одна пациентка, ГРС 1 типа). Он свидетельствует об удовлетворительной переносимо­сти операции TIPS/ТИПС пациентами, находившимися под наблюдением.

Прежде чем подробно характеризовать развитие ПШЭ, необходимо заметить, что у определенной части больных наличие ПЭ разной степени выраженности выявлено еще до шунтирующего пособия: I стадии — у 32 (15,5%), а ла­тентная — более, чем у половины из них, у 107 (51,7%). В I группе латентная ПЭ диагностирована почти у половины пациентов — у 28 (48,3%), I стадии — у 7 (12,1%). Доля боль­ных, у которых до операции TIPS/ТИПС не была выявлена ПЭ, составила лишь 39,6% (23 человека). Во II группе по­казатели выглядели похожим образом: латентная ПЭ — у 49 пациентов (51,0%), ПЭ I стадии — у 17 (17,7%), а доля больных без выявленной ПЭ — 31,3% (30 больных). Нако­нец, в III группе признаки латентной энцефалопатии от­мечены у 30 (56,6%), I стадия ПЭ — еще у 8 (15,1%), а число пациентов, у которых симптоматика отсутствовала, было 15 (28,3%).

В 6-тинедельный срок после операции TIPS/ТИПС развитие ПШЭ имело место у 17 (29,3%) больных, причем впервые она возникла у 5 пациентов, еще у 8 произошло усугубление от латентной, выявленной до вмешательства, до I стадии и у двоих — от I стадии до II-й. Наблюдения тяжелого течения (III стадия и IV (кома)) в I группе были, но лечение этих больных завершилось успешно. Во II группе развитие ПШЭ в срок 6 нед. — у 18 (18,8%) пациентов, из числа которых новые случаи ПЭ возникли впервые, усугу­бление от латентной до I стадии — у 13 и от I до II стадии — у 2-х. В одном наблюдении ПЭ III стадии была излечена длительной комплексной терапией. В III группе усугу­бление ПЭ наблюдалось у 7 (13,2%), причем от латентной до I стадии — у 6, от I до II — у одного. Тяжелого течения ПШЭ в III группе не отмечено. Результаты сгруппированы в табл. 2.

Прежде чем дать анализ полученным результатам, це­лесообразно привести результаты изменения некоторых параметров портального кровотока (табл. 3), которые явились основанием для разработки алгоритма прогно­зирования развития ПШЭ. Установлено, что изменения значений линейной и объемной скоростей кровотока в воротной, селезеночной венах, сформированном внутри- печеночном шунте не имеют значимой прогностической перспективы.

По результатам исследования показателей манометрии у больных I-III групп, установлено, что развитие ПШЭ в первые 6 недель после шунтирования произошло у боль­шинства пациентов, давление в ВВ у которых превышало среднее дооперационное значение, равное 23,51±2,77 мм рт.ст.

На фоне повышенного давления в системе ВВ более значимыми выглядели результаты расчета ПСГД. Значения ПСГД у больных I группы, полученные непосредственно перед шунтированием и превышающие среднюю величи­ну (18,36±2,96 мм рт.ст.), во всех 17 случаях реализовались развитием ПШЭ в течение 6 нед., причем у 8 больных с наибольшими значениями ПСГД это осложнение, несмо­тря на проводимые профилактические мероприятия, про­явилось в первые 2-3 суток после TIPS/ТИПС. На примере I группы было доказано, что величина ПСГД, равная 18 мм рт.ст., является минимальным значением, превышение которого требует обязательного проведения мероприятий по профилактике ПШЭ.

Исследование клинического материала II группы, включающего 96 пациентов, подтвердило данное предпо­ложение. Установлено, что повышенное давление в ВВ не во всех случаях коррелирует с риском развития ПШЭ. А вот значение предоперационного ПСГД является более точным инструментом прогнозирования данного ослож­нения. По этой причине все пациенты II группы, у которых максимальное значение ПСГД превышало 18 мм рт.ст. от­несены к группе повышенного риска ПШЭ. Начиная с 2009 г. таким больным проводили более интенсивную профи­лактику ПШЭ. Более того, с 2009-10 гг. исследованию и по­следующей интерпретации подвергали не только значение ПСГД, непосредственно предшествующее процедуре TIPS/ ТИПС. Изучена корреляция между величиной уменьше­ния ПСГД, достигаемого шунтированием, и риском ПШЭ. Установлено, что в результате вмешательства происходит снижение ПСГД, в среднем, на 9,23±2,58 мм рт.ст. (в преде­лах 4-17 мм рт.ст.). При этом ни у одного из пациентов при величине снижения ПСГД меньше 8 мм рт.ст. не возникло признаков ПШЭ. Это стало вторым критерием, на кото­рый следует обращать серьезное внимание при ведении больных, подвергающихся операции TIPS/ТИПС в кон­тексте профилактики данного осложнения.

Данные, полученные при манометрии в III группе, аналогичны результатам I и II групп. Так, исходное дав­ление в ВВ (в среднем, 24,23±3,48 мм рт.ст.) снизилось до 15,57±1,02 мм рт.ст. (р<0,05), при этом отмечено умеренное повышение давления в ППВ с 5,11±0,64 до 7,17±0,98 мм рт.ст. (р>0,05). Высокий уровень ПСГД непосредственно перед процедурой шунтирования, равный 18,96±2,97 мм рт.ст., на этапе завершения вмешательства был существен­но ниже и составлял 8,76±1,09 мм рт.ст. (рисх<0,01).

Ведение больных II группы, обозначенной «группой эффективной профилактики и терапии ПЭ», было более интенсивным, чем в I группе. После проведения операции TIPS/ТИПС, сразу после поступления из операционной в палату, пациенту проводили внутривенную инфузию препарата LOLA (15,0-20,0 г.), затем продолжали дважды в день по 10,0 г протяжении 2-3 дней, переходя затем на приём per os из расчета 10,0-15,0 г в сутки. Обязательным было назначение лактулозы (20-60 мл в день per os), рифак- симина (800-1200 мг в день per os). Начиная со следующего дня после вмешательства и далее ежедневно, до выписки пациентов подвергали тесту «связи чисел», причем боль­ной собственноручно записывал свои фамилию, имя и отчество, что позволяло отметить изменения почерка, как раннего признака усугубления ПЭ, и своевременно внести соответствующую коррекцию в терапию ПШЭ.

Следует заметить, что одно лишь предположение о раз­витии данного осложнения являлось основанием для без­отлагательного проведения более интенсивных лечебных мероприятий. Они подразумевали: (1) — инфузию препа­ратов LOLA 20,0-40,0 г. внутривенно медленно на протя­жении 3-5 суток; (2) — продолжение приёма лактулозы не только per os, но и введение её в клизмах из расчета 300 мл лактулозы + 700 мл воды; (3) — рифаксимин 1200 мг/сутки per os. Назначения после выписки включали постоянный приём лактулозы и препаратов LOLA per os с регулярны­ми курсами внутривенного введения (раз в 2 мес.), а также рифаксимина, который, в отличие от I группы, назначали более длительными курсами (до 4-х недель) 3-4 раза в год. Большинство больных отмечали явления метеоризма по­сле приёма препаратов лактулозы и приторный вкус пре­парата.

Что касается мер организационного характера, то была разработана и нашла своё использование с 2009 г. «Па­мятка пациенту», вручаемая вместе с выписной докумен­тацией, предпочтительно в присутствии проживающих с ним родственников. В «Памятке» подробно описана не­обходимость следовать определенному укладу, подразуме­вающему 4 пункта: 1) обеспечение ежедневного стула; 2) ограничение употребления в пищу продуктов, содержа­щих животный белок; 3) отказ от употребления алкоголя, спиртосодержащих и психотропных препаратов; 4) при возникновении у родственников предположения о неадек­ватном поведении пациента необходимо немедленно свя­заться с лечащим врачом клиники РостГМУ Меры пред­усматривали регулярный мониторинг пациента — визиты в клинику раз в 3-6 мес. для осмотра и тестирования паци­ента и УЗ-контроля функции шунта.

Мероприятия по профилактике ПШЭ в III группе проводили с учетом закономерностей её возникновения, установленных у пациентов II группы на основании сопо­ставления изменений параметров портального кровотока и развитием ПЭ. Поэтому всем без исключения пациентам III группы, у которых исходное значение ПСГД составляло 18 мм рт.ст. и более или же достигнутое шунтирующим вмеша­тельством снижение ПСГД превышало значение 8 мм рт.ст., сразу после вмешательства в дополнение к общепринятым мероприятиям (диета, препараты лактулозы и рифаксими- на) назначали медикаментозную терапию, направленную на интенсивную нейтрализацию аммиака в системном крово­токе (внутривенные инфузии препаратов LOLA до 15,0-20,0 г/сутки) и способствующую нормализации моторики ки­шечника (серотонина адипинат 10-20 мг) с последующими регулярными повторениями подобных курсов. Препарат серотонина был включен в комплекс мероприятий по при­чине его доказанного влияния на моторику кишечника с целью более полноценной элиминации продуктов кишеч­ной микробиоты и аммониагенной флоры, в частности, из организма [13,14]. Комплекс мероприятий, проводимых больным данной группы, обозначен как «активная профи­лактика и терапия (П/Т) ПШЭ» по аналогии со II группой, поименованной группой «эффективной П/Т», и I (кон­трольной), названной группой «рутинной терапии».

Применение серотонина способствовало учащению стула без увеличения дозировки лактулозы. Кратность стула в III группе в раннем послеоперационном периоде была, в среднем, 1,78±0,24 в сутки, по сравнению с 1,27±0,53 во II группе (р>0,05). Наряду с нормализацией стула по критериям его кратности и консистенции благодаря вли­янию на моторику кишечника, положительный эффект применения серотонина адипината в III группе проявил­ся редукцией некоторых побочных эффектов лактулозы. Как уже указывалось, ряд пациентов I (контрольной) и II групп отмечали выраженные побочные эффекты при её приёме, снижавшие качество жизни: повышенное газоо­бразование, метеоризм, а в ряде случаев — боли в животе и диарею. Прекращение приёма лактулозы, относящейся к препаратам профилактики и терапии ПЭ первой линии, считалось крайне нежелательным, однако в ряде случаев было необходимо прибегнуть к нему из-за категориче­ского отказа пациента принимать её в дальнейшем. Одно­двукратное назначение серотонина адипината в дозировке 10-20 мг внутримышечно по мере возникавшей необходи­мости способствовало решению этой проблемы.