Глюкокортикоиды (ГК), например, кортизол у че­ловека и кортикостерон у грызунов? вырабаты­ваются корой надпочечников и играют ключе­вую роль в регуляции гомеостаза глюкозы и метаболизма питательных веществ. Синтетические ГК, например, дексаметазон и преднизолон, применяются в медицинской практике в качестве противовоспалительных, противо­аллергических препаратов, а также в качестве иммуносупрессантов [1]. Несмотря на широкое назначение этих препаратов при различных патологических состояниях, они могут вызывать выраженные побочные метаболиче­ские эффекты, включая периферическую инсулинорезистентность (ИР) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), а также явную гипергликемию и сахарный диабет (СД) [2][3]. Способность ГК вызывать ИР перифериче­ских тканей является основным объяснением их влияния на гомеостаз глюкозы [4]. Широко известно, что любое снижение чувствительности к инсулину перифериче­ских тканей, например, при введении ГК, вызывает ком­пенсаторное адаптивное повышение функции β-клеток поджелудочной железы [5]. В случае, если β-клетки не могут приспособиться к повышению потребности в ин­сулине, вызванному лечением ГК, возможно возникнове­ние постпрандиальной и/или тощаковой гипергликемии. Степень выраженности и прогрессирование указанных изменений зависят от нескольких параметров, включая дозу препаратов, период введения и индивидуальную переносимость [6][7]. Помимо компенсаторной реакции островковых клеток на возникновение ИР, ГК способны напрямую влиять на функцию β -клеток, что может еще более усложнять регуляцию гликемии. Помимо влияния на образование инсулина, стероидные гормоны могут также менять секрецию других гормонов островковых клеток, таких как глюкагон, соматостатин и амилин, игра­ющих важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы. Все эти изменения секреции гормонов островковых кле­ток могут способствовать диабетогенному действию ГК. Валидизированным методом оценки ИР является оцен­ка гомеостатической модели (HOMA). Однако данные по эффективности данного индекса противоречивы, в связи с тем, что у некоторых пациентов его валидность ограничена, особенно при низком ИМТ, снижении функции β—клеток и высоком уровне глюкозы крови натощак [8]. Помимо данного индекса используют по­казатель С—пептид, который, в отличие от инсулина, не подвергается значимому клиренсу в печени, и при физиологическом и супрафизиологическом уровне С— пептида наблюдается линейная кинетика [9][10]. Таким образом, было сделано предположение, что перифери­ческий уровень С-пептида лучше отражает секрецию инсулина поджелудочной железой, чем собственно пе­риферический уровень инсулина.

Цель исследования - оценка диагностической цен­ности показателей С-пептида и модифицированных индексов HOMA при нарушениях углеводного обмена (НУО) на фоне терапии глюкокортикоидами в разных ре­жимах введения.

На базе кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Ка­занский государственный медицинский университет» Ми­нистерства здравоохранения РФ проведено исследование с участием 193 пациентов с диагнозом системная красная волчанка (СКВ), системный васкулит (СВ) и хронический гломерулонефрит (ХГН), из которых 98 человек получали ПТ ГК (в/в кап. введение 10-15 мг/кг преднизолона в сутки на 250 мл 0,9%-го физиологического раствора, 3 дня подряд (1 серия в 3 сеанса); курсовая доза составляла 1800-3000 мг., а 95 - терапию ГК per os в дозировке 7,5-25 мг/сут.

Критерии включения в исследование: пациенты с уста­новленным диагнозом СКВ, СВ, ХГН с наличием показаний к назначению пульс-терапии ГК и находящиеся на поддер­живающей терапии ГК внутрь более 3-х месяцев в дозах от 7,5 до 25 мг/сут; возраст старше 18 лет; наличие информиро­ванного согласия на включение в исследование; нормогликемия натощак (уровень глюкозы капиллярной крови от 3,5 до 5,5 ммоль/л).

Критерии исключения из исследования: беременность и лактация; алкогольная и наркотическая зависимости; наличие злокачественного новообразования любой лока­лизации, острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, инфекционных заболеваний и/или тяжелых сопутствующих заболеваний; сахарный диабет; гликемия натощак более 5,5 ммоль/л; отказ от подписания информированного согласия.

Все больные проходили стандартное клиническое об­следование (сбор жалоб, анамнеза, физическое обследова­ние, оценка антропометрических показателей - массы тела, рост, индекса массы тела (ИМТ) (индекс Кетле = масса тела (кг/рост м2), 18,5-24,9 - нормальная масса тела; 25-29,9 - из­быточная масса тела; 30-34,9 - ожирение 1 степени; 35-39,9 - ожирение 2 степени; 40-44,5 - ожирение 3 степени). Состо­яние печени определяли с помощью УЗИ и маркеров цито­лиза. Характеристика обследуемых пациентов представлена в табл. 1.

Все пациентам был проведен пероральный глюкозо то­лерантный тест (ПГТТ): пациентам, получающим ПТ ГК, - через 72 часа после завершения курса и пациентам, получающим терапию ГК per os, - натощак во время пребывания в стационаре. Нормальным результатом считали концентра­цию глюкозы менее 7,8 ммоль/л через два часа после при­ема 75г глюкозы. Состояние, при котором у пациентов вы­являлся нормальный результат ПГТТ (менее 7,8 ммоль/л), но был исходно повышенный уровень гликемии натощак до начала проведения теста (5,5 до 6,1 ммоль/л), расценивалось как нарушенная гликемия натощак (НГН). При концентра­ции глюкозы 7,8-11,1 ммоль/л результат расценивали как нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Показатели гликемии считались диабетическими, если концентрация глюкозы была более 11,1 ммоль/л через два часа после про­ведения теста.

Всем пациентам проводилось вычисление индекса инсулинорезистентности HOMA-IR и функции β-клеток (HOMA-islet) с использованием формулы, предложенной X. Li с соавт. (2004):

Homa-IR = 1,5 + глюкоза крови натощак (ммоль/л) x уровень С-пептида натощак (пмоль/л) /2800HOMA-islet = 0,27 x уровень С-пептида натощак (пмоль/л)/(глюкоза крови натощак (ммоль/л) - 3,5) + 50

Исследование проведено в соответствие с междуна­родными стандартами GCP.

Статистическая обработка материалов исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS 15.0., Statistica 8.0 for Windows (StatSoft Inc., США) с вычислением средних значений, стандартного отклоне­ния от среднего. При анализе межгрупповых различий применяли критерий Вилкоксона, критерий Манна-Уит­ни, критерий χ2. Для определения диагностической цен­ности показателей был проведен ROC-анализ с определе­нием точки отсечения чувствительности, специфичности и расчета площади под кривой (AUC). Значение вероят­ности р<0,05 демонстрировало статистическую досто­верность.

Оценка частоты развития НУО показала, что в группе пациентов, получающих ПТ ГК, они развивались стати­стически значимо реже, чем при длительном приеме ГК per os (р=0,035). В группе пациентов, получающих те­рапию ГК per os, все варианты нарушений углеводного обмена встречались чаще по сравнению с пациентами, получающими ПТ ГК: НТГ, р=0,038, и СД, p=0,049. НГН, р=0,069, при условии, что длительная терапия проводи­лась в дозах более 20 мг в сутки (рис. 1).

Максимальный уровень глюкозы кро­ви при проведении сеанса пульс терапии ГК был выше у пациентов с НТГ (15,3 ммоль/л [13,6; 17,3]) и СД (17,7 ммоль/л [13,0; 18,4]), по сравнению с пациентами с НГН (11,1 ммоль/л [9,7; 11,6]) и при отсутствии нарушений углеводного обмена (9,4 ммоль/л [8,3; 10,5]) и обычно ре­гистрировался в диапазоне 4-6 часов после сеанса ПТ ГК.

У всех пациентов наблюдалось достоверное повышение уровня С-пептида и индекса HOMA-IR на пике гликемии, то есть в диапазоне 4-6 часов после сеанса ПТ ГК (р <0,05). Однако в группах с НУО нормализации индекса HOMA-IR после ПТ ГК не происходило, что говорит о формировании более выраженной ИР у данной категории больных. Кроме того, достоверно значимое снижение индекса HOMA—islet на пике гликемии наблюдалось только в группе пациентов с диабетическими цифрами гликемии после ПГТТ, проведен­ном после ПТ ГК (р <0,05). Снижение индекса HOMA-islet отражает нарушение общей функциональной активности β-клеток у пациентов с СД (рис. 2).

Уровень С—пептида и модифицированного индек­са HOMA-IR у пациентов с диабетическими цифрами гликемии, по результатам перорального глюкозотоле­рантного теста, проведенного после ПТ ГК, был выше по сравнению с остальными группами во всех исследуемых точках: до (1052,58 при СД и 450,44 при отсутствии НУО), после ПТ ГК (1822,16 при СД и 1201,88 при отсутствии НУО) (р<0,05). На пике гликемии у пациентов с НТГ С-пептид был также выше, чем у пациентов без НУО (р <0,05) (4099,44 и 2332,85 соответственно).

Другая картина наблюдалась при анализе модифици­рованного индекса HOMA-islet. У пациентов без нарушений углеводного обмена индекс HOMA-islet показал по­вышение на пике гликемии при проведении сеанса пульс терапии ГК, что свидетельствует о хорошем секреторном ответе β—клеток на инфузию глюкокортикоидов, и сни­жение после трёхдневного курса ПТ ГК. У пациентов с нарушенной функцией β-клеток (НТГ и СД) наблюда­лось снижение индекса HOMA-islet на пике гликемии по­сле инфузии ГК (103,35 и 64,60). При этом после курса ПТ ГК у пациентов с СД отсутствовало возвращение индекса HOMA-islet к нормальным значениям (рис. 3).

Анализ диагностической ценности определения С-пептида в качестве маркера нарушения угле­водного обмена методом ROC-анализа определи­ло пороговое значение 1049,27, для которого были определены чувствительность — 91,83%, спец­ифичность - 89,83% и площадь под кривой (AUC) - 0,916. Для HOMA-IR пороговым было выбрано значение 3,49, для которого чувствительность со­ставила 90,67%, специфичность - 87,64% и AUC - 0,885. Для HOMA-islet пороговым оказалось значе­ние 167,58, для которого чувствительность составила 83,33%, специфичность - 73,61% и AUC - 0,745.

Исходно в группе пациентов, получающих длитель­ную терапию per os, определялся более высокий уровень С-пептида как до, так и после проведения ПГТТ у лиц с НГН, НТГ, СД, по сравнению с группой без НУО (р <0,05). Вместе с увеличением С-пептида отмечался достоверный прирост расчетного показателя НОМА-IR, по сравнению с группой нормы по ПГТТ во всех группах с нарушени­ями углеводного обмена (р <0,05). Индекс HOMA-islet у пациентов с НТГ и СД был выше после проведения ПГТТ, чем в группах пациентов с отсутствием нарушений угле­водного обмена и НГН (р <0,05) (рис. 4).

Анализ диагностической ценности определения С-пептида в качестве маркера нарушения углеводного обмена методом ROC-анализа выявил пороговое значе­ние 1245,96, для которого были определены чувствитель­ность - 91,57%, специфичность - 88,63% и площадь под кривой - 0,908. Для HOMA-IR пороговым было выбрано значение 4,13, для которого чувствительность состави­ла 92,63%, специфичность - 87,96% и AUC - 0,898. Для HOMA-islet пороговым оказалось значение 167,58, для которого чувствительность составила 91,67%, специфич­ность - 75,34% и AUC - 0,836.

Диабетогенный эффект ГК ограничивает их клини­ческое применение, особенно у лиц с факторами риска СД. Побочные эффекты ГК включают неблагоприятное влияние на периферические ткани, включая скелетные мышцы, печень, костную и жировую ткань, которое пре­имущественно выражается в снижении чувствительно­сти к инсулину, что приводит к повышению потребности в нем [11][12]. В ответ на вызванную введением ГК инсулинорезистентность эндокринная часть поджелудочной железы реагирует компенсаторным изменением функции и массы β-клеток, что приводит к гиперинсулинемии и стимулированному выбросу инсулина для поддержания нормогликемии [13].

В проведенном исследовании показано, что именно длительное применение ГК в средних дозах (15-25 мг/ сут), а не пульс-терапия сверхдозами ГК способствует большей частоте развития НУО (в особенности СД и НТГ). У пациентов с СКВ, СВ и ХГН выявление высоко­нормальных значений С-пептида, а также увеличенных показателей индексов HOMA-IR и HOMA-islet в соче­тании с высоконормальными значениями гликемии на­тощак до проведения ПТ ГК свидетельствует о высокой вероятности развития нарушений углеводного обмена. Выявление снижения индекса НОМА-islet на пике гли­кемии и неполного его восстановления после ПТ ГК в группе пациентов с диабетическими цифрами гликемии отражает снижение общей функциональной активности β-клеток поджелудочной железы. При длительной перо- ральной терапии ГК основным механизмом нарушений углеводного обмена является инсулинорезистентность, которая определяется достоверным приростом расчет­ного показателя НОМА-IR до и после проведения ПГТТ.

Показано, что вычисленные параметры имеют доста­точно высокий уровень чувствительности, что позволя­ет рекомендовать применение данных параметров для скрининга больных с нарушениями углеводного обмена и выявления СД на фоне терапии ГК у пациентов с забо­леваниями иммуновоспалительного генеза.

Определение только уровня гликемии, который был нормальным у всех пациентов, включенных в исследо­вание, и уровня С-пептида недостаточно для оценки состояния углеводного обмена у больных до начала ПТ ГК и длительной per os терапии. В связи с чем можно рекомендовать проведение оценки индекса НОМА-IR, НОМА-islet пациентам до начала интенсивной терапии ГК, а также на фоне per os терапии, что даст возможность прогнозирования у пациентов с заболеваниями иммуно­воспалительного генеза развития нарушений углеводно­го обмена, в частности СД.