Синдром Корнелии де Ланге - это редкая врож­денная патология (относится к орфанным бо­лезням), характеризующаяся тем, что ребенок рождается со сразу заметными множественными стигма­ми дизэмбриогенеза. Впоследствии у младенца обнару­живаются еще и признаки умственной отсталости [1][2].

Первым сделал описание синдрома как самостоятель­ного заболевания немецкий врач В. Брахман в начале ХХ в.   Несколько позже педиатр из Нидерландов Корнелия де Ланге (де Ланж) вела двух маленьких пациенток, страда­ющих этим заболеванием, и на материалах наблюдений подробно описала его. Эта патология может еще назы­ваться синдромом Брахмана де Ланге или дегенератив­ным нанизмом типа «Амстердам», т.к. трое детей с этим диагнозом жили в столице Нидерландов.

Заболевание встречается у новорожденных с частотой от 1:30000 до 1:10000, соотношение мальчиков и девочек — 1:1. Тип наследования не уточнен, известны семейные случаи с аутосомно-рецессивным типом наследования. У большинства больных кариотип нормальный. Синдром является генетически гетерогенным, обусловленным му­тациями в гене NIPBL, SVC3, микродупликацией локусов q25-q29 хромосомы 3. Всего на данный момент известно более 400 случаев этого заболевания в разных странах [3][4].

В последнее время предполагают влияние на разви­тие данной патологии ряда следующих факторов риска:

В клинической картине синдрома выделяют следую­щие основные признаки:

Первые признаки заболевания визуально заметны уже у новорожденных. Кроме внешних особенностей, обращает на себя внимание маленький вес ребенка при рождении, который составляет 2/3 веса здорового ребен­ка, родившегося на аналогичном сроке беременности. Для новорожденных характерно наличие респиратор­ного дистрегс-синдрома из-за специфического строения носоглотки, поэтому в анамнезе у этих пациентов реги­стрируются частые инфекционно-воспалительные забо­левания дыхательных путей [6][7][8].

При вскрытии умерших больных обнаруживаются разнообразные дефекты головного мозга (недоразвитие нижней лобной извилины, расширение желудочков, дис­плазия и гипоплазия извилин), гистология нередко пока­зывает выраженную поперечную исчерченность нейро­нов внешнего зернистого слоя коры больших полушарий и расстройство топографии нейронов мозжечка.

Более чем в половине всех случаев амстердамско­му нанизму сопутствуют дефекты в структуре сердца (аортолегочное окно; незаращенная перегородка, разде­ляющая как предсердия, так и желудочки, часто в ком­бинации с сосудистыми нарушениями; тетрада Фалло), дефекты в структуре ЖКТ (в основном, нарушения по­ворота кишечника), мочеполовой системы (кистозные образования почек, одиночные и множественные, иногда подковообразная почка и гидронефротические ее изме­нения, крипторхизм, двурогая матка) [9][10].

Это заболевание, характеризующееся множеством де­фектов развития, является по своей сути пока еще не рас­крытой генетической аномалией, которая начинается в период формирования эмбриона. Процесс, запущенный патогенным фактором, продолжается и усугубляется в дальнейшем, после рождения ребенка.

Выделяют два варианта синдрома: классический, со значительной задержкой физического и интеллектуаль­ного развития, грубыми пороками развития, и стертый, с лицевыми и малыми скелетными аномалиями, но по­граничной задержкой психомоторного развития и от­сутствием грубых пороков. Диагноз устанавливают на основании фенотипа, исследования кариотипа и методов цитогенетического анализа [2][6].

Специфического лечения не существует. Применяют нейрометаболические, ноотропные препараты, витами­ны, симптоматическую терапию, коррекцию логопедиче­скую, психологическую.

Профилактикой синдрома, факторы возникновения которого точно не установлены заниматься сложно. Од­нако с учетом известных источников генных мутаций можно рекомендовать в качестве профилактических мер:

Продолжительность жизни зависит от многих фак­торов, главными из них можно назвать степень тяжести пороков жизненно важных органов, их раннюю диагно­стику и качество хирургических вмешательств по их лик­видации.

При аномалиях развития, несовместимых с жизнью, ребенок умирает на первой неделе жизни. В случае их не­значительности или своевременного устранения хирур­гическим путем, больной с синдромом Корнелии де Лан­ге может прожить достаточно долго. Прогнозирование осложняется отсутствием сопротивляемости организма больных с данным синдромом ординарным, неопасным для обычных людей инфекциям, например, вирусным, которые тоже становятся причиной ранней смерти таких больных.

Средняя продолжительность жизни — примерно 12­13 лет, по некоторым источникам больные со стертой формой заболевания или удачно проведенными опера­циями по устранению дефектов развития иногда дожи­вали до пятого-шестого десятка лет [1][2].

Опекуны больного Р., 15.10.2000 г.р., впервые обрати­лись за помощью в республиканскую детскую больницу г.   Луганска с жалобами на задержку физического и ум­ственного развития у ребенка, снижение аппетита, пери­одические судорожные припадки, вздутие и увеличение в объеме живота.

Из анамнеза жизни больного известно, что мальчик родился от третьей беременности, протекавшей на фоне злоупотребления алкоголем, III срочных родов, с массой тела 2800 г., длиной — 52 см, окружностью головы — 33 см, окружностью груди — 32 см, оценкой по шкале Апгар — 8. Период новорожденности протекал на фоне затянув­шейся физиологической желтухи. Ребенок находился на грудном вскармливании до 2-х месяцев, затем — на ис­кусственном (коровье молоко). На первом году жизни часто болел простудными заболеваниями (ОРВИ), вслед­ствие чего ребенок получал вакцинацию с отставанием от календаря прививок.

Мальчик проживал в социально-неблагополучной семье, где мать и отец злоупотребляли алкоголем и бро­дяжничали.

Неоднократные попытки участкового педиатра на­править ребенка на обследование в ЦРБ к врачу-психиатру и невропатологу категорически отклонялись. В возрасте 1 года после осмотра детским неврологом был выставлен диагноз: гипоксически-ишемическое пораже­ние ЦНС, перинатально обусловленное, гидроцефальный синдром, задержка психомоторного развития.

В 4-летнем возрасте хирургами диагностирована декомпенсированная врожденная патология кишечника (мегадолихоколон) на фоне дистрофии III степени и ги­пертрихоза. Из-за частых ОРВИ только через 6 месяцев произведена левосторонняя гемиколэктомия по Ребейну.

Объективный статус: рост — 125,3 см (-5,1 сигмальных отклонений), масса тела — 11 кг 900 г. (ИМТ=7,4, <3 перцентили для соответствующего пола и возраста). Продуктивному контакту не доступен, речь не развита. На обращенную к нему речь не реагирует. Инструкции не выполняет. Интеллектуально-мнестические функции развиты по олигофреническому типу, соответствуют выраженной имбецильности. Себя не обслуживает. Не встает, не ходит, пользуется горшком. Ест при помощи медицинского персонала. Наблюдается эпизодическая судорожная готовность.

Кожные покровы «мраморной» окраски, выражена венозная сеть на передней брюшной стенке. Отмечается чрезмерное оволосение всего тела, брови густые, густой волосяной покров головы (рис. 1).

Деформация ушей и маленький носик, большой но­согубный фильтр, относительно тонкая красная кайма верхней губы, уголки губ опущены. Язык влажный, об­ложен белым налетом.

Дистрофия мышц с выраженным гипертонусом в верхних и нижних конечностях, деформация грудной клетки, кисти непропорционально большие (рис. 2).

Щитовидная железа не увеличена, мягкоэластической консистенции, безболезненная при пальпации. Дыхание ритмичное, везикулярное. Частота дыханий — 18 в мину­ту. Тоны сердца — ритмичные, ясные. АД — 90/60 мм. рт. ст. Живот увеличен в объеме, вздут, перистальтика усиле­на. Печень выступает на 3,0 см из-под реберной дуги. Стул кашицеобразный, обильный, зловонный, до 3-4 раз в сут­ки. Диурез не нарушен. Половое развитие соответствует I стадии по Таннеру (F1, P1, Ax1, G1), объем яичек — 4 см, длина полового члена — 3 см, индекс маскулиниза­ции = 1,8, что соответствует допубертатным значениям (рис. 3).

Результаты лабораторных исследований:

Общий анализ крови: Нb — 112 г/л, лейкоциты — 5,8 г/л, эритроциты — 3,7 г/л, СОЭ — 3 мм/ч.

Общий анализ мочи: цвет светло-желтый, прозрач­ность — полная, плотность 1015, эпителий плоский ед. в поле зрения, лейкоциты ед. в поле зрения.

Оральный тест толерантности к углеводам: гликемия натощак — 4,5 ммоль/л, через 2 часа — 4,3 ммоль/л.

Калий — 3,64 ммоль/л (норма 3,5-5,3), натрий — 136,5 ммоль/л (норма 135-148), кальций ионизированный — 1,24 ммоль/л (норма 1,13-1,31), общий холестерин — 4,98 ммоль/л (норма до 5,2), триглицериды — 1,0 ммоль/л (норма 0,56-1,67), мочевина крови — 2,6 ммоль/л (норма 2,5-6,43), креатинин крови — 0,059 ммоль/л (норма 0,035­0,124).

Инструментальные исследования:

ЭКГ — ритм синусовый. ЭКГ расположена вертикаль­но. Синусовая тахикардия, нарушение метаболических процессов в миокарде.

ЭЭГ: эпиактивность не зарегистрирована.

Рентген кистей рук — костный возраст соответствует 8 годам.

УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного про­странства — признаки гепатомегалии, неполное удвое­ние левой почки.

УЗИ щитовидной железы: железа расположена в ти­пичном месте, не увеличена, капсула не уплотнена, одно­родной эхоструктуры, объем железы по методу Brunn: правая доля — 2,02 см3, левая — 2,05 см3.Проведены консультации специалистов.

Окулист: ОИ — спокойны, глазное дно — диски зри­тельных нервов деколорированы, четкие, сосуды обыч­ные. (Примечание: деколорирование дисков зрительных нервов встречается при различных наследственных забо­леваниях и отражает начинающуюся атрофию ДЗН).

Генетик: кариотипирование — набор хромосом 46ХУ, половой хроматин — 0 %. Заключение: синдром Корне­лии де Ланге, задержка психического развития.

Эндокринолог: задержка физического развития, на­низм, вторичный гипогонадизм.

Логопед: общее недоразвитие речи II-III уровня.

Сурдолог: двусторонняя нейросенсорная тугоухость II-III ст.

Нефролог: неполное удвоение левой почки.

Кардиолог: вторичная миокардиодистрофия, СН I.

Невролог: детский церебральный паралич резиду­ального генеза, стойкая ремиссия, стойкие выраженные двигательные расстройства, грубая задержка моторного и психоречевого развития. Врожденная гидроцефалия. Эпилептический синдром резидуального генеза.

Хирург: Врожденная аномалия толстого кишечника, гипокинетический тип, субкомпенсированная форма (СПО 2005 год). Вторичный хронический колит.

По результатам обследования установлен клиниче­ский диагноз: Синдром Корнелии де Ланге классическая форма. Задержка физического развития, нанизм генети­чески обусловленный. Задержка полового развития, вто­ричный гипогонадизм. Врожденная аномалия толстого кишечника, гипокинетический тип, субкомпенсированная форма (СПО 2005 г.). Вторичный хронический колит. Детский церебральный паралич, резидуального генеза, стойкая ремиссия, стойкие выраженные двигательные расстройства, грубая задержка моторного и психорече­вого развития. Врожденная гидроцефалия. Эпилептиче­ский синдром резидуального генеза. Вторичная миокардиодистрофия, СН I. Неполное удвоение левой почки.

Главная задача терапии — увеличение продолжи­тельности и улучшение качества жизни, дееспособности пациента, снижение проявлений симптоматики. Па­циенту проводилась коррекция противосудорожными препаратами (депакин, финлепсин) миорелаксантами (мидокалм), ноотропными препаратами (фенибут), ме­таболическими средствами (рибоксин, аспаркам), фер­ментными препаратами (панкреатин), пробиотиками, гепатопротекторами, поливитаминами, анаболическими стероидами. Также назначался комплекс лечебной физ­культуры, массаж.

В катамнезе в течение 2 лет наблюдения: ремиссия фебрильных судорог — 30 месяцев, частые острые ре­спираторные инфекции до 6 раз в год, снижение слуха. Прогрессирование когнитивной недостаточности не от­мечается.

Приведенный клинический случай подтверждает не­обходимость проведения комплексного обследования детей с задержкой физического, псхоречевого и полового развития. Орфанные заболевания являются мультидисциплинарной проблемой, так как в патологический про­цесс вовлечены несколько органов и систем. Своевремен­ная диагностика, лечение и коррекционные мероприятия позволят уменьшить клинические проявления, улучшить качество жизни и социальную адаптацию пациентов.