Аутоиммунный энцефалит (АЭ) в педиатрической практике привлекает внимание исследователей и клиницистов в связи с возрастающей распространённостью, расширением возможностей лабораторного подтверждения диагноза, высоким потенциалом курабельности в детском возрасте при своевременном выявлении, что имеет колоссальное значение для профилактики ранней инвалидизации. Распространённость АЭ близится к общей заболеваемости инфекционным энцефалитом. Так, популяционное исследование в округе Олмстед (США) демонстрирует частоту встречаемости аутоиммунного энцефалита — 13,2 на 100000 населения, что несущественно отличается от распространённости инфекционных энцефалитов, частота выявляемости которых составляет 11,6 на 100000 населения [1]. По результатам многоцентровых исследований, в США заболеваемость АЭ составляет 1,5–2,0 на 1 млн/год, в Китае — 1,0–1,3 на 1 млн/год, в Японии — 0,8–1,2 на 1 млн/год, в Индии — 0,5–0,6 на 1 млн/год [2][3]. В преобладающем большинстве выявляется энцефалит, ассоциированный с антителами к рецептору N-метил-D-аспартат (NMDAR), большинство случаев приходится на женщин в возрасте от 18 до 35 лет, 37% пациентов младше 18 лет [4][5]. В период с 2023 по 2025 г. АЭ на фоне перенесённой COVID-19 инфекции был выявлен в 12% случаев, чаще у пациентов терапевтического профиля [11][12]. В целом, по данным различных исследований, заболеваемость АЭ составляет примерно 1–2 случая на 100000 человек в год [1]. Для детской популяции отсутствуют крупные мультицентровые эпидемиологические исследования, что оставляет открытым вопрос распространённости АЭ среди детей в различных регионах.

Аутоиммунные энцефалиты (АЭ) — это гетерогенная группа неврологических заболеваний, характеризующаяся выработкой аутоантител к нейроцитам и глиальным клеткам центральной нервной системы (ЦНС), приобретающим антигенные свойства вследствие различных причин [6]. Мишенями для антител в детском возрасте чаще становятся поверхностные белки нейроцитов и синаптические рецепторы, такие как NMDAR, γ [gamma}-аминомасляной кислоты А и В (GABAR). Зачастую они приобретают антигенные свойства после перенесённого герпесвирусного энцефалита, либо COVID-19 [7][8]. SARS-CoV-2 вирусная инфекция, по данным исследований, проведённых A. Payus и соавт., может инициировать выработку антител не только к поверхностным структурам, но и к внутриклеточным рецепторам, таким как декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD), а также к антигенам глиальных структур — миелинолигодендроцитарный гликопротеин (MOG) и контактин-ассоциированному белку 2 (CASPR2)  [9][10]. Рост онкопатологии ведёт к значимому вкладу паранеопластических процессов в структуру АЭ в детской популяции с выявлением внутриклеточных эпитопов, таких как онконевральные антигены (например, Ma2 и Hu- антинейрональные ядерные антитела типа 1) [11]. Наиболее распространённым у детей является энцефалит, вызванный антителами к N-метил-D-аспартат-рецепторам. Впервые его выявили в 2007 г. у пациентки с тератомой яичника, у которой наблюдались подострые нарушения когнитивных функций, судороги, двигательные и вегетативные расстройства, сопровождающиеся нейропсихиатрическими симптомами [12]. Вследствие этого АЭ выделяли как паранеопластический синдромом. Тем не менее в последние годы наблюдается увеличение распространенности анти-NMDAR энцефалита среди детей и мужчин, при этом заболевание часто протекает без сопутствующей онкологической патологии. У детей причинами аутоиммунного энцефалита являются вирусные заболевания (например, грипп, энцефалит, вызванный вирусом герпеса), в то время как у взрослых часто наблюдаются аутоиммунные реакции без явной предшествующей инфекции [13].

В связи с этим выделяют классические факторы развития АЭ: паранеопластические через экспрессию нейрональных белков опухолью; постинфекционные, ассоциированные с перенесённой инфекцией, чаще вирусной этиологии за счёт молекулярной мимикрии эпитопов и идиопатические, при которых триггер установить не удается.

Дополнительно одним из провоцирующих факторов является острый стресс, способствующий проникновению антител в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) [14]. Достоверно установлено, что основными иммунологическими триггерами анти-NMDAR энцефалита являются новообразования и герпетический энцефалит. Однако за прошедшие годы возрастает заболеваемость идиопатическим АЭ у детей до 16–17 лет и пожилых людей, что, вероятно, связано с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). У новорождённых и детей раннего возраста эндотелиальные клетки сосудов головного мозга имеют меньшую плотность, а астроцитарный барьер недостаточен, что приводит к проникновению инфекционных и токсических веществ к структурам ЦНС, особенно на фоне незрелости ферментативной системы печени и выделительной системы почек. Описан клинический случай развития АЭ, который был диагностирован даже в возрасте 18 месяцев у ребенка после перенесённого герпетического энцефалита [15]. Также можно рассматривать влияние генетических предикторов или приобретённых факторов, таких как травматическое повреждение головного мозга, с дальнейшим нарушением ГЭБ, экологические факторы (ртуть, пестициды), приводящие к нарушению иммуннологической толерантности.

Патогенез АЭ представляет собой каскад взаимосвязанных событий, инициированных нарушением иммунной толерантности. В развитии паранеопластического энцефалита играет роль CD8+Т-клеточный механизм с цитотоксическими клетками, обнаруженными в патологических образцах. Эти явления свидетельствуют о молекулярной мимикрии между антигенами нервной ткани и опухолевыми антигенами, а также перекрёстной реактивности между опухолевыми и нейрональными эпитопами [16][17]. Другой механизм развития АЭ заключается в синтезе антител, направленных на синаптические или клеточные поверхностные антигены, такие как NMDAR и GABAR, при этом происходит обратимая интернализация рецепторов [18–20]. На примере анти-NMDAR энцефалита длительная активация глютамтных рецепторов запускает процесс поступления избыточного количества кальция в нейроциты. Гиперреактивность NMDA-рецепторов также провоцирует мощный поток кальция внутрь клетки, происходит перегрузка митохондрий с дальнейшим нарушением окислительного фосфорилирования и развитием энергетического дефицита [21]. Важно, что этот механизм, как правило, носит обратимый характер в отличие от паранеопластического процесса с вовлечением внутриклеточных рецепторов, а следовательно, ожидается более благоприятный исход заболевания. Герпетический энцефалит является наиболее распространённым спорадическим энцефалитом. Ключевым звеном развития АЭ после перенесённого герпетического энцефалита является молекулярная мимикрия между вирусными антигенами и нейрональными структурами, что приводит к продукции перекрестно-реагирующих аутоантител. Важно учитывать, что раннее рецидивирование герпес вирусного энцефалита в течение нескольких недель после перенесённого заболевания даёт основание предполагать развитие АЭ, чаще лимбического анти-NMDAR энцефалита [22][23]. Таким образом, современные представления о патогенетических механизмах развития АЭ у детей основываются на вирус-индуцированном нарушении иммунологической толерантности, Т-клеточной инфильтрации и антитело-опосредованном повреждении нейроцитов и глиальных клеток на фоне нарушения ГЭБ.

В педиатрии ранняя диагностика аутоиммунного энцефалита особенно сложна из-за неспецифичности симптомов: двигательные расстройства, поведенческие изменения, нарушение нервно-психического развития. Клиническая картина отличается значительным полиморфизмом и возрастной специфичностью. Так, у детей младше 5 лет преобладают поведенческие изменения и регресс психомоторного развития. В школьном возрасте чаще наблюдаются психиатрические симптомы и когнитивные нарушения. Подростки демонстрируют клинику, схожую со взрослыми пациентами. Однако в большинстве случаев наблюдается триада: когнитивные нарушения, психиатрическая симптоматика, судороги [24][25]. Если рассматривать наиболее часто встречающиеся формы АЭ, то при развитии анти-NMDAR энцефалита наблюдается стадийность развития симптомокомплексов.

Выделяют 5 стадий развития АЭ. Первая из них — продромальная — характеризуется неспецифической симптоматикой, напоминающей гриппоподобное состояние, продолжительностью 5–7 дней. На данном этапе выявление неврологических нарушений представляется затруднительным. Вторая психотическая стадия сопровождается развитием нейропсихиатрических расстройств, включая апатию, снижение эмоциональной реактивности, галлюцинаторные и бредовые явления, а также нарушения кратковременной памяти. Третья – ареактивная стадия проявляется угнетением сознания и возникновением акинезий. Четвертая — гиперкинетическая — стадия обусловлена оролингвальными дискинезиями, такими как тризм, стереотипные движения нижней челюстью и другие гиперкинезы. Пятая стадия — стадия регресса — сопровождается постепенным редуцированием симптоматики: уменьшением гиперкинетических расстройств и улучшением нейропсихиатрического статуса. Выделяют феномен «флюктуации», когда чередуются периоды кататонического возбуждения и ступора [26][27]. С нарастанием клинической картины появляются вегетативные нарушения (колебания артериального давления, изменение со стороны терморегуляции, тахи-/брадикардия). Развивается дисфункция витальных процессов, приводящих к гиповентиляции с дальнейшим применением реанимационных мероприятий [28]. Анти-NMDAR энцефалит может протекать как рецидивирующее заболевание с периодами обострения и ремиссии [29].

В случае GAD-энцефалита клиника схожа с фармакорезистентной эпилепсией очагового характера с приступами, провоцируемыми музыкой, может сопровождаться мозжечковой атаксией в виде шаткости походки, нистагмом и глазодвигательными нарушениями. Психиатрические проявления менее выражены. Специфический для GAD-ассоциированного энцефалита — Stiff-person-syndrome (синдром мышечной скованности), протекающий с ригидностью мышц и болезненным спазмом [30]. У детей GAD-энцефалит может входить в состав полиэндокринного синдрома или сочетаться с антифосфолипидным синдромом [31][32].

Синдром хронического лимфоцитарного воспаления с периваскулярным накоплением контрастного вещества в варолиевом мосту — CLIPPERS — встречается редко у детей. В 90% случаев он проявляется атаксией. Диплопия и дизартрия развиваются у 50% пациентов. Для него нехарактерны менингизм, нарушение сознания, эпилептические приступы и односторонняя очаговая неврологическая симптоматика. Зато для энцефалита, ассоциированного с GFAP (кислый фибриллярный белок астроцитов), встречающегося в педиатрической практике и описанного только в 2016 г., наиболее распространённым клиническим фенотипом является менингоэнцефалит в 44–61% и менингоэнцефаломиелит — в 11–32% случаев [33].

Самый опасный вариант течения при форме анти-GABAR энцефалит, проявляющийся судорогами вплоть до эпилептического статуса, молниеносной потерей памяти, у взрослых может быть ассоциирован с мелкоклеточным раком лёгких, а людей молодого возраста имеет непаранеопластический генез [34][35].

Таким образом, клиническая картина АЭ в детском возрасте разнообразна. Любое сочетание психиатрических и неврологических симптомов, развивающихся в течение нескольких дней или недель, требует немедленного исключения нейровоспалительных процессов аутоиммунного генеза.

Диагностический поиск включает в себя детализированный сбор анамнеза, оценку клинических проявлений, которые могут имитировать впервые возникшие психиатрические расстройства, а также использование лабораторных и инструментальных методов исследования (люмбальная пункция, магнитно-резонансная томография (МРТ), электроэнцефалография (ЭЭГ) и др.) [36].

Процесс диагностики требует высокого индекса клинического подозрения после тщательного анализа собранных данных для исключения возможных альтернативных причин заболевания. Использование мультипанельных тестов и лайн-блота на антитела к поверхностным и внутриклеточным антигенам даёт возможность точной диагностики АЭ, но необходимо учитывать наличие высокого процента серонегатиыных форм [37]. Для исключения герпес-вирусного энцефалита необходимо исследование ликвора и крови на ВПГ методами ПЦР и ИФА [7]. Возможно проведение исследования биомаркеров в ликворе, например, нейрофиламентов, маркеров повреждения нейронов, которые повышаются раньше, чем появляются антитела. Наличие цитокинов (IL-6, IL-17, IFN-альфа), подтверждает признаки воспаления. Кроме того, в ликворе при АЭ, как правило, обнаруживается лимфоцитарный плеоцитоз, повышение белка обычно до 1,0 г/л и выявление нейрональных аутоантител. При GFAP-астроцитопатии в ЦСЖ может отмечается снижение глюкозы, а в крови гипонатрийемия. Наиболее специфичны антитела, обнаруженные при исследовании цереброспинальной жидкости, чем в сыворотке крови. Для большинства АЭ необходимо исследование специфических антител в крови и ликворе — NMDAR, LGI1, GABAB1R, AMPA1R и AMPA2R, CASPR2, GAD и GFAP. Для определения ряда онконевральных и антиглиальных антител исследуется только кровь: Hu, Yo, CV2, Ma2, Ri, амфифизин, MOG и  AQP4 [33]. Несмотря на то, что MOG-ассоциированные заболевания и заболевания спектра оптиконевромиелита по определению соответствуют аутоиммунным энцефалитам, традиционно их относят к демиелинизирующим заболеваниям и определяют в дифференциально-диагностический ряд аутоиммунных заболеваний. В обзоре Чекановой Е.О. и соавт. представлены диагностические алгоритмы аутоиммунных энцефалитов с учётом локализации патологического процесса в головном мозге, клинического дебюта и результатов радиологического исследования. Так, Т2-гиперинтенсивность от медиальных височных долей дает основание предполагать наличие лимбического энцефалита [38]. Более ранние исследования Dalmau и др. показали, что в 50% случаев стандартные методы нейровизуализации не выявляют патологических изменений в веществе головного мозга. МРТ-признаки не всегда коррелируют с клинической симптоматикой. Однако ряд исследователей отмечает возможность визуализации гиперинтенсивных очагов с контрастным усилением в различных отделах головного мозга, преимущественно базальных ганглиях и гиппокампе, чаще — через две недели после начала заболевания, а в острой фазе заболевания — только у 25–50% пациентов [39][40]. При CLIPPERS-синдроме могут определяться накопления контрастного вещества по типу «соль и перец» за счёт Т-клеточной периваскулярной инфильтрации, для GFAP-астроцитопатии характерны периваскулярные радиальные накопления контраста в белом веществе полушарий головного мозга, а в случае анти-NMDAR энцефалита МР-картина может напоминать демиелинизирующие заболевания за счёт частичной экспрессии NMDAR на олигодендроцитах, продуцирующих миелин [33]. Для паранеопластического синдрома весьма информативна позитронно-эмиссионная томография с флюородоксиглюкозой — метод ранней диагностики онкологических заболеваний, который может помочь выявить отклонения при нормальных результатах МРТ, а также плохом ответе на иммунотерапию и прогрессировании психиатрических симптомов. Причём некоторые формы АЭ могут дебютировать на несколько лет раньше неопластического процесса, в связи с чем требуется прицельная онконастороженность при проспективном наблюдении за пациентом в течение не менее 5 лет после перенесённого АЭ [11][12].

Одни авторы высказывают свое мнение об ЭЭГ как о рутинном методе исследования, не дающем значимых результатов. Другие же описывают регистрацию пароксизмальной эпилептической активности, медленноволновую активность и «дельта-щетки» при АЭ [41].

В педиатрической практике разработаны специализированные шкалы для диагностики АЭ [42][43]. Так шкала PEACH Score (Pediatric Encephalitis Autoimmune Clinical Heuristics) включает следующие критерии:

Данная шкала является скрининговой для всех детей с энцефалитом неизвестной этиологии. За каждый критерий даётся 1балл, при наличии 4 и более баллов говорят о высокой вероятности АЭ, при 2–3 баллах требуется углублённое обследование. Соответственно, меньшее количество баллов исключает АЭ.

Шкала CALEM Scale (Childhood Autoimmune Limbic Encephalitis Metrics) оценивает лимбическую дисфункцию у детей:

При наличии 6 и более баллов подтверждается наличие АЭ.

PEDIAE Score (Pediatric Encephalitis Diagnostic Algorithm) — дополнительная шкала с комплексной оценкой инфекционных и аутоиммунных причин.

Предложенные шкалы требуют валидизации в проспективных педиатрических когортах и являются дополнением к основным методам диагностики (исследования ликвора и МРТ-визуализации).

Ранняя диагностика и лечение снизят постэнцефалитические осложнения, а пациенты могут выйти в стойкую ремиссию или полное выздоровление без остаточных явлений. Терапевтический подход формируется на основе анализа отдельных клинических случаев и систематизации различных форм для выбора наиболее подходящего лечения [44]. Иммунотерапия 1-ой линии: пульс-терапия глюкокортикостероидами (метилпреднизолон) 20–30 мг/кг/сут. в течение 3–5 дней с последующим переходом на пероральный преднизолон с постепенной отменой в течение 6–12 месяцев. Механизм действия включает подавление провоспалительных цитокинов. В педиатрии применяют модифицированные схемы — 2 дня пульс-терапии в неделю для минимизации побочных эффектов, таких как задержка роста и остеопения. Также используется внутривенное введение иммуноглобулинов, оказывающие множественное воздействие через нейтрализацию патогенных аутоантител, подавление комплемент-опосредованного повреждения [45].

Терапевтический плазмаферез используют при тяжёлых формах АЭ и отсутствии ответа на кортикостероиды в течение 72 часов. Стандартный протокол включает 5–7 сеансов с обменом 1–1,5 объёма плазмы. Механизм действия основан на физическом удалении циркулирующих аутоантител и провоспалительных медиаторов. Ограничением служит неэффективность при паранеопластических синдромах [46].

Неисключено, что пациенты могут столкнуться с побочными эффектами и даже ухудшением состояния на фоне терапии 1-ой линии. В таких случаях применяется лечение 2-ой линии, включающее таргетную терапию, например с использованием ритуксимаба (моноклональные антитела к CD20) или циклофосфамида (алкилирующий цитостатик, ингибирующий пролиферацию Т- и В-лимфоцитов) [47].

В случае отсутствия клинического ответа на стандартные схемы лечения могут применяться альтернативные терапевтические варианты, например интратекальное введение метотрексата, обеспечивающее локальную иммуносупрессию в ЦНС. Перспективным методом лечения с использованием таргетной терапии со специализированным подходом является применение ингибитора плазматических клеток — даратумумаба, который связываясь с CD38-белком, устраняет клоны долгоживущих плазматических клеток, продуцирующих аутоантитела, но данный препарат противопоказан до 18 лет [48]. Неонатальный FC-рецепторный блокатор — эфгартигимод, ускоряющий метаболизм IgG, включая патогенные аутоантитела, — снижает уровень анти-NMDAR антител на 80% за 12 недель [49][50]. Однако у детей лечение АЭ требует особого подхода из-за возрастных особенностей иммунной системы и повышенного риска побочных эффектов. В отличие от взрослых у детей применяется ограниченный набор таргетных препаратов, а также выбор терапии зависит от типа антител, возраста пациента и сопутствующих заболеваний.

Основной таргетный препарат у детей ритуксимаб. Однако моноклональные антитела против CD20 не истощают долгоживущие плазматические клетки, которые могут лежать в основе резистентности к лечению и возникновения ранних рецидивов. Тоцилизумаб — блокатор рецепторов интерлейкина-6, подавляющий провоспалительный каскад, — применяется у детей старше двух лет. Однако он гепатотоксичен, поэтому необходим контроль АЛТ/АСТ, а также он повышает риск оппортунистических инфекций. Персонализированным подходом к терапии является генетическое профилирование для прогнозирования ответа на ритуксимаб/тоцилизумаб [51]. При доказанной активации комплимента возможно использование комплемент-ингибирующей терапии экулизумабом у детей с массой тела более 18 кг. Терапия им показана при гистологически доказанном отложении мембраноатакующего комплекса в гиппокампе. Но при применении экулизумаба имеется риск развития менингококковой инфекции, поэтому обязательна вакцинация перед началом терапии [52]. Бортезомиб — ингибитор протеасом, использующийся во взрослой практике, — в детской практике ограничен по причине нейротоксичности, альтернативным препаратом является циклофосфамид.

Паранеопластические формы требуют комбинированного подхода к лечению: резекция опухоли, полихимиотерапия, лучевая терапия, иммуносупрессия, нейропротекция. Необходим тщательный мониторинг гематологических показателей, иммунологического статуса, неврологической симптоматики.

При идиопатическом АЭ рассматривается возможность психофармакотерапии. Психотические проявления нивелируются на фоне основной терапии либо применением нейролептиков с минимальным риском экстрапирамидных побочных эффектов (оланзапин, кветиапин). В случае маниакальной симптоматики предпочтительным выбором являются препараты лития и вальпроат натрия. При регуляции сна в зависимости от тяжести состояния пациентам рекомендуются мелатонин или тразадон. Если состояние ухудшается, то препараты из ряда бензодиазепинов. Препараты данной группы являются терапией первого ряда при кататонии. Симптоматическое лечение дискинезий и других двигательных расстройств включает применение центральных антихолинэргических средств, а также нейропротекцию (используются мемантин для снижения эксайтоксичности и габапентин при остаточных дискинезиях) [53][54]. При эпилептических приступах используют ламотриджин, вальпроевую кислоту, карбамазепин и др. В случае эпилептического статуса может использоваться пропофол. Лечение зависит от состояния пациента, клинических проявлений, особенностей течения патологического процесса. Нет универсальных рекомендаций, обеспечивающих успех с первого применения. Терапия проводится индивидуально, с тщательным подбором препаратов, возможных к применению у каждого конкретного пациента, для достижения ремиссии и наиболее благоприятного прогноза.

Таким образом, аутоиммунный энцефалит остаётся междисциплинарной проблемой в неврологии, психиатрии и иммунологии. Анализ современных исследований свидетельствует о возрастающей клинической значимости АЭ в популяции. Необходимо проведение многоцентровых эпидемиологических исследований заболеваемости АЭ среди детей. В ряде случаев прослеживается патогенетическая связь педиатрического АЭ с вирусными инфекциями. Паранеопластические процессы у детей могут проявиться АЭ ещё задолго до появления новообразования. Расширение панели определения специфических антител даёт возможность постановки точного диагноза, но может быть ограничено финансовыми возможностями и наличием серонегативных форм. Не все современные методы лечения применимы у детей в связи с возрастными ограничениями и с учётом риска потенциального вреда и пользы применяемых препаратов. Накопленный опыт в ближайшее время позволит разработать клинические рекомендации, в том числе и для пациентов до 18 лет, по диагностике и лечению АЭ, что даст возможность регионам действовать автономно, применяя новейшие знания и достижения в сфере нейроиммунологии для снижения инвалидизации в детской популяции.