Инфаркт миокарда (ИМ) без обструктивного поражения коронарных артерий (ИМБОКА) клинически определяется по общим критериям ИМ при отсутствии обструктивного заболевания коронарной артерии [1]. Многоцентровые регистры показали, что ИМБОКА имеет распространённость от 1 до 13% пациентов с ИМ [2]. Метаанализ, включающий 28 исследований, показал, что пациенты с ИМБОКА в сравнении с пациентами с ИМ и обструктивным поражением коронарных артерий (ИМОКА) чаще встречаются среди женщин и у лиц более молодого возраста [3].

Этиология ИМБОКА остается неясной. До настоящего времени было предложено несколько потенциальных механизмов, таких как спазм сосудов, спонтанная коронарная диссекция, дисфункция микроциркуляции, кардиомиопатия Такоцубо или миокардит [4]. В недавних руководствах по острому ИМ Европейского общества кардиологов был упомянут ИМБОКА, а также было подчеркнуто, что для каждого пациента необходимо определить основную причину, поскольку это повлияет на последующую терапию [5]. Одной из предполагаемых причин является образование тромба, с последующим лизисом, в результате чего проходимость коронарной артерии восстанавливается, однако это нарушение приводит к повреждению миокарда, а также риску повторных ишемических событий [6].

Согласно опубликованному обзору, у 14% пациентов с ИМБОКА при скрининге могут быть обнаружены тромбофилические состояния [3]. У пациентов с ИМБОКА чаще выявляются следующие врождённые тромбофилии: фактор V Лейдена (ФVЛ), мутация гена протромбина (МГП), дефицит белков C и S [3].

Тромбоз является распространённым комплексным заболеванием, включая артериальный тромбоз (AT) и венозную тромбоэмболию (ВТЭ), которые очень часто встречаются и являются основными причинами заболеваемости и смертности во всех развитых странах [7]. Клинически значимый АТ чаще всего возникает в форме ИМ, ишемического инсульта или окклюзии периферических артерий, тогда как ВТЭ включают тромбоз глубоких вен и эмболию лёгочной артерии. Термин «тромбофилия» был впервые использован Nygaard и Brown в 1937 г., когда они описали 5 сообщений о случаях внезапной окклюзии крупных артерий, иногда с сосуществующей ВТЭ, и связали эти события с гиперкоагуляцией плазмы пациентов [8].

Существуют определенные различия между тромботическими событиями в артериальной и венозной системах. Наиболее значимым является то, что АТ характеризуются гиперактивными тромбоцитами по сравнению с активными фибрином тромбами при венозных тромбозах. Таким образом, АТ исторически лечили с помощью препаратов, предотвращающих агрегацию тромбоцитов, а венозные тромбозы — с помощью агентов, нацеленных на подавление факторов свертывания крови. Однако всё больше данных свидетельствует о совпадении в патогенезе этих двух состояний [9]. Эффективность антикоагулянтов была продемонстрирована при вторичной профилактике образования тромбов у пациентов с мерцательной аритмией, заболеванием периферических артерий и ИМ [10].

В настоящее время изучены некоторые факторы наследственной тромбофилии: мутации ФVЛ, мутации гуанина к аденину в нуклеотиде 20 210 в 3 'нетранслируемая область гена протромбина (FII20210A), белка C и белка S, различные мутации нарушения ингибиторов свертывания крови, вызывающие дефицит антитромбина. Другими наследственными состояниями, которые могут способствовать возникновению тромботического фенотипа, являются повышенные уровни факторов VIII, IX и XI, определенные типы наследственных нарушений фибриногена и гипергомоцистеинемия [11].

Индивидуальные тромбофильные расстройства различаются по распространённости среди населения в целом и влиянию на протромботический потенциал (от 50–100-кратного увеличения риска тромбоза у гомозиготного ФVЛ до незначительного влияния дефицита белка S с точки зрения ВТЭ) [12]. В настоящее время всё ещё мало исследований, направленных на изучение клинической значимости тромбофилий у пациентов с ИМБОКА. В единичных исследованиях были опубликованы противоречивые результаты [13]. В метаанализе, включающем 8 доступных исследований, нарушения тромбофилии были обнаружены у 14% из 478 пациентов с ИМБОКА, прошедших частичный скрининг тромбофилии, из которых 12% приходилось на тромбофилию ФVЛ [3].

Цель исследования — оценить распространённость врождённой и приобретённой тромбофилии у пациентов с ИМ.

Исследовались тромбофильные факторы у пациентов, включённых в регистр острого коронарного синдрома по Краснодарскому краю.

В выборку включались пациенты, поступившие по поводу острого инфаркта миокарда в ГБУЗ НИИ-ККБ№1 с ноября 2023 г. по ноябрь 2024 г. и соответствующие универсальным диагностическим критериям острого инфаркта миокарда. Исходя из данных коронарной ангиографии мы выделили две группы: I — пациенты с стенозом коронарных артерий <50%, II — пациенты с стенозом коронарных артерий ≥50%. Исключались пациенты, которым ранее проводилась антикоагулянтная терапия. Все пациенты получали помощь в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями, и включение в исследование не влияло на тактику ведения и лечения. Исследование одобрено локальным этическим комитетом (Независимый этический комитет ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, протокол №65 от 21.09.2023).

Чтобы избежать влияния вводимых лекарств на догоспитальном и госпитальном этапах скрининг тромбофилии осуществлялся через 4 недели от момента поступления. Производилась оценка наследственной тромбофилии (фактор V Лейдена, дефицит белка C, белка S или антитромбина, мутацию протромбина G20210A), антифосфолипидного синдрома (АФС), фактора VIII (> 150%), липопротеина (а) (> 30 мг/дл) и гомоцистеина (≥15 мкМ).

Генетический анализ мутаций ФVЛ (dbSNP: rs6025) и протромбина G20210A (dbSNP ID: rs1799963) определяли с использованием анализов генотипирования TaqMan. Уровни свободного белка S измеряли с помощью иммунотурбидиметрического анализа. Дефицит белка С был диагностирован на уровне 60% и менее. Активность антитромбина определяли с использованием анализа, основанного на ингибировании фактора Xa с дефицитом антитромбина, диагностированным, когда уровень был ниже 75% [14].

Диагностика АФС проводилась в соответствии с текущими рекомендациями [15]. Уровни антител IgG/IgM к антикардиолипину и анти-β-2 гликопротеину I определяли с помощью иммуноферментного анализа. Антитела против кардиолипина IgG ≥15 GPL и IgM ≥12.5 MPL считались положительными. Положительные значения для антител против β-2 гликопротеина I составляли ≥20 стандартных IgG и IgM [16]. Волчаночный антикоагулянт был определён в соответствии с действующими рекомендациями [17]. АФС был классифицирован как одиночный, двойной и тройной положительный синдром в зависимости от количества обнаруженных антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые и анти-β-2 гликопротеиновые антитела I).

При помощи коагулометрического анализа с использованием дефицитной плазмы (Siemens Healthcare Diagnostics) определяли активность фактора VIII в плазме крови, значение в 150% и более считались повышенными. Общий гомоцистеин в плазме натощак (tHcy) определяли с помощью ферментативного анализа плазмы. Гипергомоцистеинемия определялась как tHcy ≥15 мкмоль/л. Оценка уровня липопротеин (а) проводилась с помощью иммуноферментного анализа с нижним пределом обнаружения 1,2 мг/дл.

Значение липопротеинов (а) > 30 мг/дл считалось повышенным. Коэффициенты вариации внутри анализа и между анализами для всех коммерчески доступных анализов составляли <7%.

Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения Statistica 13.1 (StatSoft). Непрерывные переменные выражали как среднее ± стандартное отклонение или медиана и IQR, а категориальные переменные — в виде частоты (в процентах). Непрерывные переменные сначала проверялись на нормальное распределение с помощью теста Шапиро-Уилка, а затем сравнивались с помощью критерия Стьюдента или У-Манна-Уитни, если распределение было нормальным или отличалось от нормального. Категориальные переменные проанализированы с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Коррекция на множественные сравнения не проводилась. Все клинические и лабораторные параметры, связанные с АФС не коррелированные с другой независимой переменной, были идентифицированы и затем включены в модели многомерной логистической регрессии для выявления предикторов. Двусторонняя Р-величина менее 0,05 считалась статистически значимой.

Сравнивались 100 пациентов с ИМБОКА (средний возраст — 51,5±12,8 лет) и 102 пациента с ИМОКА (средний возраст — 50,8±12,9 лет), включённых в регистр. Значимых различий в демографических и анамнестических данных пациентов из сравниваемых групп не было (табл. 1)

Наиболее значимая частота наследственной тромбофилии была установлена в группе пациентов с ИМБОКА (21 пациент (21,0%) против 9 (8,8%) с ИМОКА (р=0,0076). Помимо этого, гипергомоцистеинемия, АФС и повышенный фактор VII также были более распространены среди пациентов ИМБОКА. АФС был обнаружен у 13 (13,0%) пациентов с ИМБОКА, в основном в однопозитивной форме, и превалировал у пациентов с инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST (11 пациентов (11,0%) против 2 пациентов (2,0%) с подъёмом сегмента ST, р=0,0035).

В свою очередь липопротеина (а) чаще встречался у пациентов с ИМОКА (32 пациента (31,4%) против 18 пациентов (18,0%) с ИМБОКА, р=0,0221).

В таблице 2 представлены показатели анализа тромбофилии пациентов из сравниваемых групп.

В группе ИМБОКА 63,1% пациента в возрасте до 50 лет не отличалось от остальных по распространённости наследственной тромбофилии, а также по отдельным тромбофильным расстройствам. Примечательно, что АФС диагностировался реже у пациентов в возрасте до 50 лет (5,7% против 32,3%, р=0,003) без каких-либо различий в распределении отдельных типов АФС. Аналогичный возрастной анализ пациентов с инсультом не выявил различий в частоте наследственных тромбофилий (13,2% против 19,4%, р=0,54) и отдельных тромбофильных факторов.

Возраст старше 50 лет, острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST и наличие отягощённого семейного анамнеза были идентифицированы как связанные (р<0,2) с диагнозом AФС в одномерной модели (табл. 3). В окончательной многомерной модели только возраст старше 50 лет был независимо связан с AФС.

В нашем исследовании продемонстрирована более высокая распространённость наследственной тромбофилии и АФС у пациентов с ИМБОКА. Более высокая распространённость АФС среди пациентов с ИМБОКА с острым коронарным синдром без подъёма сегмента ST по сравнению с острым коронарным синдром с подъёмом сегмента ST имеет значение с практической точки зрения.

В предыдущих исследованиях и обзорах наследственная тромбофилия, приводящая к повышенной склонности к внутрисосудистому тромбозу, была обозначена как одна из возможных причин ИМБОКА [18].

Существенное значение имеют данные, свидетельствующее о высокой распространённости АФС среди пациентов ИМБОКА. Известно, что антифосфолипидные антитела могут быть обнаружены у 1–5% здоровых людей с повышенной распространённостью у пожилых людей, в то время как частота возникновения АФС при ИМ была определена у 11% [19].

Дополнительные факторы, изученные в исследовании, включали уровень фактора VIII, превышение которого выше 150%, был задокументирован более, чем у четверти пациентов, перенёсших ИМБОКА. Существуют работы, свидетельствующие о его связи с повышенным риском преждевременного ИМ [20]. Однако, его влияние на клинические исходы у пациентов с ИМБОКА ещё предстоит установить.

Также в работе оценивался показатель липопротеин (а), известный как сердечно-сосудистый фактор риска. В более ранних работах отмечалось, что пациенты с ИМБОКА имеют более благоприятный липидный профиль, чем пациенты с ИМОКА с одновременной сходной концентрацией липопротеина (а) [21]. Настоящее исследование оценило распространённость этого фактора у пациентов с ИМБОКА.

Что касается гипергомоцистеинемии, весьма противоречивого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний из-за известной связанной с этим повышенной тромбогенности, статуса окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции [22], мы наблюдали его высокую распространённость у пациентов с ИМБОКА. О более высоких уровнях гомоцистеина и значительной распространенности мутации метилентетрагидрофолатредуктазы ранее сообщалось у молодых пациентов с ИМБОКА. Остаётся установить, может ли добавление фолиевой кислоты при гипергомоцистеинемии у пациентов с ИМБОКА быть полезным, поскольку данные, доступные для типичных пациентов с ИМ, дали отрицательные результаты, свидетельствующие против рутинной оценки этого маркера [23].

Таким образом, у пациентов с дефицитом антитромбина, белка C и/или белка S риск возникновения ИМ является значительным и, по-видимому, возникает в более молодом возрасте по сравнению с общей популяцией. В целом персонализированный клинический подход предлагается при тестировании наследственной тромбофилии у пациента с ИМ [24].

С практической точки зрения, большинство пациентов с наследственной тромбофилией не нуждается в антикоагулянте на протяжении всей жизни, однако те, у кого ранее был ВТЭ или имеются серьезные дефициты природных антикоагулянтов или гомозиготные по ФЛ или протромбину G20210A, лечатся антикоагулянтными препаратами. Это также относится к АФС, обнаруженному у 12,0% нынешних пациентов с ИМБОКА. Последний обзор Кокрановской библиотеки показал, что современных знаний недостаточно для определения правильного метода лечения АТ у пациентов с АФС [25]. Целевая группа 13-го Международного конгресса по антифосфолипидным антителам рекомендовала терапию варфарином высокой интенсивности или комбинированную терапию варфарином средней интенсивности и антитромбоцитарный агент для вторичной тромбопрофилактики у пациентов с АФС и АТ. Однако эта рекомендация не достигла консенсуса [26]. Риск тромбоэмболии увеличивается с каждым обнаруженным дополнительным антифосфолипидным антителом. Количество обнаруженных антител также влияет на решение о соответствующей антикоагулянтной терапии [27].

На основании имеющихся данных существует группа пациентов ИМБОКА, которые после скрининга на тромбофилию должны получать антикоагулянтную терапию и проходить тщательное наблюдение для снижения риска других тромбоэмболических проявлений, а также рассмотреть возможность семейного консультирования в отдельных случаях.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, мы не измеряли факторы IX, X, XI и XII, поскольку их клиническая значимость при скрининге тромбофилии неясна, хотя они всё чаще тестируются во многих центрах. Во-вторых, последующее наблюдение для установления клинической значимости выявленной тромбофилии не входило в рамки данного исследования.

Генетические нарушения, которые нарушают гемостаз или коагуляцию, могут предрасполагать к преждевременным тромбоэмболическим и атеротромботическим явлениям. Выявляется растущее число генов, которые способствуют риску АТ. Интересно, что большинство из них отличаются от генов, вовлечённых в венозный тромбоз. Тем не менее, АТ представляет собой сложное заболевание, в котором взаимодействуют различные гены и ненаследуемые факторы окружающей среды. В связи с экспоненциальным увеличением риска артериальных и венозных тромботических событий с возрастом и глобальным явлением старения населения, определение генетической предрасположенности к АТ становится всё более важным.

У пациентов с ИМБОКА частота наследственных тромбофилий и большинства состояний гиперкоагуляции выше, чем в общей популяции. Поэтому мы рекомендуем скрининг тромбофилии у этой группы пациентов. В случае положительного результата, необходимо рассмотреть антитромботическое лечение в соответствии с текущими рекомендациями.