Кальцификация артериального русла, не только коронарного, но и других бассейнов является независимым предиктором высокого и очень высокого риска развития фатальных сердечно-сосудистых событий [1]. Наличие артериального кальциноза изменяет эластичность сосудистой стенки, что является наиболее опасным при наличие атеросклеротических бляшек, вызывая их повреждение, разрыв и, как следствие, артериальный тромбоз. Более того, наличие кальциноза артерий является мощным фактором, осложняющим проведение интервенционных вмешательств и прямой реваскуляризаци миокарда. Если говорить о кальцинозе коронарных артерий, измерение кальциевого индекса (индекс Агатстона) является рекомендованным исследованием с целью оценки поражения коронарных артерий атеросклерозом, распространённости коронарного кальциноза как следствия персистирующего воспаления, особенно у лиц с коморбидной патологией [2]. По изучению коронарного кальциноза накоплено значительное количество данных, высказываются различные теории о его возникновении, где значимая роль отведена иммунному ответу, который в последнее время является важной мишенью для разработки таргетной терапии атеросклероза. Нередко встречается и кальциноз аортального клапана (АК), чаще всего — у лиц старше 65 лет с различными сопутствующими патологиями, где процесс депозиции кальция носит тот же механизм, что и в артериях, с отличием в анатомической локализации и причин его формирования.

Целью настоящего обзора является раскрытие имеющихся данных о роли основных клеточных популяций врождённого иммунного ответа в развитии коронарного кальциноза и кальциноза аортального клапана. Характеристика иммунного ответа представлена с позиций анатомической классификация процесса кальцификации, с точки зрения гистологических ориентиров, длительности процесса и заинтересованности тех или иных иммунокомпентентных клеток.

В представленном обзоре цитируемые научные работы были отобраны с помощью следующих ключевых слов: «коронарный кальциноз», «кальциноз аортального клапана», «макрофаги», «нейтрофилы», «дендритные клетки», «натуральные киллеры», «тучные клетки», «врождённый иммунный ответ», — применяемые в том числе в логической комбинации с целью сужения поиска. Поиск источников литературы проведён в следующих базах данных: «Scopus», «Web of Science», «MedLine», «The Cochrane Library», «РИНЦ», «Springer», «Science Direct» — с учётом года публикации (не более 10 лет), языка публикации (английский/русский), наличия полнотекстовых публикаций и доступа к ним. При первичном поиске найдены 2672 работы, из них отвечали критериям запроса 59 работ. Литература, не индексированная в медицинских базах данных, рассмотрению не подлежала.

Для детального понимая представленного материала стоит раскрыть гистологическую классификацию кальциноза, представленную следующими видами: а) кальцификация интимального слоя артериальной стенки, которая, по данным различных авторов, развивается в результате старения клеток, окислительного стресса, гиперлипидемии, апоптоза клеток и воспаления. Чаще наблюдается у пациентов с атеросклерозом, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа; б) кальцификация медии, то есть среднего слоя артериальной стенки, где факторами риска выступают старение клеток, оксидативный и механический стресс, деградация эластазы, что наблюдается у пациентов с сахарным диабетом, хронической болезнью почек, остеопорозе, синдроме Марфана, дисплазии соединительной ткани (эластической псевдоксантоме); в) кальцификация створок аортального клапана, причинами которой являются старение клеток, гиперлипидемия, механический стресс, воспаление, наблюдающиеся у пациентов с артериальной гипертензией, ревматическим поражением аортального клапана, врождённым двухстворчатым аортальным клапаном; г) кальцифилаксия, при которой поражаются артериолы ввиду наличия гиперфосфатемии, гиперкальциемии, гиперкоагуляции и при гемодиализе. Данные состояния наблюдаются у пациентов с почечной недостаточностью, гипо- и гиперпаратиреозе, дефиците витамина Д, аутоиммунных заболеваниях, метастатическом раке [3]. Как видно из характеристик процесса кальцификации различных структур, будь то артериальная стенка или аортальный клапан, общим является процесс воспаления, который реализуется иммунным ответом. В основе развития коронарного кальциноза лежит интимальная кальцификация, то есть активный процесс, который возникает в результате дисморфического осаждения кальция под действием хондроцитоподобных клеток, а не остеобластоподобных (как при медиальной кальцификации), и воспалительного каскада, активируемого прежде всего макрофагами с гиперпродукцией различных цитокинов. Ккаскад коронарной кальцификации можно представить следующим образом: апоптоз иммукомпентентных клеток в атероме и последующее высвобождение апоптотических тел, инициирующие депозицию кристаллов кальция, гибель гладкомышечных клеток (ГМК) и макрофагов, приводящее к высвобождению матриксных везикул, накопление липопротеидов в интиме, способствующее воспалению, фенотипическая модуляция ГМК в хондроцитоподобные клетки приводящая к отложению гидроксиапатита кальция [4]. Эти механизмы способствуют развитию окислительного стресса, воспаления и последующей кальцификации в интиме артерий [5][6].

Врождённый иммунитет является первой линией защиты организма человека, где главными активаторами выступают молекулярные паттерны, связанные с патогенами, — это PAMP (обозначают молекулярные структуры, связанные с патогенами — pathogen associated molecular patterns) и DAMP (молекулярные структуры, связанные с повреждениями, в том числе собственными иммунными клетками, — damage associated molecular patterns). Эти паттерны детектируются паттерн-распознающими рецепторами, в большинстве своём представленными Toll-подобными рецепторами (TLR). Роль этих рецепторов в инициации сердечно-сосудистых заболеваний обсуждается не одно десятилетие и не вызывает сомнений, поскольку активация TLR реализует и поддерживает воспалительный ответ посредством усиления синтеза различных цитокинов и хемокинов через транслокацию NF-κB в ядро, где вызывает экспрессию провоспалительных генов [7]. Врождённый иммунный ответ реализуется через клеточно-зависимые механизмы, секретируемые факторы и реализацию адаптивного иммунного ответа [8]. Большинство исследований, изучающих сердечно-сосудистую кальцификацию, сосредоточено на описании клеток врождённого иммунного ответа, их способности высвобождать индукторы кальцификации (внутриклеточные везикулы) и ремоделировать внеклеточный матрикс (ВКМ) [9]. Рассмотрим подробно роль некоторых клеточных популяций врождённого иммунного ответа в развитии кальцификации коронарных артерий и аортального клапана.

При атеросклерозе макрофаги играют центральную роль, поглощая окисленные липопротеиды низкой плотности, что приводит к образованию пенистых клеток и повышению передачи сигнала через поверхностные рецепторы TLR-4 [10]. Сигнализация TLR приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, способствуя адгезии клеток и усиливая высвобождение матриксных металлопротеиназ (ММП) макрофагами, способствуя повреждению тканей. TLR-4 повышается и концентрируется в области бляшки, наиболее чувствительной к разрыву, тем самым определяя судьбу бляшки (стабильный либо нестабильный фенотип) [11]. Нестабильная бляшка ассоциирована с провоспалительным механизмом, способствующим гибели клеток и истончению фиброзной покрышки [12]. Кальцификация протекает одновременно с воспалением, в связи с чем возникают трудности в дифференцировке специфических эффектов различных подтипов макрофагов. Макрофаги уникальная популяция, они обладают исключительной способностью изменять свои функциональные характеристики в ответ на изменения в микросреде тканей, что позволяет им гибко адаптироваться к таким задачам, как защита и заживление тканей, а не только участие в воспалении, что обозначается как поляризация макрофагов [13].

Фенотип М0 соответствует макрофагам, находящимся в состоянии покоя. После антигенной стимуляции и активации они дифференцируются в большей степени в два основных фенотипа: M1/классически активированные макрофаги или M2/альтернативно активированные макрофаги [14].

Фенотип M1 чаще поляризуются под воздействием цитокинов, вырабатываемых Th1-лимфоцитами, такими как IFN-γ, TNF-α и IL-1, а также воздействием липополисахаридов [15]. Фенотип макрофагов M2 подразделяется в свою очередь на три подтипа — M2a, M2b и M2с. Поляризация M2 индуцируется важнейшими цитокинами, в том числе противовоспалительными, включая IL-4, IL-13, IL-10, IL-33 и TGF-β [14][16]. IL-4 и IL-13, которые являются цитокинами Th2-лимфоцитов, напрямую запускают активацию макрофагов M2, активируя сигнальный путь STAT6 через рецептор IL-4 α (IL-4Rα). При этом IL-10, регулирует поляризацию M2, стимулируя STAT3 через рецептор IL-10. Кроме того, фагоцитоз апоптотических клеток вызывает поляризацию M2, характеризующуюся высвобождением противовоспалительных медиаторов вместе с простагландином E2 [16]. В макрофагах M1 в основном происходит гликолиз, подавляющий окисление жирных кислот и увеличивающий их поглощение. Этот метаболический сдвиг приводит к внутриклеточному накоплению жирных кислот, способствуя образованию пенистых клеток — характерной черте бляшек поздней стадии. Напротив, макрофаги M2 в основном участвуют в метаболизме окислительного фосфорилирования, опосредуя противовоспалительные и восстановительные процессы, обычно наблюдаемые в бляшках ранней стадии [17]. При проведении экспериментальных исследований по воспроизведению ответа макрофагов в микрокальцифицированной среде отмечен фенотипический сдвиг, подобный M2, при гиперфосфатемии. Они имели повышенную способность к поглощению фосфата и усиленный гидролиз аргинина, влияющий на образование кристаллов кальция в бляшке, а также секрецию более высоких уровней аденозинтрифосфата (АТФ) и пирофосфата (PPi), ингибирующих тем самым отложение фосфата кальция [18]. PPi образуется при гидролизе внеклеточного АТФ ферментом эктонуклеотидпирофосфатазой/фосфодиэстеразой 1 (eNPP), образуя продукты гидролиза PPi и аденозинмонофосфат. Таким образом, PPi ингибирует осаждение фосфата кальция, предотвращая образование гидроксиапатита и способствуя его растворению [19]. При инкубации же макрофагов в обогащённой фосфатно-кальциевой среде происходило высвобождение внеклеточных везикул и повышение экспрессии интерлейкина-6 (IL-6) в клетках M1 фенотипа, в клетках M2 фенотипа снижалась индукция экспрессии аргиназы-1, что указывало на поляризацию макрофагов в M1 фенотип в данных условиях [20]. Само по себе повышенное внеклеточное содержание Ca2+ может индуцировать активность NLRP3 (криопирин-цитозольный белок, Nod-подобный рецептор семейства NALP, основной компонент одноимённого типа инфламмасом (NLRP3 инфламмасом), вовлечённого в активацию каспазы 1 и 5, приводящего к внутриклеточному процессингу и образованию активных форм IL-1β и IL-18) [21]. Более того, кристаллы фосфата кальция могут активно поглощаться макрофагами, посредством фагоцитоза вызывать поляризацию макрофагов в провоспалительный фенотип M1 и также активировать комплекс инфламмасомы NLRP3 с высвобождением IL-1β [22]. Высвобождение молекулы IL-1β в ответ на фагоцитоз кристаллов холестерина и активацию NLRP3 приводит к привлечению нейтрофилов и раннему образованию атеросклероза [23]. Однако этот провоспалительный ответ на частицы фосфата кальция можно ингибировать совместной инкубацией с фетуином А, богатым Gla (GRP — γ-карбоксиглутаминовая кислота), являющейся Ca2+ -связывающей аминокислотой, которая необходима для функционирования кальций-связывающих белков и выступает в роли естественного ингибитора кальцификации [24]. Стимуляция макрофагов, полученных из THP-1 наночастицами гидроксиапатита, естественной минеральной формой фосфата кальция, сама по себе может также вызывать экспрессию GRP и матричного белка Gla (MGP), мощного витамин К-зависимого ингибитора сосудистой кальцификации, синтезируемой ГМКС и хондроцитами [25]. Помимо общепризнанных фенотипов M1 и M2, дополнительные фенотипы макрофагов, включая Mox и M(HB), вносят вклад в сложную динамику сосудистой кальцификации. [26]. Переход макрофагов в субпопуляцию Mox, которая составляет около 30% макрофагов в бляшках, облегчается окисленными фосфолипидами. Макрофаги Mox высвобождают провоспалительные цитокины, такие как IL-1β и COX-2 (циклооксигеназа 2). Эритроциты и гемоглобин вызывают активацию M(HB), подтипа макрофагов, способного вырабатывать противовоспалительные медиаторы, такие как IL-10, тем самым препятствуя прогрессированию образования бляшек. Примечательно, что макрофаги CD163+ M(HB) представляют собой отличительный альтернативный подтип, локализующийся в местах внутрибляшечного кровоизлияния. Эти макрофаги могут активировать путь NF-κB в ГМКС, оказывая ингибирующее действие на кальцификацию [27]. Чем больше накапливается данных о макрофагах, тем больше возникает противоречивых предположений об их роли в разной степени стабильности атеросклеротических бляшек, а также макро и микрокальфицированных поражениях. Ранее предполагалось, что нестабильная бляшка с высоким содержанием провоспалительных макрофагов содержит многочисленные макрокальцификаты, однако сейчас ряд авторов показывает большую распространённость макрокальцификации в стабильной бляшке, которая, как правило, более плотная и богата противовоспалительными макрофагами [28]. Микрокальцификация (1–5 мкм) преимущественно наблюдается на ранних стадиях формирования атеросклеротических бляшек, более склонных к разрыву [19]. В настоящее время показано, что механизмы инициации микрокальцификации, вызванной макрофагами, включают их апоптоз, высвобождение внеклеточных везикул и воспалительных медиаторов макрофагами и остеогенную трансдифференцировку ГМКС. В формировании и взаимной трансформации микрокальцификации и макрокальцификации эти механизмы имеют решающее значение. Апоптоз макрофагов выступает в качестве существенного фактора, способствующего кальцификации бляшек, где апоптотические тельца, генерируемые макрофагами, действуют как центры нуклеации для кальцификации [29]. На ранних стадиях атеросклероза апоптоз макрофагов способствует уменьшению площади поражения и ослаблению воспалительных реакций. Однако на более поздних стадиях апоптоз макофагов переходит во вторичный некроз, усиливая кальцификацию бляшек [30]. Как упоминалось выше, внеклеточные везикулы — это мембранные микрочастицы во внеклеточном матриксе, которые, взаимодействуя с белками матрикса, вызывают поток Ca++ и инициируют процесс кальцификации [31]. Накопление и агрегация внеклеточных везикул запускают образование частиц гидроксиапатита кальция, способствуя кальцификации сосудов [32]. Роль внеклеточных везикул в микрокальцификации сосудов находит своё подтверждение у пациентов с сахарным диабетом, где отмечено, что в условиях повышенного уровня глюкозы, происходит поляризация макрофагов М0 в преобладающий фенотип M1 и демонстрирует повышенную экспрессию микро РНК-32 как в самих макрофагах, так и в их внеклеточных везикулах, что способствует повышенному образованию остеогенных клеток из ГМКС [33]. Кроме того, повышенные уровни галектина-3 стимулируют в макрофагах перемещение внеклеточных везикул, полученных из ГМКС, к внутреннему слою кровеносных сосудов, что приводит к развитию кальцификации [34]. Провоспалительные макрофаги, которые активируются продуктами окисления липидов и кристаллами фосфата кальция, секретируют цитокины, такие как TNF-α, IL-1β и IL-6. Частицы гидроксиапатита при кальцификации стимулируют высвобождение TNF-α из макрофагов, формируя замкнутый круг. Индукция Pro-IL-1β и его последующая обработка и высвобождение связаны с развитием обширной кальцификации бляшек и изменениями уровней Rac2 (Ras-related C3 botulinum toxin substrate 2), инициирующей секрецию провоспалительных цитокинов и фагоцитоз апоптозных клеток [35]. Как член суперсемейства IL-1 провоспалительный цитокин IL-18 наряду с IL-12 участвует в иммунных воспалительных реакциях и способствует кальцификации и фиброзу посредством активации неселективного катионного канала TRPM7 [36]. Посредством увеличения уровня TNF-α, макрофаги M1 стимулируют экспрессию карбоангидразы I (CA1) и карбоангидразы 2 (CA2) в ГМКС, тем самым способствуя атеросклеротической кальцификации [37]. Фенотипический переход и процесс кальцификации ГМКС подвержены влиянию воспалительных клеток, как показано в ходе секвенирования отдельных клеток и исследований на животных, через матриксную металлопротеиназу-9 (ММП-9) [38]. При этом недостаток хрящевого олигомерного матричного белка, естественного ингибитора кальцификации в ГМКС, приводит к усилению остеогенной трансдифференцировки и в результате усиливает кальцификацию [39]. Не менее важная роль отведена IL-6, выступающему в качестве маркера, влияющего на смертность у пациентов с ИБС, который способствует кальцификации ГМКС, трансформируя их в остеобласты через путь ИЛ-6/STAT3/JMJD2B [40]. Некоторые различия существуют при формировании макрокальцификаций (≥50 мкм), когда макрофаги и ГМКС высвобождают внеклеточные везикулы, являющиеся очагами зарождения микрокальцификаций, которые в конечном итоге сливаются в макрокальцификации [41]. В настоящее время существует мало исследований о том, как микрокальцификация переходит в макрокальцификацию, и о влиянии макрокальцификационной среды на макрофаги. Изучение прогрессирования от микрокальцификаций до стабильной макрокальцификации имеет важное клиническое значение из-за нестабильности микрокальцификации и её потенциальной связи с сердечно-сосудистой смертностью. Далее рассмотрим вклад макрофагов в медиальную кальцификацию, встречающуюся в мелких и средних артериях при диабете, хронической почечной недостаточности и старении [42]. При исследовании атеросклеротических бляшек при сахарном диабете отмечено повышение экспрессии макрофагами молекулы CD40+ в зонах кальцификации, а также у пациентов с уремией [43]. Интересным является факт о регулирующей роли активации рецепторов витамина D, который способствует переходу прокальциевого фенотипа макрофагов к антикальциевому, позволяя сделать вывод о возможной мишени в лечении кальцификации [44]. Эксперименты, проведённые в контролируемой среде у лиц с уремией, продемонстрировали способность ионов кальция к внутриклеточному взаимодействию в макрофагах с альдостероном, приводя к реакции кальцификации ГМКС и к стимулированию соседних ГМКС в вовлечение накопления солей кальция и ускорению сосудистой кальцификации [45]. Участие макрофагов в кальцификации сосудистого русла заключается не только в активации различных факторов, но их влияние на эндогенные ингибиторы кальцификации. Известно, что в организме существует несколько эндогенных механизмов, предотвращающих эктопическую кальцификацию. Воспаление, вызванное макрофагами, заставляет несколько типов сосудистых клеток, включая гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки и перициты, подвергаться фенотипическим изменениям, приводя к изменению экспрессии факторов, модулирующих кальцификацию [46]. Продуцируемые макрофагами воспалительные цитокины инициируют одновременно потерю ГМКС, экспрессию ингибиторов кальцификации, таких как MGP, остеопонтин (OPN) и PPi, и приобретение индукторов, таких как остеопротегерин (OPG) [45][47].

Таким образом, анализ различных источников литературы показал, что не существует целостного понимания многогранной роли макрофагов в кальцификации не только сосудов, но и АК с вовлечением их молекулярного механизма и требует дальнейшего изучения.

Ещё одной клеточной популяцией врождённого иммунного ответа являются дендритные клетки (ДК), которые инициируют антигенспецифический ответ посредством своей антигенпрезентирующей функции клеткам адаптивной иммунной системы. Найденные в областях турбулентного потока как в атеросклеротически пораженных сосудах, так и в кальцинированных клапанах, они подтверждают тот факт, что ДК играют свою роль в сердечно-сосудистой кальцификации. В артериях, поражённых атеросклерозом ДК, находятся в слое интимы в области плеча хрупкой бляшки и ко-локализуются с кластерами Т-клеток, пряводя к её дестабилизпции и последующей кальцификации. [47]. При активации рецептора CD86+ сигнальной молекулы SPP1, экспрессируемого ДК, происходит моделирование функции ДК, что влияет на прогрессирование кальциноза АК посредством увеличения синтеза IFN-γ, который совместно с IL-17 опосредовал миграцию ДК и активацию Т-клеток в АК и изменял соотношение Th17/Treg [48]. Представленные данные о роли ДК являются немногочисленными и требуют дальнейшего уточнения и проведения экспериментальных работ.

Тучные клетки (ТК) — участники первой линии защиты от патогенов и источники медиаторов, таких как протеазы и цитокины. Выделяют активированные и покоящиеся ТК. Основной эффекторный механизм ТК опосредован специфическими протеазами, триптазой и химазой, высвобождаемыми при их дегрануляции и приводящие к деградации эластина [44]. Предполагается, что повреждённая сторона створок АК может быть областью миграции ТК из кровообращения в участок воспаления. ТК могут быть вторичным явлением по отношению к дегенерации и кальцификации створок АК, так как первично эту роль выполняют макрофаги, накапливающиеся в большом количестве внутри стенозированных аортальных клапанов, которые секретируют цитокины, активирующие миофибробласты клапана и запускающие их остеобластическую трансдифференцировку, а также способствуют миграции моноцитов в развивающийся стеноз АК [49]. Существуют доказательства того, что продукция протеазы ТК связана с аортальным стенозом, а повышенное количество ТК — с тяжестью заболевания аортального стеноза, подтверждением чего является обнаружение большого количества дегранулированных ТК в кальцинированном клапане [49]. Наконец, секреция химазы ТК может способствовать превращению ангиотензина I в ангиотензин II, что связано с утолщением створок клапанов у мышей их ремоделирование и кальцификацию. В свою очередь продуцируемый ТК катепсин G вызывает деградацию эластина, а триптаза разрушает эндостатин, то есть антиангиогенную молекулу, в клетках пациентов с АС, приводя к неоваскуляризации, усугубляя стеноз АК [47]. Как активированные, так и покоящиеся тучные клетки способны вызывать перепрограммирование ГМКС и переход к провоспалительному остеохондроцитоподобному фенотипу. В экспериментальной работе было показано, что обе субпопуляции ТК составляют около 8% (3% — покоящиеся, 5% — активированные) всех иммунокомпетентных клеток бляшек. Гистопатологические исследования, проведённые на образцах клеток человека, показали, что активированные ТК присутствуют в нестабильных бляшках, особенно в кальцинированных, в области плеч, подверженных разрывам и связанных с неоваскуляризацией, имеющие признаки кровоизлияния и тромбоза [50]. Причём эта способность ТК реализуется в связи с макрофагами, обнаруживаемыми в большом количестве в атеросклеротических бляшках на разных стадиях атеросклероза. Однако роль ТК в развитии кальциноза не является однозначной, ингибирующее их влияние было показано в экспериментальной работе посредством продукции остеопротегерина, поддерживая высокий уровень пирофосфата. [51].

Нейтрофилы — наиболее распространённые лейкоциты в системном кровотоке, которые являются частью врождённого иммунного ответа. Участие нейтрофилов в атеросклерозе обусловлено различными эффекторными механизмами, включающими высвобождение гранул, фагоцитоз и образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET), индукторами образования которых в сердечно-сосудистой системе являются гемодинамические силы [52]. NET, представленные субъединицами хроматина, запускают процесс свертывания крови, привлекая тромбоциты и приводя к образованию тромба. Посредством активации тромбоцитов нейтрофилы способствуют кальцификации клапанных створок во время высокого напряжения сдвига, вызывая остеогенную дифференцировку в интерстициальных клеткок клапана [53]. Кроме того, тромбоциты экспрессируют и высвобождают остеокальцин и TGF-β, усиливая своё участие в минерализации [54]. Компоненты NET — миелопероксидаза (MPO) и нейтрофильная эластаза (NE), — стимулируя макрофаги, способствуют секреции цитокинов, включая IL-1β и ROS [55]. Kopytek M. et al. подтвердили корреляцию содержания NET в стенозированных клапанах с тяжестью заболевания, что предполагает вклад нейтрофилов в этот патогенный процесс [56]. Роль нейтрофилов в развитии кальцификации артерий является опосредованной (путём привлечения иммунокомпетентных клеток в атеросклеротическую бляшку) и большее значение имеет при её разрыве. Прямые механизмы нейтрофилов, влияющие на кальцификацию артерий, изучены недостаточно.

Натуральные киллеры (NK) являются цитотоксическими клетками, действующими посредством высвобождения различных цитотоксических молекул, и проявляют иммунорегуляторную функцию. В литературных источниках отмечено, что значительное количество NK-клеток присутствует в атеросклеротических бляшках, однако их отношение к развитию кальцификации как артерий, так и аортального клапана изучена мало [57]. Предполагается, что после активации стрессовыми сигналами NK-клетки высвобождают цитотоксические молекулы, гранзимы и перфорины или действуют через лиганды рецепторов смерти, такие как FasL и связанный с TNF лиганд, индуцирующие апоптоз иммунокомпетентных клеток [58]. С другой стороны, можно предположить, что косвенная функция NK-клеток заключается в высвобождении цитокинов, таких как IFN-γ, TNF и IL-10, потенциально модулирующих воспалительный ответ в атеросклеротической бляшке и аортальном клапане [59]. Однако необходимы дальнейшие исследования для предоставления доказательств этих гипотез in vitro и in vivo.

Анализируя источники литературы, можно сделать вывод о том, что патогенез кальцификации коронарных артерий и аортального клапана, как основных причин осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, является весьма актуальной. Имеющиеся в настоящий момент данные, характеризующие клеточный компонент врождённого иммунитета как первичного звена, формирующего ответ на повреждение, являются неполными и требуют дальнейшего изучения в разрезе взаимодействия с адаптивным иммунным ответом с целью создания таргетной терапии коронарного и аортального кальциноза.