Эндометриоз — гормонально-зависимое гинекологическое заболевание, характеризующееся функциональной эндометриоподобной тканью вне полости матки [1]. Эндометриоз остаётся одной из сложных проблем клинической медицины, поскольку заболевание носит черты воспалительного процесса, аутоиммунной патологии, опухолевого роста и иммунной дисфункции [2].

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) — одно из широко распространённых гинекологических доброкачественных заболеваний, высокая частота выявления которого приходится на репродуктивный возраст. По последним данным, в мире более 176 млн женщин в возрасте 15–49 лет страдает генитальным эндометриозом. В Российской федерации число больных эндометриозом женщин составляет 3,3–5 млн. [3][4]. Согласно классификации по локализации поражения, генитальный эндометриоз подразделяется на перитонеальный, эндометриому яичников и глубокий инфильтративный эндометриоз [5]. Эндометриома яичника (ЭЯ) — это один из подтипов НГЭ, поражающий примерно 2–10% женщин репродуктивного возраста и 25–50 % женщин с бесплодием [6][7]. Несмотря на доброкачественную природу, при длительном существовании эндометриомы разрушается функциональная ткань яичника, что в свою очередь неблагоприятно воздействует на овариальный резерв [8]. Эндометриоз яичников встречается у 17–44% пациенток с эндометриозом и составляет 35% всех доброкачественных образований яичников [9].

Одной из самых грозных и коварных проблем данного заболевания является его запоздалая диагностика, что в 30–50% связано с вариантом бессимптомного течения. По мнению многих авторов, в связи с неправильной интерпретацией клинических симптомов, связанных в основном со схожестью других гинекологических или экстрагенитальных заболеваний, постановка диагноза может быть отложена на 8–10 лет [9][10]. Характерные симптомы ЭЯ включают дисменорею (83%), диспареунию (72%), бесплодие (72,9%) и другие [10]. Данные клинические симптомы при продолжительном течении заболевания неблагоприятно влияют на семейные отношения, качество жизни и фертильность. В большинстве случаев ЭЯ является случайной находкой при проведении ультразвукового исследования органов малого таза. В 10% случаев ситуация ложноположительной диагностики ЭЯ может быть связана с функциональными кистами или цистаденомами, имеющих схожую эхоструктуру [11].

Показаниями для хирургического лечения пациенток с ЭЯ являются размеры эндометриоидной кисты яичника >4 см в диаметре, комбинированное бесплодие, неэффективность медикаментозной терапии [11][12].

Несмотря на широкое распространение оперативного лечения ЭЯ, проблема рецидивов заболевания и профилактики рецидивов остается крайне актуальной. Это связано с сокращением повторных, а иногда многократных оперативных вмешательств, а также со снижением психологической нагрузки пациенток и удовлетворением их потребности в фертильности.

В настоящее время существуют различные теории развития рецидивирующей ЭЯ, основными из них являются следующие: 1) повторный рост in situ микроскопических поражений, не полностью удалённых во время операции; 2) рост микроскопических эндометриоидных поражений, не обнаруженных при операции; 3) поражение de novo; 4) комбинации  первых двух теорий [11][12].

Хирургическое лечение ЭЯ состоит из различных методов, таких как цистэктомия, электрокоагуляция, лазерная абляция, плазменно-энергетическая абляция и комбинированные методы. Рекомендации ESHRE предполагают, что хирургический метод «stripping» является рекомендуемым вариантом лечения ЭЯ [13]. Цистэктомия методом «stripping» связана с более низкой частотой рецидивов ЭЯ и повторением болевого синдрома, а также с лучшими послеоперационными показателями фертильности [14][15]. Однако позднее были высказаны опасения, что в некоторых случаях данная техника может привести к непреднамеренному удалению здоровой ткани яичника [16].

По данным X. Yang и соавт.(2023), частота рецидивов ЭЯ после перенесённого оперативного лечения в течение первого года составляет 6,27%, 1–2 года — 35,85%, 2–3 лет — 55,38%, 3–4 лет — 65%, более 5 лет — 56,82% соответственно [17]. То есть уже через 3–4 года после операции более чем у половины оперированных женщин отмечается рецидив ЭЯ. Около 62% женщин с эндометриозом может переносить повторные оперативные вмешательства, при этом средний интервал от момента  первой операции составляет всего 2 года [18].

В исследовании М.Р. Оразова с соавт. было отмечено, что в 88,7% случаев во время повторного оперативного вмешательства вновь возникшие гетеропии располагались в той же области, что и во время первого вмешательства [19].

Частота рецидивов после хирургического вмешательства даже на фоне медикаментозной гормональной терапии остается высокой. По данным X.Y Li Chao и соавт., частота рецидивов ЭЯ после консервативной лапароскопической операции через 2 года составляет 29–56%, а через 5 лет — 43%. Однако при проведении послеоперационной медикаментозной терапии частота рецидива ЭЯ существенно снизилась до 3–11% через 2 года и до 6% через 5 лет [20].

При среднем времени послеоперационного наблюдения за пациентками в возрасте 20–30 лет в течение 2,5 лет частота рецидивов ЭЯ без последующего медикаментозного лечения составила 24,2%, в возрасте 31–40 лет — 17,7%, в возрасте 41–45 лет — 7,9%. Это свидетельствует о более агрессивном течении заболевания у более молодых женщин. Также стоит отметить возраст от 33 до 35 лет как «окно диллемы»: пороговое значение возраста, когда следует очень внимательно относится к пациентам с целью прогнозирования и профилактики рецидива ЭЯ [20].

Лапароскопическая цистэктомия является одной из самых частых органосберегающих операций при ЭЯ. Вместе с тем в некоторых ситуациях уже возникший рецидив ЭЯ требует повторного оперативного вмешательства, что, несомненно, негативно влияет на состояние овариального резерва. В течение длительного времени существует и используется более щадящий метод для сохранения здоровой ткани яичника, но обладающий более высокой частотой развития рецидива — склеротерапия. Так, L. Muzii и соавт. приводят данные, что частота рецидивов после проведения цистэктомии составила 14%, а после склеротерапии — 34,1% [21].

В то же время аспирация ЭЯ под контролем ультразвука, без введения склерозирующих средств у пациенток с бесплодием также не получила широкого распространения даже для облегчения симптомов боли и восстановления фертильности. Так, по данным M. Shaltout и соавт., частота рецидива ЭЯ при данном методе в течении одного месяца наблюдений составила почти 90% [22].

Было замечено, что для часто рецидивирующих ЭЯ характерна более выраженная клиническая симптоматика (аномальные маточные кровотечения — 65,1%, дисменорея — 82,6%, диспареуния — 82,6%). При нерецедивирующем течении послеоперационного периода, частота этих симптомов значительно ниже: соответственно 8,2%, 7,1% и 15,3% [22].

Таким образом, наименьший процент возникновения рецидива ЭЯ наблюдался при проведении цистэктомии. При этом основной проблемой является разрушение и удаление здоровой ткани яичника. Проведение повторной аналогичной операции при возникновении рецидива ЭЯ очень негативно сказывается на овариальном резерве, к тому же возникает спаечный процесс [22], который может являться дополнительным фактором снижения фертильности.

В современной гинекологической практике подход в лечении ЭЯ значительно изменился, приоритетным является сохранение фертильности и лечение бесплодия. Примерно у 25–50% пациенток, обратившихся с проблемой репродукции, диагностируется эндометриоз, и до 50% из них направляются для проведения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [23]. Стоит ещё раз отметить, что пациентки с ЭЯ входят в группу высокого риска по развитию преждевременной недостаточности яичника за счёт неизбежного хирургического вмешательства и возможного противорецидивирующего лечения [24].

Все механизмы, участвующие в возникновении бесплодия при ЭЯ, остаются до конца не изученными, эта патология всё также остается многофакторной [24]. Согласно литературным источникам, наличие ЭЯ, вероятно, влияет на овариальный резерв с помощью нескольких механизмов, таких как сдавливание окружающей ткани, что приводит к нарушению кровообращения и потере фолликулов. Воспалительная реакция, связанная с выработкой активных форм кислорода, которые являются мощными индукторами фиброза тканей, также приводит к потере фолликулов [24].

Бесплодие при наружно-генитальном эндометриозе связано как с анатомическими нарушениями в результате спаечного процесса и фиброза, так и с эндокринными и иммунологическими изменениями. Хирургическое вмешательство может стать дополнительной причиной бесплодия вследствие возникновения трубно-перитонеального фактор [24].

У части инфертильных женщин при НГЭ отмечается хроническая ановуляция, недостаточность лютеиновой фазы, гиперпролактинемия, что обусловлено гипоталамо-гипофизарной недостаточностью [24][25].

При проведенной цистэктомии наблюдается частичная (реже — полная) утрата примордиальных фолликулов, которая происходит вследствие дополнительного нарушения в системе кровообращения яичника, связанного с возникновением ожогового некроза, а также с наложением лигатур [25].

Остается дискутабельным вопрос о том, сам ли по себе ЭЯ снижает овариальный резерв либо же существует связь между размером эндометриоидной кисты и снижением овариального резерва. По данным I. Kasapoglu и соавт., основанным на результатах проспективного исследования, включающего 40 пациенток с ЭЯ и 40 здоровых женщин контрольной группы, было установлено, что уровень снижения антимюллерова гормона (АМГ) у женщин с ЭЯ происходит быстрее, чем у здоровых женщин. За 6 месяцев наблюдения процентное снижение АМГ составило 26%, тогда как в группе контроля — 7% [26]. Поэтому всем женщинам перед оперативным вмешательством по поводу ЭЯ необходимо проводить качественную оценку овариального резерва, поскольку исследования последних лет свидетельствуют, что в стенке эндометриоидной кисты содержится большое количество фолликулов [25][26].

На сегодняшний день лечение бесплодия, вызванное эндометриозом, сосредоточено на удалении или уменьшении эктопических эндометриоидных очагов и восстановлении нормальной анатомии малого таза, при помощи медикаментозной терапии и/или хирургического вмешательства, а также ВРТ в случае неэффективности первых двух вариантов лечения [27].

Тактика ведения женщин с бесплодием, в том числе при наличии ЭЯ, должна учитывать возраст, состояние овариального резерва, длительность бесплодия, стадию заболевания, предшествующее и планируемое хирургическое лечение, а также доказанность и успешность использования различных технологий сохранения фертильности. Криоконсервация ооцитов, эмбрионов и ткани яичников остается основополагающим в плане ведения пациентов при лечении ЭЯ [28].

Значительная проблема ЭЯ — возникновение послеоперационного рецидива. По последним данным, частота рецидивов варьируется от 19 до 50% [29]. На основании клинико-анамнестических данных частота рецидивов эндометриом в основном связана с возрастом пациентки и наличием послеоперационной беременности. Более молодой возраст (<35 лет) является значительным риском рецидива эндометриомы, связанным с ранним началом заболевания, имеющее более агрессивную форму. По данным F. Yang и соавт., частота рецидивов в возрасте 20–29 лет составила 43.3 %, в 30–39 лет — 22,5%, в 40–45 лет — 10,2 %, что подтверждает данные о высоком послеоперационном рецидивировании у женщин молодого возраста [30].

Многие авторы советуют уделять внимание на данные, полученные в результате сбора клинико-анамнестических и эндоскопических сведений, которые способствуют возникновению рецидива заболевания: интенсивная ациклическая тазовая боль, указание в анамнезе хронических воспалительных процессов придатков, наличие оперативных вмешательств в анамнезе по поводу НГЭ, бесплодие, выраженный спаечный процесс в малом тазу, большие размеры эндометриоидных кист, двустороннее поражение яичников [31][32].

По мнению G. Huangи соавт., r-AFS>70 баллов, сопутствующее заболевание миома матки, предоперационная дисменорея были факторами риска рецидива, а послеоперационная беременность — защитными фактором для развития рецидива [12]. Следовательно, пациенты с выявленными факторами риска до оперативного вмешательства по поводу эндометриоза яичников не должны пренебрегать приёмом лекарственных средств и намерением забеременеть как можно скорее, чтобы уменьшить рецидив.

Согласно исследованию S. Ding и соавт., у женщин с ЭЯ часто отмечается гиперкоагуляция, потенциально связанная с воспалительной природой эндометриомы (по лабораторным методам исследования) [33]. В работе X. Ling была обнаружена связь АЧТВ, протромбина, тромбинового время, фибриногена с размерами кисты у пациентов [34].

В качестве ранней диагностики рецидива может быть использовано исследование провоспалительных цитокинов ИЛ 1,2,6, которые у женщин с НГЭ имеют повышенный уровень как в сыворотке крови, так и перитонеальной жидкости [35].

Эндометриоз характеризуется определёнными процессами, указывающими на метастазирование, канцерогенез, включая пролиферацию, адгезию, инвазию, ангиогенез и метаплазию, эти механизмы принимают непосредственное участие в прогрессировании и рецидивировании. Следовательно, определение биомаркеров, факторов риска в предоперационном периоде может выявить пациентов с высокой вероятностью развития рецидива, побуждая к вмешательству и предотвращая возможность рецидива [36]. Изучаемые биомаркеры эндометриоза, участвующие в патогенетических процессах возможно определить в перитонеальной жидкости, моче, цервикальной слизи, слюне [37].

Диагностическое значение биомаркеров. В настоящее время проводятся многочисленные исследования, направленные на поиск биомаркеров эндометриоза. С данной целью изучаются образцы крови, мочи, эндометрия и цервикальной слизи пациенток с эндометриозом [38]. Установлена взаимосвязь между уровнем СА-125 и степенью выраженности спаечного процесса. При СA-125>35 Ед/мл вероятность спаечного процесса в малом тазу увеличивается в 5,4 раза, и, по данным ряда авторов, у женщин репродуктивного возраста с эндометриозом частота спаечного процесса составляет от 12 до 60% [27]. Поэтому значение уровня СА-125, лейкоцитов и фибриногена могут оказаться очень полезными инструментами в прогностической диагностике поражений придатков в виде эндометриомы [39].

Такие биомаркеры, как аннексин V, slCAM-1, гликоделин А, участвующие в апоптозе, адгезии, ангиогенезе — основных звеньях патогенеза эндометриоза, — имеют преимущественное значение в разработке диагностических неинвазивных панелях. По данным Балан В.Е., экспрессии биомаркеров быстро возрастают под воздействием провоспалительных цитокинов. Отмечено, что Гликоделин А, участвующий в процессах ангиогенеза, апоптоза, обладает чувствительностью 82,1% и специфичностью 78,4% у женщин с ЭЯ [39].

Необходимость использования таких маркеров, как фоллистатина, активина А, урокортина, которые участвуют в процессах децидуализации, дегрануляции тучных клеток и способности повышения проницаемости сосудов. Согласно работам по изучению данных маркеров, отмечается повышение при ЭЯ. Разнообразие комбинированных тестов позволит привести единство в унификации результатов, ранней диагностике [39].

Иммуногистохимические методы исследования. В эктопической эндометриоидной ткани имеют место снижение уровня экспрессии рецептора ER-a и повышение уровня экспрессии ER-b, который является ключевым медиатором эстрогенной активности, пролиферации стромальных клеток, резистентности к апоптозу и поддержанию воспалительного процесса [40]. Выявление ER и PR при эндометриозе полезно при назначении послеоперационного гормонального лечения [41].

Метастазассоциированный протеин (МТА-1) высоко экспрессируется во многих злокачественных опухолях. Эндометриоз, как и злокачественная опухоль, обладает способностью к инвазии, ангиогенезу. Высокая экспрессия МТА-1 и уровень rAFS являются факторами высокого риска послеоперационного рецидива эндометриоза яичников [42].

Уровни обратной транскриптазы теломеразы человека (h-TERT), экспрессия которого коррелирует с пролиферацией клеток, и Ki-67-ядерный белок, маркер апоптоза и маркер клеточной пролиферации дают представление о способности к эволюции и краткосрочном рецидиве заболевания, определяющихся с помощью иммуногистохимического исследования, высоко экспрессируют в группах с эндометриозом, и рецидивирущей формой [42, 43].

Иммуногистохимическо еопределение HOXA-11 и СD10, участвующих в гомеостазе эндометрия, обо маркера по отдельности или в комбинации, являются полезными инструментами для отличия эктопической ткани эндометрия от нормальной, от гинекологических опухолей и метастазов. При карциноме эндометрия 42% случаев одновременно экспрессировали оба маркера по сравнению с 90% при эндометриозе [43].

Повышенная экспрессия ЦОГ-2, экспрессия которого обычно индуцируется провоспалительными агентами и факторами роста, также может быть биомаркером прогнозирования эндометриомы яичников, являющийся ключевым стимулятором экспрессии стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) и ароматазы, что приводит к синтезу E2 и локальной гиперэстрогении с последующей гиперпролиферацией [43].

Повышенная экспрессия ЦОГ-2 в свою очередь приводит к повышенной экспрессии фактора роста эндотелия сосудов-А (СЭФР-А), что приводит к усилению ангиогенеза и обеспечивает выживаемость опухолевых клеток и эндотелия, защищая их от апоптоза [43].

Транскрипционный фактор NF-kB — биомаркер рецидива, являющийся универсальным фактором транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла, участвует в противовирусном и противоопухолевом контроле. Повышенная активация NF-kB и сниженная иммунореактивность PR-b являются двумя преобладающими факторами прогнозирования рецидива [44].

Ведущая роль также относится к трансформирующему фактору роста TGF-B1 как к воспалительному фактору роста, который регулирует клеточную адгезию, миграцию, дифференцировку, апоптоз, инвазию и ангиогенез. Экспрессия данного фактора приводит к снижению активности NK-клеток, значения экспрессии данных факторов характерно для рецидива эндометриоидных кист яичников [44].

Усиление воспалительных реакций активирует IL-6, что в свою очередь инициирует онкоген KRAS, сверэкспрессию BCL6 и SIRT1 в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом. Данные маркеры мешают передаче сигналов прогестерона, что приводит к доминированию эстрогена, вызывая пролиферацию [44].

Механизмы, опосредовано способствующие индукции пролиферативного пула эндометриоидных гетеротопий, — это снижение активности р53, ключевого регулятора апоптоза и накопление онкопропротеина Bcl-2, который несёт антиапоптотический потенциал [45].

Иммуногистохимичекие исследования экспрессии PR-a, Ki-67, NF-kb, ЦОГ-2 в капсуле эндометриоидной кисты яичника может сразу после оперативного лечения выявить пациенток с высоким риском рецидивирования [45].

Гистологические методы исследования. Гистологические характеристики эндометриоиодных кист яичников (толщины фиброза, глубина инвазии) имеют некоторые различия в различных возрастных группах. Так возраст менее 35 лет и глубина инвазии более 1,2 мм являются прогностическим значимым методом риска развития эндометриоза [46][47].

В исследовании X. Xu c cоавт. было показано, что обнаружение «живых» клеток эндометрия в жидкости эндометриоидной кисты яичника и жидкости послеоперационного перитонеального дренажа демонстрирует возможность рецидива эндометриоза после хирургического лечения ЭЯ [48].

Профилактическое применение гормональной терапии после хирургического лечения эндометриоза рекомендуется пациенткам с высоким риском рецидива [48]. Данные литературы свидетельствуют о том, что 2,9–11,5% случаев рецидив возникает у женщин, получавших гормональную терапию. В то же время в случаях безмедикаментозного послеоперационного периода рецидив возникает в 45–55% случаев [49][50].

Послеоперационная беременность может снизить частоту рецидивов среди пациентов, перенёсших оперативное вмешательство по поводу ЭЯ. Так, по данным S. Wacharachawana с соавт., только у 13% прооперированных пациенток после наступившей беременности отмечался рецидив эндометриоза [50].

Терапия, основанная на подавлении эндометриоидных гетеротопий, включает комбинированные оральные контрацептивы (КОК), контрацептивы только с прогестагеновым компонентом, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), антигонадотропины [50].

КОК присутствуют в схемах, наиболее часто назначаемых для профилактики рецидива эндометриомы в клинической практике [51]. КОК увеличивают апоптоз и снижают пролиферацию клеток в эутопическом эндометрии, что может уменьшить как рецидивы из небольших эндометриоидных очагов, так и развитие болезни de novo [48]. В то же время в отечественных клинических рекомендациях о применении КОК в этих целях не указано [52][53].

Дидрогестерон — единственный гестаген, не блокирующий овуляцию, что важно для пациенток, желающих забеременеть во время терапии. Диеногестен — синтетический прогестаген, создает гипоэстрогенный и гиперпрогестанный фон, самый активный противовоспалительный прогестин, уменьшает размер эндометриоидных поражений. Длительное применение (> 1 года) предотвращает развитие рецидива заболевания [18].

Согласно данным исследования Беженаря В.Ф. с соавт., при использовании противорецидивной терапии комбинированным диеногестсодержащим оральным контрацептивом с 30 мкг Этинилэстрадиола в послеоперационном периоде характеризовалась высокой частотой (20,9%) и степенью тяжести рецидивов заболевания, наименьшей частотой наступления беременности. Использование аГнРГ в качестве послеоперационной терапии у женщин с НГЭ позволило снизить частоту невынашивания (3%), частота рецидивов составила 5%. Интенсивность болевого синдрома по шкале ВАШ при аГнРГ и КОК при использовании препаратов в течении 6 месяцев составила 1–2 балла и 6–7 баллов соответственно [54].

Использование внутриматочной левоноргестрел-содержащей системы (ВМС-ЛНГ) и диеногеста является двумя ведущими методами лечения, снижающиими риск рецидива эндометриоза после оперативного лечения на 95% и 86% соответственно [54].

По данным Г.Е. Чернухи, долгосрочная терапия диеногестом в дозе 2мг/сут. служит надежной профилактикой рецидива ЭЯ и повторных хирургических вмешательств, сопряжённых с дальнейшим снижением овариального резерва [55]. Частота возникновения рецидива эндометриоза при приёме диеногеста составляет 24%, у получавших аГнРГ — 14%, при комбинированной терапии аГнРГ + диеногест — 38% [55].

Проведение цистэктомии с последующим назначением гормональной терапии полностью или частично купирует симптомы заболевания в 95%. Рецидив эндометриом через 2 года составляет 1,4%, через 3 года — 3,7% [55].

В некоторых публикациях отмечена эффективность радоновой бальнеотерапии в сочетании с агонистами гонадолиберина. При проведении исследования выявлено снижение провоспалительных цитокинов [56].

Использование методов традиционной китайской медицины (иглоукалывание) обеспечивает высвобождение нейрогуморальных факторов (НА, АХ, дофамин), снижение уровня эстрогенов, способствуя подавлению роста эктопического эндометрия, также происходит увеличение NK-клеток. Занятия йогой способствует снятию мышечного напряжения, тем самым улучшается кровообращение в мышцах и тканях [56].

Послеоперационное медикаментозное лечение может эффективно отсрочить рецидив. Согласно данным, более чем через 5 лет некоторые пациенты предъявили жалобы при возникновении рецидивов [56]. Также не стоит пренебрегать отсутствием положительного эффекта от медикаментозной терапии в течении 6 месяцев послеоперационного периода: необходимо принять решение о целесообразности повторного оперативного вмешательства, смены схемы медикаментозной терапии [56][57].

Эндометриоз остаётся самым загадочным гинекологическим заболеванием, а эндометриома яичника — самой частой формой генитального эндометриоза. При этом имеется множество факторов возникновения рецидива ЭЯ после оперативного лечения [57]. Одним из таких факторов является то, что в большинстве случаев эти пациентки были прооперированы на поздних стадиях заболевания, что уже само по себе является фактором высокого риска развития рецидива.

Изучение и внедрение различных методов прогнозирования и профилактики является крайней необходимостью в совершенствовании стратегии ведения пациенток с эндометриозом. Определение биомаркеров, в некоторых ситуациях может сократить время диагностики эндометриоза и степень его распространённости. К сожалению, все изучаемые маркеры не являются специфическими для эндометриоза, и изменение их уровня наблюдается и при других гинекологических заболеваниях. В перспективе поиск и разработка надежных биомаркеров влекут за собой развитие большого потенциала в прогнозировании и профилактике рецидивов ЭЯ.

Авторы клинических рекомендаций всех ведущих мировых ассоциаций акушеров-гинекологов единодушны во мнении, что послеоперационное медикаментозное лечение может эффективно снизить частоту возникновения, а в некоторых случаях отсрочить рецидив эндометриоза. При этом в арсенале врачей акушеров-гинекологов в настоящее время находится довольно широкий арсенал гормональных препаратов.