В мировой литературе представлено более 480 различных форм врождённых ошибок иммунной системы (первичных иммунодефицитов — ПИД), которые в зависимости от поражённого звена иммунной системы разделены на 10 групп [1]. Клиническая картина ПИД вариабельна, характеризуясь повышенной восприимчивостью к инфекциям, аутоиммунным и аутовоспалительным синдромами, патологической лимфопролиферацией, недостаточностью костного мозга и/или онкологическим заболеваниям [2][3]. Одним из представителей первичных иммунодефицитных состояний, сочетающим в себе многообразие клинических проявлений, является дефицит GATA2, который, согласно международной классификации, включён в группу врождённых дефектов количества или функций фагоцитов.

История открытия дефицита GATA2 относится к 2010 г., когда группой учёных из США [4] впервые был описан синдром иммунодефицита и миелодисплазии, проявляющийся глубоким дефицитом моноцитов в периферической крови и склонностью к развитию инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex, который был сокращённо назван MonoMAC. В то же время было описано три схожих синдрома: синдром дефицита моноцитов, дендритных клеток, В- и NK-лимфоцитов, Синдром Эмбергера, включающий первичную лимфедему с миелодисплазией и нейросенсорную потерю слуха, а также семейный миелодиспластический синдром (МДС), острый миелоидный лейкоз [5–7]. В 2011 г. было выяснено, что все четыре синдрома являются результатом мутаций зародышевой линии гена GATA2 и представляют собой разнообразные проявления одного и того же заболевания, впоследствии названного дефицитом GATA2.

Ген GATA2 расположен на длинном плече третьей хромосомы, механизм наследования заболевания аутосомно-доминантный [8]. Белок GATA2 принадлежит к семейству ядерных факторов транскрипции, которые связываются с консенсусной последовательностью ДНК и другими факторами транскрипции, регулируя экспрессию множества генов-мишеней [9]. У человека он экспрессируется в гематологических клетках на стадии стволовой клетки и более поздних стадиях развития клеток-предшественников. Повышение и/или снижение экспрессии гена регулируют прогрессирование этих незрелых клеток в их конечные формы, а также определённые типы тканевых клеток, такие как макрофаги и тучные клетки [10].

На сегодняшний день в мире зарегистрировано около 500 пациентов с дефицитом GATA2 [11] и описано более 150 различных патогенных вариантов гена, которые в большинстве случаев возникают de novo [12]. Течение дефицита GATA2 вариабельно и может различаться у лиц в одной семье, имеющих схожие генетические варианты. Наиболее часто первые проявления заболевания встречаются в раннем взрослом возрасте. Фенотип заболевания гетерогенен, не имеет чёткой корреляции с генотипом и характеризуется неполной клинической пенетрантностью [13]. Симптомы могут включать тяжёлые рецидивирующие (вирусные, бактериальные, грибковые) инфекции, цитопении, лимфедему, альвеолярный протеиноз и злокачественные миелоидные заболевания [14][15]. Инфекционные осложнения при дефиците GATA2 являются одной из основных причин инвалидизации данных пациентов. Они связаны с дефицитом B-лимфоцитов, NK-клеток, а также с дефектами врождённого иммунного ответа, включая нарушение продукции интерферона I типа [16] и характеризуются повышенной восприимчивостью к вирусным инфекциям (например, инфекциям, вызванным вирусом папилломы человека (ВПЧ) и простого герпеса, нетуберкулезным микобактериям и к другим более распространённым бактериальным респираторным инфекциям). Потеря слуха также встречается в симптомокомплексе дефицита GATA2 и обусловлена участием гена в вестибулярном морфогенезе полукружных каналов формировании перилимфатического пространства вокруг полукружных каналов внутреннего уха [17].

Единственным куративным методом лечения дефицита GATA2 на сегодняшний день является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Как и в большинстве случаев ПИД, решение вопроса о проведении ТГСК является серьёзной задачей для врачей онкологов-гематологов и требует комплексной оценки текущего состояния пациента. В иностранной литературе представлены данные о 86% выживаемости на протяжении двух лет после ТГСК (n = 22, средний возраст — 26 лет) [18], 57% выживаемости через 3,5 года после ТГСК (n = 14, средний возраст — 33 года) [19], 72 %, 65% и 54% выживаемости через 1, 2 и 4 года после ТГСК соответственно (n = 21, возраст пациентов — от 15 до 48 лет) [14], однако данные когорты не могут быть сопоставимы между собой в связи с различиями по тяжести клинических проявлений заболевания и режимам кондиционирования.

Пациентка Ш., 31 год. Поступила в отделение с жалобами на неустойчивый стул со склонностью к диарее, жжение и болезненность при мочеиспускании, рецидивирующие бородавки.

В детстве росла и развивалась согласно возрастным нормам. Семейный анамнез не отягощён, однако у дедушки по материнской линии отмечались жалобы на значительное снижение слуха. В период с 3 до 18 лет возникали частые нетяжёлые обострения отита после перенесённых ОРВИ (до четырёх раз в год), лечение — местное и симптоматическое с положительным эффектом.

С 7 лет на коже кистей впервые стали возникать простые бородавки, с 24 лет (2016 г.) — кондиломы в области гениталий. Количество бородавок с возрастом увеличивалось в размере и в количестве (рис. 1, 2). Проводились неоднократные курсы наружной терапии, системная иммуномодулирующая терапия без видимого улучшения. Удаление бородавок методом криодеструкции было неэффективно, однако в местах, где применялся радиоволновой метод удаления, новые элементы не возникали, но впоследствии оставались келоидные рубцы.

С 11 лет развился и стал прогрессировать лимфостаз правой нижней конечности неуточнённого генеза, в 20 лет проведена операция с формированием лимфовенозного анастомоза без существенного эффекта (рис. 3).

В 15 лет — генерализованный туберкулез с поражением брюшной полости, малого таза, органов грудной клетки. Mycobacterium tuberculosis выявлена при бактериологическом исследовании плевральной жидкости, в отделяемом из абсцесса в малом тазу, в отделяемом из тонкокишечных свищей. В течение 2 лет проводилась стационарная консервативная терапия, повторные хирургические вмешательства (резекция поперечной ободочной кишки, резекция восходящей ободочной кишки, тубэктомия справа по поводу туберкулеза малого таза (лапаротомия), вскрытие и дренирование абсцесса малого таза — рис. 4). В период с 15 до 30 лет состояла на учёте в противотуберкулезном диспансере, сохранялся отрицательный результат диаскинтеста. С декабря 2022 г. снята с учёта, констатирована клинико-лабораторная ремиссия туберкулеза.

С 16 лет (2009 г.) в анализах выявлена анемия смешанного генеза (железодефицитная и пернициозная). В клиническом анализе крови впервые выявлена лейкопения 3,8×10^9/л.В 18 лет в КВКД№1 проведено исследование иммунного статуса: иммуноглобулина А (IgA) — 1.7 г/л (норма — 0.9–5.0); IgG 30 г/л (норма — 9–20); IgМ — 4.9 г/л (норма — 0.7–3.7); лейкоциты — 3,4×10^9/л, лимфоциты — 0.9×10^9/л, CD3+ Т-лимфоциты — 611 кл/мкл (норма — 800–2200), CD4+ Т-лимфоциты — 275 кл/мкл (норма — 600–1600), CD8+ Т-лимфоциты — 321 кл/мкл (норма — 300–800), CD19+ В-лимфоциты — 19 кл/мкл (норма — 100–500).В 22 года пациентка была определена на стационарное лечение в МНПЦ борьбы с туберкулёзом в связи с жалобами на боль в пояснице. Данных о туберкулёзе мочевой системы не выявлено, диаскинтест — отрицательный. При бактериологическом исследовании мочи выявлен рост Proteus mirabilis 10^5. Согласно результатам клинического анализа крови, гемоглобин — 116 г/л, лейкоциты — 3.2×109/л, лимфоциты — 0.8×109/л, гранулоциты — 2.2×109/л, моноциты — 0,064×109/л, тромбоциты — 243×109/л. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости, обнаружены умеренная гепатоспленомегалия, кальцинаты печени, селезёнки.В 29 лет пациентка перенесла вирусную инфекцию COVID-19 тяжёлого течения, подтверждённую ПЦР-исследованием отделяемого из зева/носоглотки, и со степенью поражения лёгких КТ-2. В анализах отмечалось повышение с-реактивного белка до 186 мг/дл. Согласно результатам клинического анализа крови, гемоглобин — 123 г/л, эритроциты — 4.53×10^12/л, лейкоциты — 3.73×10^9/л, нейтрофилы — 3.07×10^9/л, лимфоциты — 0.24×10^9/л, тромбоциты — 179×10^9/л.

В 30 лет (2023 г.) пациентка отправлена на стационарное лечение в отделение онкогинекологии УКБ №4. Удалены полип эндометрия, левая наружная половая губа, кондиломы генитальной области. При гистологическом исследовании выявлена карцинома вульвы in situ (Т0-1N0M0). Проведено МРТ органов малого таза: обнаружены увеличенные лимфоузлы и очаговые изменения костей таза, макропризнаки опухолевого поражения вульвы и влагалища не выявлено.

В 31 год пациентка впервые обратилась к иммунологу. При обследовании в ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России, по результатам молекулярно-генетического исследования (полное секвенирование экзома), обнаружен ранее не описанный, вероятно, патогенный вариант с.386del в гетерозиготном состоянии в экзоне 3 из 6 гена GATA2, в гетерозиготном (доминантном) состоянии, приводящий к сдвигу рамки считывания p.Ser129Ter.

Рост — 165 см, масса тела — 67 кг. Состояние — стабильное, тяжёлое — по основному заболеванию. Сознание — ясное. Кожные покровы: множественные веррукозные элементы на коже тыльной и ладонной поверхности кистей, пальцев рук, вульгарные бородавки на коже стоп (рис. 4, 5), единичные веррукозные элементы на коже лица (лобная, носовая область), нижних конечностей. Множественные келоидные рубцы в урогенитальной области. Рубцы в области живота, поясницы, после перенесённых лапароскопических операций (рис. 7). Лимфостаз правой нижней конечности (рис. 6). Носовое дыхание — свободное. Дыхание — жёсткое, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца — ясные, ритм — правильный. Показатели гемодинамики — стабильные.

В клиническом анализе крови отмечалась анемия: гемоглобин — 85 г/л, эритроциты — 3.03×10^12/л, лейкопения, лимфопения (лейкоциты — 2.1×10^9/л, нейтрофилы — 1.7×10^9/л, лимфоциты — 0.31×10^9/л, моноциты — 0,01×10^9/л), тромбоциты — 179×10^9/л, незначительное повышение СОЭ по Вестергрену — до 30 мм/ч.В биохимическом анализе крови обнаружено снижение уровня общего белка до 50 г/л (66–83 г/л), креатинин — 50 мкмоль/л (58–96 мкмоль/л), железо — 2,2 мкмоль/л (10,7–32,2 мкмоль/л), ферритин —26 нг/мл (11–306,8 нг/мл), С-реактивный белок — 6.6 мг/дл (<5 мг/дл).

В иммунологическом обследовании обращало на себя внимание снижение иммуноглобулина А (IgA) до 69 мг/дл (норма — 100–350), IgG — 528 мг/дл (норма — 900–1800) при нормальном IgМ — 89 мг/дл (норма — 80–250), резкое снижение CD3+ Т-клеток до 177 кл/мкл (норма — 800–2200), а также CD3+CD4+ Т-хелперы — 68 кл/мкл (норма — 600–1600), CD3+CD8+ Т-цитотоксические — 97 кл/мкл (норма — 190–650), CD3-CD16,56+ NK-клетки — 115 кл/мкл (норма — 150–600), CD19+ B-клетки — 0,4 кл/мкл (норма — 100–500) (табл. 1). С учётом низкого количества В-лимфоцитов в периферической крови фенотипирование В-лимфоцитов не проводилось. Исследование фагоцитарной активности не проводилось в связи с отсутствием технической возможности в период госпитализации пациентки, оно будет проведено в дальнейшем.

Согласно ПЦР-исследованию крови, ДНК цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барр, вируса герпеса 6 типа не обнаружена. Согласно ПЦР-исследованию соскоба из веррукозных элементов, обнаружено 5.9 копий ДНК HPV 16 типа на 10^5 клеток.Согласно ПЦР-исследованию соскоба со слизистой в генитальной области (в количестве копий ДНК ВПЧ на 10^5 клеток), обнаружено HPV35 (7.8), HPV16 (8.0), HPV51 (7.9).Согласно УЗИ региональных лимфоузлов, данных о патологически изменённых лимфоузлах не получено.

По данным УЗИ брюшной полости, выявлены кальцинаты в 4-м, 6-ом и 7-м сегментах печени размером 1,0 см, 3.5 см и 0,9 см соответственно, умеренная спленомегалия (длина — 143 мм, толщина — 48 мм).

Заключение КТ органов грудной клетки: посттуберкулезные, фиброзные, поствоспалительные изменения в лёгких; остаточные проявления интерстициальной, вероятно, вирусной пневмонии с признаками интерстициального фиброза; множественные очаги в лёгких, новый очаг в S10 нижней доли правого лёгкого; уплотнение (узловое образование?) в кортикальных отделах S10 нижней доли правого лёгкого (рис. 5, 6, 7).

В отделении инициирована заместительная терапия: иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ВВИГ) из расчёта 0.4 г/кг массы тела, рекомендовано введение ВВИГ с интервалом 1 раз в 4 недели с учётом отягощённого инфекционного анамнеза, высокий риск развития жизнеугрожающих инфекционных осложнений, глубокий дефицит В-клеточного звена иммунной системы. Скорректирован дефицит железа, подобрана местная терапия.

В связи с высоким риском развития злокачественных костномозговых нарушений пациентка направлена в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, где проведено дообследование.

Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) показало следующее: бластные клетки — 0,6% (норма — 0,2–1,7), лимфоциты — 2.8% (норма — 4,3–13,7), эритробласты — 1% (норма — 0,2–1,1), плазматические клетки — 0.4% (норма — 0,1–1,8), мегакариоциты — увеличенное количество, суммарно гранулоцитов — 33.6% (норма — 52,8–68,8), общее количество эритрокариоцитов — 62% (14,6–26,6), тучные клетки — 0.4% (0,0–0,5). Пунктат костного мозга — клеточный. Соотношение ростков кроветворения нарушено. Гранулоцитарный росток сужен (33,6%), с преобладанием незрелых форм. В 10–29% гранулоцитов отмечаются признаки дисплазии (гипогрануляция цитоплазмы, единичные нейтрофилы с пельгеризацией ядра). Снижено количество лимфоцитов (2,8%) и моноцитов (0,2%). Эритроидный росток расширен (62%), обнаруживаются отдельные клетки с неровным контуром ядерной мембраны, фрагментацией ядра, базофильной пунктацией (менее 10%). Признаки дисмегакариоцитопоэза отмечены в 10–29% клеток (фрагментация ядра). Макрофаги в редких полях зрения.

Согласно заключению гистологического исследования трепанобиоптата, в трепанобиоптате костного мозга морфологическая картина характеризуется гипоплазией кроветворной ткани с признаками дизэритропоэза и дисмегакариоцитопоэза (с учётом предоставленных данных) при миелодиспластическом синдроме. На основании проведённого обследования выставлен диагноз «Миелодиспластический синдром с мультилинейной дисплазией (низкий риск по IPSS-R), ассоциированный с герминальным дефектом в гене GATA2».

За время наблюдения в отделении и в период обследования в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России состояние пациентки оставалось стабильным, сохранялась ремиссия инфекционных осложнений. В настоящее время (август 2023 г.) пациентка находится на амбулаторном наблюдении у иммунолога и с учётом выявленного миелодиспластического синдрома с мультилинейной дисплазией рассматривается в качестве кандидата на алло-ТГСК. Вопрос о возможности и целесообразности проведения алло-ТГСК будет решаться консилиумом, после получения результатов обследования единственного сиблинга (сестры) на наличие дефектов гена GATA2.

С учётом клинической картины, анамнеза, результатов проведённого обследования подтвержден диагноз «Первичное иммунодефицитное состояние, дефицит GATA2». Выявленный вариант c.386del в экзоне 3 гена GATA2, приводящий к сдвигу рамки считывания, ранее не был описан в литературе, однако с учётом характерных клинических проявлений с большой вероятностью он приводит к потере функции соответствующей копии гена [14]. Провести функциональные тесты в настоящее время не представляется возможным. Секвенирование трио по методу Сэнгера для подтверждения de novo статуса выявленного генетического дефекта также не проводилось в связи с полным отсутствием у пациентки контакта с родителями. Единственным доступным родственником является сестра (сиблинг, 1990 г. р.), у которой отсутствуют клинические проявления заболевания. В настоящее время сестре проводится молекулярно-генетическое исследование, и она рассматривается в качестве донора для проведения ТГСК.

Отличительной особенностью данного клинического случая является ранний дебют первых проявлений заболевания (в возрасте семи лет), в виде появления простых бородавок на коже кистей, торпидных к местной терапии и хирургическому лечению, а также лимфостаза нижней конечности, неясного генеза. Развитие первой клинически значимой бактериальной инфекции в возрасте 22 лет патогномонично для данного заболевания, однако возбудителем генерализованного инфекционного процесса являлась именно Mycobacterium tuberculosis (по данным представленной медицинской документации), в то время как для дефицита GATA2 более характерны диссеминированные инфекции, вызванные нетуберкулезными микобактериями (чаще всего вызванные Mycobacterium avium complex) [4][20]. Несмотря на агрессивное течение генерализованного веррукоза, тяжёлого течения микобактериальной инфекции, пациентка в течение длительного времени не была консультирована иммунологом, первое иммунологическое обследование было проведено лишь 25 лет спустя с момента дебюта заболевания, несмотря на то что цитопенический синдром, инфекционные проявления и спленомегалия были выявлены в возрасте 15 лет.

Длительное лечение у фтизиатра, периодический характер цитопении, а также редкость данной патологии — наиболее вероятные причины задержки постановки диагноза и направления пациентки к иммунологу.

В настоящее время ведущими симптомами, ухудшающими качество жизни пациентки, являются веррукозные элементы на коже верхних конечностей, и в меньшем количестве — на коже лица и туловища, стоп. По данным мировой литературы, симптоматическая терапия, включающая хирургическое лечение, малоэффективна, хотя описаны случаи эффективности применения препаратов с иммуномодулирующим эффектом у пациентов с рецидивирующим веррукозом [21][22], однако существенного эффекта возможно достичь лишь после проведения ТГСК. С учётом высокого риска ТГКС у пациентов с дефицитом GATA2, отсутствия в настоящее время донора для проведения процедуры инициирована терапия изопринозином пролонгированным курсом совместно с регулярной, рутинной обработкой пораженных участков кожи антисептическими, кератолитическими средствами.

С целью профилактики инфекций при практически полном отсутствии В-лимфоцитов (уровень CD19+ — 0,4 кл/мкл, норма — 100–500 кл/мкл) и, как следствие, снижении уровня IgG до 528 мг/дл (норма — 900–1800), IgA — 69 мг/дл (норма — 100–350) инициирована заместительная терапия ВВИГ в дозе 0.4 г/кг массы тела с интервалом 1 раз в 4 недели. В литературе имеются данные об эффективности использования препаратов ВВИГ в отношении инфекционных осложнений у пациентов с дефицитом GATA2 [23].

Единственным куративным методом лечения данной формы ПИД является ТГС, однако принятие решения о проведении ТГКС у пациентов старше 18 лет представляет серьёзные трудности. Опыт проведения ТГКС у взрослых в мире достаточно мал, в России он исчисляется единичными случаями. Кроме того, прогноз ТГКС, по данным литературы, представляет серьёзные риски. С другой стороны, с учётом крайне низкого качества жизни пациентки, онкопатологии (характерной для данного заболевания — рака вульвы), развития синдрома миелодисплазии, высокого риска развития лейкоза, выраженного желания пациентки пройти данный вид лечения в настоящее время проводится поиск донора для ТГСК.

Дефицит GATA2 является орфанным заболеванием, которое (с учётом широкого спектра клинических проявлений и возраста дебюта) может встречаться в практике врачей различных специальностей, в том числе фтизиатров, дерматологов, сосудистых хирургов, гинекологов, отоларингологов и педиатров. Диагностику данного заболевания также затрудняют симптомы не характерные для ПИД: нейросенсорная тугоухость, лимфостаз, рак вульвы. Описанный нами клинический случай подчеркивает важность повышения настороженности врачей смежных специальностей в отношении первичных иммунодефицитных состояний для более ранней постановки диагноза и инициации адекватной терапии. Кроме того, следует отметить ценность совместного ведения пациентов с ПИД иммунологами и гематологами. Данный клинический пример демонстрирует своевременное проведение трепанобиопсии костного мозга и выявление миелодиспластического синдрома на ранней стадии риска. В статье представлено подробное описание клинической картины и особенностей течения первичного иммунодефицитного состояния, вызванного ранее не описанным в литературе вариантом c.386del в гене GATA2 у взрослой пациентки.