Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева (МОБ) — это генетически детерминированное заболевание, характеризующееся распространённой фиброзной дисплазией костей, появлением на теле пятен гиперпигментации по типу «кофе с молоком» и различными эндокринопатиями, наиболее частой из которых является преждевременное половое развитие [1].

Это орфанное заболевание, частота встречаемости которого варьируется от 1 случая на 100 тыс. до 1 млн. Заболевание может возникать у всех детей независимо от половой принадлежности, однако у девочек регистрируется в 2 раза чаще, что связано с более выраженными симптомами преждевременного полового созревания при манифестации данного синдрома.

В основе патогенеза синдрома МОБ лежит мутация в гене GNAS, обеспечивающего синтез специфического белка NESP55, стимулирующего α-субъединицу G-белка (Gαs), которая активирует цАМФ. Данная мутация является причиной избыточной сигнализации G-белка (Gαs), что в свою очередь приводит к самопроизвольному повышению внутриклеточного цАМФ, гиперактивации рецепторов гликопротеиновых гормонов, автономной клеточной пролиферации и повышенной секреции гормонов [2].

Установлено, что мутация GNAS развивается до конца 10 недель после оплодотворения, учитывая поражение систем, происходящих из всех 3 зародышевых листков: энтодермы (щитовидная железа, большинство органов желудочно-кишечного тракта), эктодермы (гипоталамо-гипофизарная система, эпидермис, кости черепа,) и мезодермы (половые железы, надпочечники, тазовые кости) [1][2].

Среди разнообразия клинических проявлений синдрома МОБ наиболее часто встречается поражение костей с развитием очагов фиброзной дисплазии. В результате избыточной сигнализации Gαs происходит пролиферация мультипотентных мезенхимальных клеток стромы и образование полостей, заполненных фиброзной тканью. Чаще всего в патологический процесс вовлекаются диафизы длинных трубчатых костей (плечевая, бедренная, большеберцовая, малоберцовая), однако не исключается поражение и плоских костей (кости черепа, позвоночника, кости таза) [1][2].

Вторым по частоте клиническим проявлением данного синдрома является появление очагов гиперпигментации цвета «кофе с молоком» с характерными неровными зубчатыми краями. Как правило, пятна обнаруживаются с рождения ребенка, и с возрастом их размер и количество может увеличиваться. Уровень АКТГ и меланостимулирующего гормона остается в норме. Появление пигментных пятен в данном случае обусловлено образованием мутантных меланоцитов, которые синтезируют большое количество меланина под действием высокого уровня цАМФ в результате избыточной сигнализации Gαs [3].

Среди различных эндокринных нарушений, встречающихся при синдроме МОБ, наиболее распространённым является преждевременное половое развитие (ППР) изосексуального типа, которое может начаться с 6 месяцев до 7 лет, средний возраст появления первых признаков — 3 года [1]. Механизм развития связан с бесконтрольной активацией передатчика Gas, что приводит к избыточной стимуляция рецепторов к ФСГ и ЛГ яичников у девочек, синтезу и секреции эстрогенов. Независимо от гонадотропинов формируется гонадотропин-независимое ППР. В результате гиперактивации рецепторов к ФСГ и ЛГ в яичниках возможно формирование эстрогенпродуцирующих кист, которые могут спонтанно регрессировать [2].

Учитывая высокую вариабельность клинических проявлений данного синдрома, приводим редкий клинический случай с вовлечением в патологический процесс проводящей системы сердца, что требует более тщательного мониторинга при динамическом наблюдении.

Пациентка К., 9 лет, была госпитализирована в 2020 г. в отделение детской эндокринологии с жалобами на увеличение молочных желез в анамнезе и периодические кровянистые выделения из половых путей. Ранее с жалобами на увеличение молочных желёз обращалась к гинекологу в 2019 г. Объективное исследование (2019 г.) — половое развитие (Таннер): Ma II P I Ax I Me I. На левой ягодице пятно цвета «кофе с молоком».

Лабораторно-инструментальное исследование (2019 г.): Эстрадиол 5,0 пг/мл (6,0– 27,0), ЛГ <0,10 мМЕ/мл (<0,1–0,14), ФСГ 0,60 мМЕ/мл (0,5–4,52), Пролактин — мономерный 84,98% (до 60%). Результаты УЗИ ОМТ в пределах возрастной нормы. Согласно рентгенографии кистей, костный возраст соответствует 7 годам (паспортный возраст — 7 лет 2 мес.) Выставлен диагноз «Преждевременное половое развитие (ППР). Синдром Олбрайта-Брайцева? Гиперпролактинемия». Рекомендовано наблюдение в динамике.

При динамическом обследовании установлено, что скорость роста составляет 8,12 см/год, SDS скорости роста — +3,4. На повторной рентгенограмме кистей выявлено опережение костного возраста на 1 год 2 месяца (прогнозируемый рост с учётом костного возраста — 157 см по Bayley-Pinneau), сохраняющийся повышенный уровень пролактина, колебания уровня эстрадиола от 5 до 430,8 пг/мл, допубертатные значения ФСГ и ЛГ, на УЗИ ОМТ – рецидивирующие кисты яичников.

С целью подтверждения гонадотропин-независимого варианта ППР была проведена проба с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (Диферелин). Отсутствие повышения ЛГ более 6 Ед/л на фоне стимуляции подтвердило гонадотропин-независимое ППР, что и характерно для синдрома МОБ.

С целью выявления очагов фиброзной дисплазии проведены остеосцинтиграфия всего тела, рентгенография верхних и нижних конечностей. Остеосцинтиграфия установила признаки очагового поражения нижней трети правой плечевой кости. На рентгенограмме правой плечевой кости структура кости неоднородная с участками уплотнения, на уровне нижней трети с преобладанием остеопороза. На границе средней и нижней трети участок разрежения костной ткани с чёткими склерозированными контурами размером 1×1,7 см. Рентгенография левой кисти в динамике показала, что костный возраст соответствует 9–10 годам (паспортный возраст — 9 лет 5 месяцев). Костная структура III пястной кости правой кисти неоднородная. Пациентка была консультирована травматологом-ортопедом: фиброзная дисплазия на уровне средней трети, нижней трети правой плечевой кости.

С учётом того, что у пациентов с синдромом МОБ высока вероятность развития аденом гипофиза, для исключения патологических образований в гипоталамо-гипофизарной области было проведено МРТ головного мозга с контрастным усилением. Обнаружены МР-признаки неоднородной структуры гипофиза на постконтрастных сериях.

При синдроме МОБ возможно возникновение дефектов в кардиомиоцитах, что может проявляться в виде тахикардии и различных нарушений ритма. С целью исключения поражения проводящей системы сердца проведено ЭКГ (синусовая аритмия, феномен укороченного PQ интервала). На суточном мониторировании ЭКГ установлена тенденция к тахикардии, эпизоды синусовой аритмии во время сна, одиночная наджелудочковая экстрасистола. Во время сна зарегистрировано 4 эпизода пауз за счёт СА-блокады с длительностью RR до 1,1 с.

Для исключения эндокринопатий (гипертиреоз с узловым зобом, акромегалия), которые могут являться компонентами синдрома МОБ, было проведено УЗИ щитовидной железы: без патологии, ТТГ, Т4 свободный, Т3 свободный, СТГ, ИФР-1 в пределах нормы.

В биохимическом анализе крови обнаружено повышение уровня щелочной фосфатазы 352 Ед/л (0–240), что может свидетельствовать о процессе костной резорбции.

Для подтверждения диагноза выписка пациентки была направлена на телемедицинскую консультацию в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. На основании предоставленных данных имеет место синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева. С учётом удовлетворительного прогноза по росту, небольшого опережения костного возраста, отсутствия данных о гиперэстрогении и кист яичников на момент осмотра показаний к назначению антиэстрогенной терапии не было. Пациентке было рекомендовано наблюдение в динамике (эндокринолога, гинеколога, невролога, кардиолога, офтальмолога, травматолога-ортопеда), контроль рентгенографии плечевой кости 1 раз в год, контроль ЭКГ, осмотр глазного дна, МРТ гипофиза с контрастным усилением в динамике.

Представленное клиническое наблюдение практически полностью совпадает с клиническими данными, описанными в литературе. Особенностью данного случая является вовлечение в патологический процесс проводящей системы сердца, что, согласно литературным данным, встречается нечасто [4]. Несмотря на относительно благоприятное течение синдрома МОБ у данной пациентки (небольшой размер очагов фиброзной остеодисплазии с их бессимптомным течением, монооссальный характер поражения, отсутствие показаний к антиэстрогенной терапии), поражение кардиомиоцитов ставит её в группу риска по развитию синдрома внезапной сердечной смерти, что нужно учитывать при дальнейшем динамическом наблюдении.

Стоит отметить, что на сегодняшний день в России не существует клинических рекомендаций по диагностике и лечению синдрома МОБ у детей, информация о проведении масштабных молекулярно-генетических исследований ограничена. Существуют молекулярно-генетические методы, способные идентифицировать активирующую мутацию GNAS, однако в клинической практике они используются редко в связи с высокой частотой ложноотрицательных результатов [5]. Это обусловлено тем, что образцы периферической крови характеризуются низким уровнем мозаицизма, что может приводить к отрицательному результату анализа, несмотря на характерную клиническую картину заболевания. Для повышения чувствительности теста рекомендуется использовать биоптаты поражённых участков тканей, однако их затруднительно получать в повседневной практике врача [6]. В настоящее время диагноз ставится на совокупности клинических данных и лабораторно-инструментальных исследований, которые могут свидетельствовать в пользу синдрома МОБ.

Специфического лечения синдрома МОБ не разработано с учётом полиорганного характера поражения и высокой вариабельности клинических проявлений. При тяжёлом течении фиброзной дисплазии могут использоваться бисфосфонаты, однако эффективность их использования у детей с синдромом МОБ на сегодняшний день не доказана. Для лечения преждевременного полового созревания у девочек возможно назначение ингибиторов ароматазы 3-го поколения (летрозол) или антиэстрогенов (тамоксифен, торемифен, фулвестрант) с целью снижения гиперэстрогении, однако общепринятых схем терапии не разработано [7]. У нашей пациентки при отсутствии признаков гиперэстрогении и кист яичников на момент последнего осмотра удовлетворительный прогноз по росту и незначительное опережение костного возраста, показаний для назначения данных препаратов нет.

Представленный клинический случай демонстрирует один из вариантов клинических проявлений синдрома МОБ. С учётом полиорганного характера поражения с высокой вариабельностью возможных симптомов такие пациенты требуют широкой осведомленности врачей различного профиля и междисциплинарного подхода для предотвращения развития тяжёлых осложнений и своевременного начала терапии.