Проблема гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы (ГИП ЦНС) у новорождённых не теряет своей актуальности, поскольку ежегодно эта патология затрагивает около одного миллиона младенцев по всему миру, ассоциируясь с длительными когнитивными, нейросенсорными и двигательными дефектами [1][2]. Согласно статистике Министерства здравоохранения России, в период с 2000 г. отмечается более чем двукратный рост энцефалопатии новорождённых, при этом перинатальная гипоксия является доминирующим фактором формирования патологии [3][4].

Однозначно в этиопатогенезе гипоксически-ишемических церебральных нарушений признаны антенатальные события, начиная с измененной иммунно-эндокринной адаптации матери на беременность, инвазии клеток трофобласта и начальных этапов формирования плаценты, признанной временным, но незаменимым для продолжения гестации органом, даже самым значимым органом в жизни человека [5][6][7].

Интерес к плаценте повышался по мере накапливающихся знаний, открывающих новые проблемы и требующих новых, более сложных ответов и решений. Последнее обусловлено полифункциональностью плаценты и развитием на фоне гипоксии изменений с выделением гемодинамических нарушений, приводящих к мальперфузия сосудов матери и плода, нейроиммунных взаимодействий и неинфекционного воспаления, недостаточности защитных функций плаценты и ряда других, создающих для плода условия пролонгированного стресса, хронической гипоксии, недостаточного питания и газообмена, что замедляет рост самой плаценты и развитие плода.

Большинство исследователей указывает на то, что основным фактором хронической антенатальной гипоксии плода является плацентарная недостаточность [8][9][10]. Она обусловлена патоморфологическими изменениями в материнской и/или плодовой части плаценты. Именно они отражаются на показателях гемодинамики маточно-плацентарно-плодового комплекса, которые на начальных этапах нивелируются за счёт активации компенсаторных механизмов защиты. В то же время возникающие вслед за ними и/или параллельно нарушения иных функциональных возможностей плаценты усугубляют степень выраженности плацентарной недостаточности и снижают возможности защиты и компенсации последствий негативных факторов, к которым особую чувствительность проявляет головной мозг [6][7][11].

Цель исследования — выявить зависимость степени тяжести церебральных нарушений у новорожденных и детей первого года жизни от показателей кровотока в маточно-плацентарном комплексе.

Проведено клиническое обсервационное (наблюдательное), аналитическое, комбинированное исследование, часть — по типу продольного, часть — по типу «случай-контроль». Исследование было одобрено этическим комитетом Ростовского государственного медицинского университета, проведено в соответствии с международными стандартами Guideline for Good Clinical Practice (GCP).

В обследование включены 184 доношенных новорождённых, родившихся в родильном доме и находившихся на обследовании и лечении в отделениях патологии новорождённых и педиатрических отделениях №1 и №2 Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии в 2018–2021 гг. Основную группу составили дети с церебральной ишемией II и III степени тяжести и её последствиями (II группа, n=78; III группа, n=42), которые соответствовали следующим критериям: а) наличие антенатальных факторов риска гипоксически-ишемического поражения ЦНС (возраст и состояние здоровья матерей, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, осложнённое течение настоящей беременности и родов); б) состояние ребенка при рождении (оценка по шкале Апгар ≤ 7, психомоторный статус в баллах по шкале Л.Т. Журба и Е.В. Мастюковой ≤ 23 в раннем неонатальном периоде [12]).

Критериями исключения являлись следующие: дети из двоен, с врождёнными пороками развития, наследственной патологией, внутриутробными инфекциями, гемолитической болезнью новорождённых, родившихся от женщин с вероятностью нарушений в системе гемостаза, с повторными случаями невынашивания в анамнезе, от женщин с анемией 2–3 степени до- и во время беременности, сахарным диабетом I и II типов, ожирением II и III степени, дети, которым проводили переливание крови.

Контрольная группа включала 64 доношенных новорождённых без признаков поражения ЦНС (I группа) в раннем неонатальном периоде. У 14 детей этой группы к концу неонатального периода манифестировала неврологическая симптоматика, в связи с чем они вошли во II группу, увеличив число детей до 92. Таким образом, количество детей в I группе после месяца составило 50 человек.

Всем детям проводилось общеклиническое обследование, включавшее общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, проведение электрокардиографии и эхокардиографии, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, в том числе функциональное состояние желчевыводящей системы, почек, осмотр окулиста.

Оценка неврологического статуса в раннем и позднем неонатальном периоде, в 3, 6 и 12 месяцев жизни, проводилась синдромологически, тяжесть течения заболевания определялась в соответствии с «классификацией перинатальных поражений нервной системы у новорождённых» и их последствий [13] и критериями тяжести по Ю.И. Барашневу [14].

Для выявления и оценки тяжести поражения головного мозга использовались методы визуализации — ультразвуковое исследование головного мозга через большой родничок (на аппарате Siemens Acusonantares (USA) с помощью PH4-1 фазированного мультичастотного секторного датчика с диапазоном частот 1–9 МГц и VIVID 3PRO (USA) секторальными датчиками с диапазоном частот 7,5 МГц (для новорождённых и детей до 3 мес.) и 5 МГц (от 3 мес. и старше)), по показаниям — компьютерная и магнитно-резонансная томография церебральных структур. Исследование церебрального кровотока проводилось методом ультразвуковой допплерографии (на аппаратах «Aloka-SSD-1400» (Япония) методом дуплексного сканирования через большой родничок микроконвексным датчиком 5 МГц; «Multi-DopRT2 версия DWL2.55a» (DWL Elektronishe Systeme GmbH, Германия) методом спектральной транскраниальной допплерографии через акустическое «височное окно» датчиком импульсного режима с частотой 2 МГц). Электроэнцефалографическое исследование проводилось на аппарате электроэнцефалограф-анализатор ЭЭГА21/26 «Энцефалан-131-03» (НПКФ «Медиком-МТД», г. Таганрог)), по показаниям — компьютерное ЭЭГ-видеомониторирование.

С целью определения наиболее значимых антенатальных предикторов гипоксически-ишемического поражения головного мозга плода и новорождённого в группах обследованных детей проводился анализ материнской документации для выявления показателей гемодинамики в системе «мать-плацента-плод», полученных в рамках акушерского мониторинга в сроках 12–13, 20–21, 28–32 и 36–40 недель гестации.

Комплексное эхографичекое обследование беременным в B-режиме и допплерографию (цветное допплеровское картирование, импульсно-волновая допплерометрия) маточных, пуповинных артерий и среднемозговой артерии, проводили конвексным и объёмным датчиками с частотой 2–6мГц, 3,5–5,0мГц на приборе Voluson E8Expert (GE System, США).

Статистический анализ проводился с использованием пакетов прикладных программ MSExcel 2019 (разработчик Microsoft, США), Statistica версии 12.5, (разработчик — IBM, США), SPSS27.001. Количественные данные описаны с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1;Q3), поскольку не подчинялись нормальному закону распределения. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей.

Для сравнения межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Краскела-Уоллиса для независимых выборок. Проводился непараметрический корреляционный анализ с использованием критерия Спирмена (r). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

В I группу вошли здоровые новорождённые, родившиеся у здоровых женщин без осложнений периода гестации и родов с оценкой по шкале Апгар 8–9 баллов, имевшие на протяжении периода наблюдения (до 1 года жизни) нормативную оценку количественным методом по шкале Л.Т. Журба и Е.В. Мастюковой 27–29 баллов.

Обследуемые дети II и III клинических групп родились, как правило, у женщин с отягощённым акушерско-гинекологическим анамнезом, осложнённым течением беременности и родов. В структуре патологии беременности частыми осложнениями явились угроза прерывания и невынашивания во II и III триместрах, артериальная гипертензия, компенсированная фетоплацентарная недостаточность, преждевременное созревание плаценты, нарушение маточно-плацентарной гемодинамики в 28–32 и 36–40 недель, по данным допплерометрии, что вполне закономерно повлекло за собой развитие перинатальной гипоксии средней и тяжелой степени тяжести.

Большинство детей II группы (60,3%) родилось с оценкой 6–8 баллов по шкале Апгар, причем показатель к 5-й минуте достигал значений, характерных для здоровых новорождённых (7–8 баллов), что в отдельных наблюдениях не соответствовало тяжести развившейся в последующем неврологической симптоматики; 33,3% детей родилось в среднетяжёлом состоянии (лёгкой асфиксии), а 21,8% — в состоянии умеренной асфиксии. В III группе уже на 1-й минуте состояние превалирующего большинства оценивалось как тяжелое (64,9%), причем каждый пятый из них родился в крайне тяжёлом состоянии (12% от общего число в группе), как правило сохранявшемся к 5й минуте (табл. 1).

Отмечены значительные групповые отличия в структуре неврологических нарушений в первые недели жизни. По мере возрастания степени тяжести ГИП ЦНС симптомы угнетения безусловно-рефлекторной деятельности, нарушения мышечного тонуса характеризовались большей выраженностью и стабильностью. В раннем неонатальном периоде у обследованных III группы чаще диагностировались синдром угнетения и судорожный синдром по сравнению с таковыми во II группе (33,3;40,5% и 9,0;28,6%) как проявления более выраженного поражения. В то же время синдром возбуждения по частоте превалировал в группе среднетяжёлых более, чем в 2 раза (44,9;19,0%). При этом у большинства детей, перенёсших ГИП ЦНС средней степени тяжести наблюдалось снижение степени выраженности симптоматики, сопровождавшееся формированием с высокой частотой симптомов мышечной гипотонии (42,3%) или гипертонуса (44,9%), пирамидной недостаточности (56,4%), вегето-висцеральных нарушений (69,2%) в неонатальном периоде. В группе детей с тяжёлым поражением головного мозга чаще отмечались симптомы мышечной гипотонии (81,0%) и пирамидной недостаточности (76,2%) на фоне сохраняющегося синдрома угнетения в течение 2–3 недель.

У 69,2% и 71,4% детей II и III групп соответственно диагностировали синдром вегето-висцеральных дисфункций, который ассоциировался с множеством полиморфных симптомов, в первую очередь со стороны кожных покровов: выраженный красный или белый дермографизм, «мраморный» рисунок, переорбитальный или периоральный цианоз, акроцианоз, гипергидроз общий, ладоней и стоп. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта проявлялись в виде дискинезий по гипомоторному или гипермоторному типу, спазма или излишнего расслабления сфинктеров пищеварительной системы, что приводило к нарушению моторики желудочно-кишечного тракта, частым срыгиваниям, неустойчивому стулу. К вегето-висцеральным нарушениям относили также эпизоды учащения дыхания до 55–60 в минуту, тахи- или брадикардии, расстройства терморегуляции в виде неинфекционного суб- или фебрилитета.

Катамнестическое наблюдение выявило, что у 15,2% детей II группы к одному году полностью регрессировала неврологическая симптоматика. Сохранявшиеся клинические проявления концу первого года жизни трансформировались в большей частоте случаев в синдром минимальной мозговой дисфункции, который встречался почти у каждого третьего пациента, чаще сочетаясь с расстройством автономной нервной системы (33,7%), синдром гиперактивности и гипервозбудимости (21,8%).

Синдром минимальной мозговой дисфункции резидуально-органического генеза в III группе регистрировался к году лишь у 19,0% детей, причём значительно чаще сочетаясь с задержкой предречевого и стато-моторного развития, синдромом гиперактивности и гипервозбудимости, гемоликвородинамических нарушений, расстройством автономной нервной системы в разных сочетаниях.

С нарастанием тяжести поражения увеличивалась частота тяжёлых форм моторного развития, с формированием, к 1–1,5 годам различных форм детского церебрального паралича (спастический тетрапарез (1 и 4 ребенка соответственно), гемипарез (2 и 3), только в III группе — спастическая диплегия у одного ребенка и у двоих — атонически-астатическая форма). Симптоматическая эпилепсия, парциальные пароксизмы с последующей генерализацией, дебютировала на первом году жизни у 14,3% детей III группы и чаще сочеталась со спастическим тетрапарезом (9,5%) (таб. 2).

Общепризнанное мнение о сохраняющейся частоте перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у плода и новорождённого, выявленные в настоящем исследовании высокий процент тяжелых церебральных нарушений и их последствий, в том числе инвалидизирующего характера, в ряде случаев несоответствие тяжести поражения относительно «благоприятному» течению беременности и родов определили целесообразность углубленного изучения нарушений гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» как одного из значимых антенатальных предикторов ГИП ЦНС.

При анализе показателей кровотока в сосудах маточно-плацентарно-плодового комплекса (табл. 3) обнаружено, что у матерей I клинической группы динамика показателей маточного и плодового кровотока соответствовали данным нормативных процентильных таблиц (Медведев М.В., 1996-2016).

Определено, что показатели Pi маточных сосудов в первом триместре более чем в половину (на 66,1 и 65,7% по AUD и AUS соответственно) превышали значения перед родами. Регистрировалась асимметрия показателей справа и слева: значения Pi AUD в подавляющем большинстве случаев были ниже, чем в левой.

У матерей детей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга средней степени тяжести динамика показателей гемодинамики на разных сроках гестации имела свои особенности. Во-первых, начиная уже с первого триместра беременности показатели маточного кровотока были выше, чем у матерей I группы. Во-вторых, наблюдалась симметрия в численных значениях кровотока справа и слева.

Определено, что показатели допплерометрии у матерей III группы, как и во II, свидетельствуют о повышении средних значений по сравнению с нормой. Установлены статистически значимые различия скоростей кровотока по правой (AUD) и левой (AUS) маточным артериям в 36–40 недель в сравнении с контролем (р=0,003; р=0,02). У каждой шестой женщины регистрировалась симметрия показателей по AUD и AUS, причем значения были выше на 15–20%, чем в группе контроля. В то же время у каждой пятой женщины, хоть и сохранялась асимметрия Pi AUD и AUS, определялось значимое повышение значений Pi AUS на стороне расположения плаценты.

При анализе индивидуальных показателей Pi AUM и ACM во II и III группах перед родами выявлено значимое превышение Pi AUM по сравнению с нормативными значениями (у 12,8% и 14,3% соответственно), хотя медианы значений фето-плацентарного кровотока укладывались в референсные интервалы. В то же время противоположная динамика Pi ACM перед родами регистрировалась у 10,2 и 11,9%, соответственно.

Сопоставляя числовые значения изучаемых показателей, мы выделили количество и структуру нарушений маточно-плацентарной гемодинамики (НМПГ) с целью определения часто встречающихся локализаций.

Во втором триместре беременности установлена высокая выявления НМПГ в II и III группах (47,4% и 61,9%) и единичных ситуаций в группе здоровых (4,7%) (табл. 4).

В структуре нарушений гемодинамики во II и III группах преобладали изменения со стороны маточных артерий (29,5% и 38,1%), однако в обеих группах регистрировалось достаточно большое число случаев изменений только в одной маточной артерии (15,4 из 29,5%; 16,7 из 38,1%). Чаще изменение кровотока происходило в AUS (10,3 против 5,1% во II группе; 11,9 против 4,8% в III группе), что можно объяснить анатомическими особенностями во время беременности (декстропозицией увеличенной матки), что приводит к изменению угла отхождения маточной артерии и повышению резистентности в ней [15].

Анализируя общую частоту выявления гемодинамических нарушений у матерей обследованного контингента детей, следует обратить внимание, что на сроке в 28–32 недели в III группе чаще определялись НМПГ, статистически значимо отличаясь от группы здоровых (р=0,017).

Гемодинамические изменения в 36–40 недель во II и III группах выявлялись практически у каждой второй женщины (41,0% и 42,9%), значительно выше относительно группы здоровых (р=0,007 для каждой из групп). Разделение НМПГ по локализации изменений представлено в табл. 5.

При допплерографии во время беременности у 6 женщин I группы определяли некритичные НМПГ, причем у 4,7% изменения коснулись одной из маточных артерий, а у 3,1% — обеих, среди которых в одном случае было сочетание нарушений маточно- и плодово-плацентарного кровотока. Условно здоровые дети, рождённые от матерей с такими осложнениями, были отнесены в группу угрожаемых.

Во II группе также чаще регистрировались нарушения со стороны маточно-плацентарного комплекса, которые выявлялись у каждой пятой женщины. Более того, сочетанные изменения в артериях матки и пуповины отмечались у 11,9%. Изолированное увеличение Pi AUM выявлялось у 5,1 % женщин, что преимущественно определялось патологией самой пуповины.

В III группе у половины женщин выявлены нарушения маточно-плацентарной гемодинамики, причем нарушения маточно-плацентарного кровотока отмечались почти у каждой третьей. Изолированно по одной из маточных артерий изменения констатировали у 11,9% женщин с преимущественным поражением левой артерии, по обоим маточным артериям — у 16,7%. Сочетанное нарушение маточно- и плодово-плацентарного кровотока, не достигающего критических значений, выявлено лишь в 9,5% случаев, а изолированное повышение скорости в пуповинных артериях определялось у 4,7% женщин.

Очевидно, что фетальная гемодинамика как интегративный показатель состояния плода зависит от взаимоотношения многих факторов, часть из которых может быть неизвестна на сегодняшний день. Мы проанализировали показатели Pi AUM в III триместре беременности и перед родами в зависимости от параметров PiAUD и AUS (рис. 1–3).

На рис. 1 продемонстрированы оптимальные значения Pi AUM (0,7–1,07) на большей площади, что связано с нормативными показателями маточно-плацентарного кровотока у матерей данной группы. Карты линий уровня меняют свою форму в динамике беременности, что связано со снижением Pi AUD и AUS к моменту родов для увеличения кровотока и снижения ПСС матки, перераспределения общего маточного кровотока в пользу нисходящей ветви маточной артерии, ответственной за кровоснабжение шейки матки [16].

В группе детей со среднетяжёлым поражением ЦНС чётко прослеживается закономерность влияния гемодинамики в системе маточных артерий на плод (рис. 2 А, Б). Важно отметить, что повышенной кровоток в пупочных артериях отмечался при запредельно высоких и низких скоростях по AUD и AUS, причём отклонение одного из параметров в ту или иную сторону влекло за собой повышение Pi AUM, что отражает важность адекватной гемодинамики в обоих маточных сосудах. Проекция трехмерного пространства на плоскость в сроке 36–40 недель отражает преимущественное влияние AUD, что обусловлено различиями диаметра правых и левых маточных артерий и вен и артериоматочного индекса правой и левой половин матки в пользу сосудов справа. Вероятно, морфологическая асимметрия сосудистого русла матки связана с развитием органа из парных Мюллеровых протоков [17].

Аналогичные тенденции во взаимосвязи Pi AUD, AUS и AUM отмечены и в III группе. В целом, на разных сроках гестации отмечался «узкий» коридор нормальной скорости кровотока по AUM с подавляющим влиянием AUD (рис. 3 А, Б).

Примечательно, что повышенная скорость кровотока по AUM зарегистрирована практически на всей площади проекции, поскольку числовые значения анализируемых показателей в группе тяж`лых превышали таковые в I и II группах.

Для выявления предикторов, позволяющих уже антенатально диагностировать и прогнозировать развитие ГИП ЦНС у новорождённого, проведён ретроспективный анализ материнской документации с акцентом на фетоплацентарные сосудистые нарушения в динамике гестации матерей 184 доношенных новорождённых.

В группе здоровых показатели маточного и плодового кровотока имели характерные закономерные динамические особенности. Они отражали постепенное снижение кривых скоростей кровотока по AUD и AUS в динамике беременности, обусловленное снижением суммарного периферического сосудистого сопротивления в резервных капиллярах материнской части плаценты.

Асимметрия Pi AUD и AUS с преимущественным повышением пульсационного индекса в левой маточной артерии определялась превалированием у подавляющего большинства беременных правостороннего и амбилатерального расположения плаценты [18][19].

Снижение показателей Pi AUM в динамике физиологической беременности отражало процесс адаптации плаценты к росту плода, что в третьем триместре осуществляется неуклонным снижением сопротивления кровеносных сосудов для обеспечения значительно увеличивающейся у плода потребности в кислороде,

При анализе допплерометрических показателей у детей с тяжёлым и среднетяжёлым поражением установлены повышенные значения Pi в сосудах маточно-фето-плацентарного комплекса, причём с нарастанием тяжести состояния медианы Pi AUD, AUS, AUМ и АСМ также увеличивались с расширением межквартильного размаха. Установлены статистически значимые межгрупповые различия Pi AUD и AUS в 36-40 недель в группе тяжёлых церебральных нарушений в сравнении с контролем (р=0,003; р=0,02).

Предполагалась вероятность влияния, а следовательно, и зависимость от ряда факторов показателей маточно- и фето-плацентарной гемодинамики, что в итоге определяло связи между изучаемыми параметрами, что чётко видно на трехмерных изображениях. Карты линий уровня регистрируют чёткую зависимость между значениями Pi AUD, AUS и AUM во втором и третьем триместрах беременности, а также отражают влияние интенсивности кровотока в маточных артериях на фетальный кровоток с подавляющим влиянием AUD (рис. 1-3)

Наряду с запредельно высокими значениями Pi AUM и ACM во II и III группах перед родами выявлены низкие значения Pi ACM у 10,2 и 11,9% женщин, соответственно, что свидетельствовало о тяжёлых нарушениях плодового кровотока, требующих экстренного родоразрешения.

Важно обратить внимание, что у 21,4% матерей III клинической группы во втором и третьем триместре регистрировались эпизоды нулевого и ретроградного кровотока, свидетельствующие о выраженном вазоспазме мелких сосудов материнской и плодовой части плаценты, обусловливающем существенный рост суммарного периферического сосудистого сопротивления.

При проведении корреляционного анализа с использованием критерия Спирмена определены достоверные (р<0,05) прямые и обратные корреляционные связи средней и слабой силы между показателями Pi AUD, AUS, AUM, ACM в 36–40 недель гестации, а также с Pi АСМ при рождении. Вышеуказанное вполне закономерно, поскольку гемодинамика, как интегративный показатель, отражает функциональное состояние фетоплацентарного комплекса, четко не определяя этиологию патологического процесса.

Стоит обратить внимание на прямые связи средней силы между показателями кровотока в группе тяжёлых детей: между значениями Pi AUD в 36–40 недель и АСМ в том же сроке и при рождении (r=0,37, р<0,05 и r=0,42, р<0,05 соответственно), между значениями Pi AUM и АСМ в 36–40 недель (r=0,39, р<0,05), между Pi АСМ в 36–40 недель и при рождении (r=0,35, р<0,05).

Глубокая значимость допплерометрических показателей при оценке функциональной системы «мать-плацента-плод» подтверждается результатами многофакторного анализа «Деревья классификации», позволившего разработать «способ антенатального прогнозирования тяжести церебральных нарушений у новорождённых» в зависимости от соответствующих значений показателей гемодинамики. Максимальную важность в принятии решения разделения обследуемых групп по степени тяжести уже на 36-й неделе беременности имеет значение Pi в AUD (100,0%), что вполне закономерно. Роль показателей кровотока по AUS и ACM как модельных факторов для предсказания вероятности гипоксически-ишемического поражения мозга у обследуемого контингента детей снижены как минимум вдвое (49,1; 40,2%). Выделенные с помощью метода системы неравенств позволяют прогнозировать гипоксически-ишемическое поражение головного мозга уже внутриутробно на сроке 36 недель с высокой степенью чувствительности 92,0% и специфичности 90,5%.

Гипоксия плода возникает и нарастает вследствие прогрессирующего ухудшения гемодинамики фето-плацентарного комплекса, сопровождающегося снижением переноса кислорода и питательных веществ через плаценту, приводит к декомпенсированной гипоксии и ацидозу и зависит от тяжести плацентарной недостаточности.

Эти гемодинамические изменения начинаются уже с момента имплантации трофобласта и влекут за собой глубокие прогрессирующие изменения на клеточном уровне, нарушения межклеточных взаимодействий, что обусловливает формирование церебральной патологии разной степени тяжести с возможностью пролонгирования в тяжёлое постнатальное поражение головного мозга с полиморфными клиническими проявлениями.

Вклад авторов:

С.Б. Бережанская — разработка дизайна исследования;

С.Б. Бережанская, М.Х. Абдурагимова — получение и анализ данных;

М.Х.Абдурагимова — написание текста рукописи; обзор публикаций по теме статьи.

Authors contribution:

S.B. Berezhanskaya — research design development;

S.B. Berezhanskaya, M.K. Abduragimova — obtaining and analysis of the data;

M.K. Abduragimova — writing the text of the manuscript; review of publications on the topic of the article.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.