Термин «нарушение формирования пола» (НФП) в настоящее время считается наиболее уместным для описания заболеваний, характеризующихся несоответствием строения наружных и внутренних половых органов и генетического пола [1]. При выявлении такого состояния у ребенка в клинической практике дальнейшая тактика врачей зависит от полноценного, достоверного и своевременного обследования.  Выбор пола в данном случае зависит от множества критериев (результатов генетического, гормонального, ультразвукового и других исследований), а также от способности пациента к дальнейшей репродуктивной функции, возможности адекватного медицинского вмешательства и дальнейшей социализации личности. НФП ребенка является важной психологической проблемой для родителей, которые также должны принимать участие в выборе пола.

Нарушения половой дифференцировки условно делят на три большие группы: НФП 46,XY, НФП 46,XX и сексхромосомные нарушения, при которых регистрируются различные варианты аномального кариотипа.

Впервые синдром Якобса (мужчины 47XYY) описан в 1960 г. [2] и в настоящий момент не считается редкой патологией: согласно различным источникам, кариотип 47XYY регистрируется с частотой от 1 на 1000 [3] до 1 на 10 000 мужчин [4]. Однако до 85% пациентов так и остаются не выявленными [2].

Данная анеуплодия ассоциируется с такими фенотипическими особенностями, как высокорослость, макроцефалия, макроорхидизм, гипертелоризм, клинодактилия [2]. У пациентов с кариотипом 47XYY описана задержка темпов моторного развития на фоне мышечной гипотонии и тремора конечностей [2][3]. Однако чаще всего больные с синдромом Якобса привлекают к себе внимание нарушением нейрокогнитивных функций (дислексией, дисграфией, синдромом гиперактивности, различными расстройствами аутистического спектра и нарушением поведенческих реакций, приводящих к социальной дезадаптации пациентов) [2][3][5].  Несмотря на наличие единичных описаний аномалий развития урогенитального тракта в виде микрофаллуса, крипторхизма, гипоспадии, а также задержки полового развития у мальчиков с кариотипом 47XYY [2], исследования взрослой популяции пациентов свидетельствуют о нормальном или высоком уровне тестостерона [6].  Чаще всего данная аномалия диагностируется у мужчин при обследовании по поводу бесплодия [7] или проведении «сплошного» кариотипирования в тюрьмах и психиатрических клиниках [2][5].

Представленный клинический случай является редким примером нарушения формирования пола, сопряжённого с кариотипом 47 XYY, и отражает сложности выбора паспортного пола у детей с патологией строения половых органов.

Ребенок С. родился от третьей беременности, протекавшей на фоне ОРЗ в первом триместре, угрозы прерывания беременности в 29 недель, вторых срочных родов. Рост при рождении — 54 см, масса — 3450 г, 7–8 баллов по шкале Апгар.  В связи с неправильным строением наружных гениталий переведён в отделение патологии новорожденных, затем в эндокринологическое отделение для дальнейшего обследования с диагнозом «Нарушение формирования пола. Неонатальная желтуха. Внутриутробная инфекция неуточненной этиологии. Инфекция мочевыводящих путей. Перинатальное поражение центральной нервной системы. Малые аномалии развития сердца (открытое овальное окно)».

В первый день жизни проведено исследование уровня 17-ОН-прогестерона (6,0 нмоль/л, при норме (N) до 15 нмоль/л) для исключения жизнеугрожающего состояния  — сольтеряющей формы врожденной дисфункции коры надпочечников. По данным ультразвукового исследования (УЗИ), в возрасте 1 недели правое яичко визуализируется в проекции средней трети пахового канала, левое достоверно не определяется, за мочевым пузырем обнаружена матка. Кариотипирование в возрасте 1 недели выявило хромосомную патологию — 47, XYY.  Повторное определение кариотипа в возрасте 2 недель дало следующий результат — мозаицизм по половым хромосомам 47, XYY (142)/45, X0 (8).

Проведённая в возрасте 1 месяца оценка эндокринного статуса подтвердила присутствие тестикулярной ткани у ребенка: базальные уровни тестостерона, антимюллерова гормона (АМГ), ингибина В (табл. 1), положительная проба с хорионическим гонадотропином (тестостерон исходно — 6,94 нмоль/л, через 24 часа после инъекции № 3 по 250 МЕ — 13,87 нмоль/л). В связи с этим было поддержано решение родителей о выборе мужского паспортного пола.

В возрасте 1 года и 4 месяцев ребенок вновь поступает в отделение эндокринологии детской многопрофильной больницы для подготовки к маскулинизирующей пластике гениталий.

При объективном осмотре у мальчика констатировано неправильное строение наружных гениталий: гипоспадия, мошоночная форма; расщепленная мошонка; двусторонний крипторхизм, микрофаллус (2,0 см). Наружное отверстие мочеиспускательного канала открывается у основания полового члена между частями расщепленной мошонки (рис.1). Гонады в мошонке не пальпируются.

Исследование уровня гормонов свидетельствовало о значимом динамическом снижении не только уровня тестостерона, что естественно при выходе из возраста минипубертата, но АМГ и Ингибина В.

Ребенку проведено повторное исследование кариотипа методом FISH, установлено отсутствие мозаицизма, подтверждено наличие дисомии по Y-хромосоме (47, XYY — 100%).  В связи с предположением о полном отсутствии или нарушениях в структуре гена SRY (Sex-determining Region Y) проведена оценка последовательности Y-хромосомы SRY, патогенных и вероятно патогенных вариантов мутаций гена SRY не обнаружено. Проведена молекулярно-генетическая диагностика (панель «Нарушение формирования пола» 38 генов) патогенных и вероятно патогенных вариантов, а также вариантов с неизвестной клинической значимостью, объясняющих причину заболевания на молекулярно-генетическом уровне, не обнаружено.

С целью определения плана оперативного вмешательства проведена панэндокопия (цистоуретроскопия, кольпоскопия): между наружным и внутренним сфинктерами урогенитального тракта обнаружен вход во влагалище, влагалище длиной 6 см (рис. 2).

При лапароскопической ревизии брюшной полости обнаружено следующее: левая гонада округлой формы, придаток гиперемирован, плотный. Правая гонада на конце маточной трубы, дисплазирована. Внешний вид обеих гонад не типичен ни для яичка, ни для яичника (рис.3а, 3б). Левое паховое кольцо не облитерировано. Имеется матка маленьких размеров.

Консилиумом специалистов, принимавших участие в обследовании ребенка, установлен диагноз «Нарушение формирования пола; сексхромосомные аномалии 47, XYY; дисгенезия гонад». В связи с выставлением абсолютных показаний к гонадэктомии (дисгенезия, расположение гонад в брюшной полости связано с высоким риском малигнизации [8]), наличием матки, влагалища и возможностью проведения одноэтапной феминизирующей пластики гениталий пациенту рекомендована смена паспортного пола на женский. В случае решения семьи о выборе мужского паспортного пола рекомендованы гонадэктомия и многоэтапная маскулинизирующая пластика наружных половых органов.

Несмотря на предупреждения о возможных рисках и осложнениях от предстоящих медицинских вмешательств, рекомендации психолога и других специалистов, родители приняли решение о сохранении мужского пола ребенку. 

Анализ литературных данных (достаточная маскулинизация наружных гениталий при рождении у подавляющего большинства мальчиков с кариотипом 47, XYY), отсутствие выявленных аномалий Y-хромосомы и мутаций, объясняющих причину заболевания у данного пациента, не позволяет исключить возможность тератогенного воздействия, приведшего к формированию дизгенезии гонад на ранних сроках беременности, недостаточной внутриутробной секреции АМГ (наличие матки, фаллопиевых труб) и тестостерона, что и привело к неправильному формированию пола у ребенка.