Полипы эндометрия представляют собой гиперпластические разрастания стромального и железистого компартмента эндометрия [1]. Распространённость полипов эндометрия у женщин составляет примерно 7,8% [2]. При этом, по данным Чернуха Г. Е. и соавт. [3], у женщин репродуктивного возраста их частота варьируется от 21,7% до 27,3%. Схожие данные представлены Capmas P. et al. [4]. Так, при 2402 амбулаторных гистероскопиях, выполненных женщинам со средним возрастом 39,4 года по нескольким показаниям, распространённость полипов эндометрия составила 27,2% [4]. В целом замечено, что распространённость полипов эндометрия выше у женщин старше 30 лет [5].

Полипы эндометрия являются наиболее часто наблюдаемой патологической находкой в полости матки и обычно представляют собой доброкачественные образования, но редко могут приводить к аденокарциноме эндометрия (2–13%) [6].

Полипы в полости матки могут быть одиночными или множественными и разного размера. Их размеры варьируются от 5 мм до размера полости матки [7]. Хотя полипы эндометрия обычно протекают бессимптомно, они могут приводить к маточным кровотечениям, бесплодию и тазовым болям.

Обратим внимание на то, что этиология полипов эндометрия до сих пор неизвестна. Более того, на сегодняшний день имеется мало публикаций, касающихся факторов развития полипов эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Данный факт и определил направленность нашего исследования.

Цель обзора — обобщить имеющиеся научные данные о факторах развития полипов эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

Был проведён поиск среди научных работ в базах данных Science Direct, CochraneLibrary, PubMed по ключевым словам (полипы, эндометрий, факторы развития, репродуктивный возраст) за 2000–2022 гг.

Этиопатогенез и факторы риска развития полипов эндометрия не очень ясны, однако существует несколько теорий. Так, считается, что полипы связаны со стимуляцией эстрогенами, что может быть результатом повышенного количества рецепторов эстрогенов (РЭ), преимущественно альфа РЭ, в железистых клетках полипа по сравнению с нормальным эндометрием и снижения экспрессии рецепторов прогестерона (РП) A и B в полипах по сравнению с нормальным эндометрием. Известно, что полипы эндометрия содержат как РЭ, так и РП, и было обнаружено, что экспрессия этих рецепторов достоверно выше в железистом эпителии полипов эндометрия по сравнению с нормальным эпителием [8]. Кроме того, наблюдалось снижение экспрессии РЭ и РП в стромальных клетках полипов эндометрия [9], что может предотвратить децидуальные изменения стромы полипа и менструальное выделение, которое наблюдается в интактной части эндометрия.

По данным Chan S.S. et al. [10] и Nijkang N.P. et al. [11], использование тамоксифена (агонист эстрогена, используемый для лечения рака молочной железы) связано с более высоким риском развития полипов эндометрия. Однако полипы, связанные с приёмом тамоксифена гистологически отличаются от полипов у лиц, не принимавших тамоксифен. Так, McGurgan P. et al. [12] заметили, что использование тамоксифена снижает уровень рецепторов эстрогена и увеличивает уровень РП в этих полипах, а также снижает уровень апоптотических клеток. Эти результаты подтвердили их гипотезу о том, что тамоксифен способствует росту полипов путём ингибирования апоптоза. Gokmen Karasu A. F. et al. [13] сообщили о возможности прямого влияния тамоксифена на апоптоз или опосредованного воздействия через механизм, связанный с прогестероном. Ученые [13] также наблюдали, что низкая экспрессия антиапоптотического маркера сохраняется в полипах, подвергшихся воздействию тамоксифена. Рядом других авторов [14] также описана связь приёма тамоксифена с полипами.

Однако образование полипов эндометрия, по-видимому, связано с типом и дозировкой эстрогенов и прогестагена при заместительной или менопаузальной гормональной терапии; в частности, прогестаген с высокой антиэстрогенной активностью может играть важную роль в предотвращении развития полипов эндометрия [15].

Отметим, что ожирение связано с повышенной выработкой эндогенного эстрогена за счёт повышения уровня ароматазных ферментов, которые превращают из андрогенов в жировой ткани в эстроген. Однако, по мнению Hassa H. et al. [16], взаимосвязь полипа эндометрия с ожирением и сахарным диабетом как самостоятельных факторов риска незначительна.

Также Hassa H. et al. [16] установлено, что артериальная гипертензия является значимым фактором риска развития полипов эндометрия. Несмотря на неизвестную этиологию этой взаимосвязи, примечательно, что распространённость артериальной гипертензии выше у пациенток с полипом эндометрия и раком эндометрия. Обширных исследований по этому вопросу не проводилось, но была обнаружена значимая связь между полипами эндометрия и сахарным диабетом, гипертонией, ожирением [17].

Мы полагаем, что гипертония не является фактором риска, так как большинство пациенток с высоким артериальным давлением имеют повышенный индекс массы тела. То есть гипертония и полипы эндометрия скорее имеют корреляционную связь, чем причинно-следственную. Так Gregoriou O. et al. [18] не обнаружили связи между размером полипов, гипертензией, аномальным маточным кровотечением и злокачественной трансформацией.

Багдасарян Л. Ю. и соавт. [19] в качестве факторов риска развития полипов эндометрия у женщин репродуктивного возраста выделяют экстрагенитальные болезни в виде заболеваний желудочно-кишечного тракта, эндокринопатий, заболеваний сердечно-сосудистой системы и ожирения. Также авторами [19] отмечено, что у пациенток с полипами эндометрия отсутствие контрацепции, особенно гормональной, является фактором риска, равно как и наличие бесплодия, и большое число артифициальных абортов.

Tabrizi A. D. [20] полагает, что возраст является наиболее важным предрасполагающим фактором, с чем нельзя не согласиться учитывая распространенность полипов эндометрия в разных возрастных группах. Так, полипы эндометрия редко встречаются у женщин в возрасте до 20 лет. Заболеваемость неуклонно растет с возрастом, достигает пика на пятом десятилетии жизни и постепенно снижается после наступления менопаузы [21].

Интересным нам видится также исследование Nappi L. et al. [17], которые провели анализ независимых переменных при полипах эндометрия. Их анализ показал, что только увеличение возраста пациентов было значимым фактором риска и что оно действовало как искажающий фактор для всех постулируемых факторов риска.

Тем не менее, баланс между митотической активностью и апоптозом, вероятно, также играет роль в регуляции развития нормального эндометрия во время менструального цикла. Сообщалось о роли Bcl-2, который является ингибитором апоптоза, и белка Ki-67, который является клеточным маркером пролиферации и митотической активности клеток [22]. Taylor L.J. et al. [22] наблюдали заметное увеличение экспрессии Bcl-2 в полипах пролиферативной фазы как в железистом эпителии, так и в строме по сравнению с пролиферативным эндометрием, однако это увеличение не наблюдалось ни в одном из полипов в секреторной фазе. Локальное повышение экспрессии Bcl-2 в полипах эндометрия может объяснить неспособность полипов подвергаться нормальному циклическому апоптозу и, следовательно, не исчезать во время менструального цикла. В исследованиях Mourits M. J. E. et al. [23], Altaner S. et al. [24] и Antunes Jr A. et al. [25] также наблюдалось снижение апоптоза в ткани полипа эндометрия.

Помимо этого, роль в развитии полипов эндометрия отводят гену Bax., который вызывает апоптоз. Анализ полипов эндометрия показал повышенное соотношение Bcl-2/Bax, что в конечном итоге может быть механизмом, способствующим росту полипов эндометрия [26].

По мнению Banas T. et al. [27], железистый, независимый от менопаузы фактор фрагментации ДНК AB 40 (DFF40), 45 (DFF45) и гиперэкспрессия Bcl-2 могут играть важную роль в патогенезе данной патологии. Miranda S.P. et al. [28] также сообщили, что экспрессия Ki-67 значительно выше в образцах полипов у женщин, получавших тамоксифен, по сравнению с образцами у женщин, не принимавших гормоны.

Образование полипов эндометрия может быть и результатом хронического воспаления в эндометрии. Известно, что тучные клетки инициируют и контролируют воспаление за счёт секреции цитокинов и факторов роста. Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), ключевой фермент, участвующий в выработке простагландина в тучных клетках, значительно выше в полипах по сравнению с нормальным эндометрием [11]. Воспаление приводит к образованию новых кровеносных сосудов и росту ткани.

Было обнаружено, что количество тучных клеток в полипах эндометрия в семь раз выше по сравнению с нормальным эндометрием [29], при этом большинство этих тучных клеток активированы [30]. Секретирующие тучные клетки способны индуцировать или усиливать ангиогенез [31] и, как следствие, можно ожидать увеличения плотности кровеносных сосудов.

По данным Белова А. И., Пономаревой Н. А. [32], у женщин репродуктивного возраста полипы эндометрия чаще сочетаются с хроническим эндометритом и пролиферативными процессами эндометрия. Кроме того, авторы отметили, что во всех возрастных группах полипы эндометрия чаще развиваются у нерожавших женщин, у которых в анамнезе было выскабливание полости матки при самопроизвольном аборте или лечебно-диагностические выскабливания, а также хронический эндометрит.

По мнению Nijkang N. P. et al. [11], биология полипов одинакова во всём организме человека независимо от конкретного типа (например, эндометриальные, назальные и колоректальные). Поэтому данные о факторах риска можно экстраполировать из исследований полипов другой локализации. Так, в полипах носа наблюдается повышенная экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) при повышенной плотности сосудов. Ангиогенные факторы, такие как VEGF и основной фактор роста фибробластов (bFGF), в свою очередь, стимулируют миграцию тучных клеток.

Было обнаружено, что уровень VEGF и TGF-β1 значительно выше в полипах эндометрия по сравнению с нормальным эндометрием. VEGF является ангиогенным фактором, в то время как TGF-β1 связан с образованием фиброзной ткани, оба из которых характерны для полипов эндометрия. Это подтверждается более высокой концентрацией Ki67 (тканевой пролиферативный фактор) в полипах эндометрия по сравнению с нормальным эндометрием [28].

Ряд других авторов [33][26] также связывают повышенную активность эндометриальной ароматазы, TGF-β, VEGF, Bcl-2 и генетических факторов с развитием полипов эндометрия.

Отметим, что разница в экспрессии факторов роста может иметь значение для существования двух разных типов полипов эндометрия, один из которых гормонозависим, а другой имеет воспалительную природу.

В некоторых исследованиях уровень белка гликоделина эндометрия в плазме был выше у пациенток с полипом эндометрия по сравнению с контрольной группой. Утверждалось, что ангиогенный фактор гликоделин может играть роль в формировании полипов эндометрия [34][35].

Цитогенетические исследования также показали, что хромосомные аномалии могут играть роль в развитии данной патологии. Полипы эндометрия возникают в результате хромосомных перестроек (транслокаций) в стромальных клетках. Dal Cin P. et al. [36] выделили три основные цитогенетически аномальные подгруппы, включающие участки 6p21-22, 12q13-15 и 7q22.

Экспрессия p63, ароматазы P450 (аромат P450) и стероидогенного фактора-1 (SF-1) также может играть роль в формировании полипов эндометрия [37]. Stewart C.J. et al. [38] пришли к выводу, что иммунореактивность стромального p16 характерна для полипов.

Также показано, что гены RAS часто мутируют в полипах эндометрия. Так, Takeda T. [39] исследовал генные мутации, связанные с патогенезом полипов эндометрия. В исследование были включены четыре пациентки в пременопаузе с полипами эндометрия, не получавшие медикаментозного лечения. Секвенирование полного экзома проводили на образцах, взятых у этих пациенток, с использованием ДНК, выделенной из полипов эндометрия и лимфоцитов периферической крови. Были выявлены 22 соматических мутации, в том числе 21 миссенс-мутация и 1 нонсенс-мутация в полипах эндометрия. Количество мутаций варьировало от 2 до 10 на одну пациентку. Два из 4 полипов эндометрия содержали мутации KRAS: c.37G>T (p.G13C) у пациентки 1 и c.35G>T (p.G12V) у пациентки 4. Другие мутации включали PPP2R1A (регуляторная субъединица протеинфосфатазы 2 A α) и ARHGAP35 (белок 35, активирующий Rho GTPase). Мутации RAS присутствовали как в стромальных, так и в железистых компонентах полипов эндометрия.

Сравнение, проведенное Takeda T. [39], между 16 случаями с мутациями RAS и 19 случаями без мутаций RAS показало, что количество полипов эндометрия было значительно выше в случаях с мутациями RAS. При этом между этими двумя группами не было различий по возрасту, индексу массы тела.

Заметим, что небольшая часть полипов может стать озлокачествленной. Риск развития злокачественных новообразований, по-видимому, связан с возрастом, ожирением, артериальной гипертензией, размером полипа, применением тамоксифена и заместительной гормональной терапией [11]. При поиске предикторов злокачественности или предракового состояния полипов эндометрия Wang J. et al. [40] отметили, что размер более 10 мм, постменопаузальный статус и аномальное маточное кровотечение были независимыми факторами риска. Кроме того, вагинальное кровотечение увеличивает злокачественный потенциал полипов эндометрия в 10 раз по сравнению с бессимптомными женщинами, как показано в исследовании Ferrazzi E. et al. [41]. Wang J. et al. [40] также сообщили, что диаметр полипа более 18 мм у бессимптомных женщин увеличивает риск малигнизации, который в остальном был очень низким.

В результате проведённого анализа научной литературы мы пришли к следующим выводам: