Внезапно возникшая пандемия COVID-19 резко изменила уклад жизни и обусловила принципиально новые риски для здоровья населения. Наряду с сохраняющимся высоким уровнем заболеваемости все большую актуальность приобретают ближайшие и отдалённые последствия новой коронавирусной инфекции [1][2][3]. В глобальном масштабе исходы и осложнения, вызванные вирусом SARS-CoV-2, ещё только предстоит определить в полной мере. В связи с этим для акушеров-гинекологов становятся актуальными различные аспекты охраны здоровья женщин как во время болезни, так и в постковидном периоде.

В МКБ-10 уже выделены новые разделы, которые включают коды U09.9 (состояние после COVID-19) и U08 (личная история COVID-19), причём код U08.9 рекомендуется использовать для регистрации «более раннего эпизода подтверждённого или вероятного COVID-19, который влияет на состояние здоровья человека, и человек больше не болеет COVID-19» [4].

Несмотря на ограниченный период наблюдений, несомненным является тот факт, что COVID-19 может протекать в широком диапазоне клинических проявлений, от бессимптомной формы заболевания и до развития летальных исходов [5]. Также непостоянным признаком новой коронавирусной инфекции является продолжительность симптомов, связанных с SARS-CoV-2. Факторы, коррелирующие с длительностью тех или иных проявлений COVID-19, представляют интерес для учёных всего мира. При наблюдении за пациентами с момента возникновения пандемии сообщений о продолжительных симптомах коронавирусной инфекции COVID-19, так называемом «длительном (long) COVID», становится всё больше и больше. Однако до сих пор всё ещё исследуются его распространённость и возможность предсказывать затяжное течение на ранних стадиях развития заболевания [6].

«Длительный COVID» и/или постковидный синдром представляют собой комплекс симптомов, развивающихся через месяц и более после острой фазы заболевания COVID-19. [7][8][9] Так, при опросе пациентов с затяжной коронавирусной инфекцией участники сообщали о симптомах продолжительностью от 28 дней до нескольких месяцев. «Длительный COVID» характеризовался такими симптомами, как утомляемость, головная боль, одышка и аносмия. Вероятность их развития возрастала с увеличением возраста, индекса массы тела и была значимо выше у лиц женского пола [10]. Другие стойкие симптомы включали когнитивные и психические нарушения, боли в груди и суставах, учащенное сердцебиение, миалгии, нарушения обоняния и вкуса, кашель, желудочно-кишечные и сердечные заболевания [11]. С точки зрения патогенеза, затяжной COVID может быть вызван длительным повреждением тканей (например, лёгких, головного мозга и сердца) и патологическим воспалением (например, в результате персистенции вируса, развития иммунной дисрегуляции и аутоиммунитета) [12]. Вирусная инфекция приводит к агрессивной иммунологической реакции, особенности влияния перенесенного COVID с клиническими проявлениями или в бессимптомной форме продолжают изучаться. Последние данные говорят о многочисленных аутоиммунных осложнениях у пациентов, перенесших COVID, которые могут поражать внутренние органы, опорно-двигательный аппарат, нервную систему, кожные покровы [13].  

Факторами риска, связанными с длительностью клинических проявлений, в современных публикациях называются женский пол, большое количество ранних симптомов (пять и более), ранняя одышка, предшествующие психические расстройства и специфические биомаркеры (например, D-димер, СРБ и количество лимфоцитов), хотя авторы и подчеркивают, что для их обоснования требуются дополнительные исследования [14]. Риск долгосрочных последствий связывают с кожными, респираторными, сердечно-сосудистыми, костно-мышечными, психическими, неврологическими и почечными поражениями у тех, кто пережил острую фазу болезни [15].

Учитывая данные исследований, проводимых по всему миру, есть основания полагать, что постковидный синдром — преимущественно женская болезнь, так как его развитие чаще наблюдается у женщин. По предварительным выводам, кроме женского пола с «длительным COVID» связывают возраст, сопутствующие заболевания, ожирение и степень тяжести острого периода заболевания [16]. С другой стороны, установлено, что тяжесть течения острого периода заболевания не ассоциирована с повышением риска возникновения постковидного синдрома, в то время как женский пол, пожилой возраст и активное курение увеличивают его продолжительность [17].

Некоторые исследования показывают, что случаи развития постковидного синдрома часто отмечаются у больных с бессимптомными и легкими формами заболевания, однако его патогенез в этой группе пациентов до конца не ясен. Допускается возможность альтернативного течения COVID-19, развивающегося у генетически предрасположенных лиц с более сильным иммунным ответом, при котором преимущественно поражаются клетки нервной системы, возможно с наличием аутоиммунного компонента, который может иметь сходство с синдромом хронической усталости, или аутоиммунной дизавтономией [18]. В этих публикациях подчёркивается, что женщины имеют генетически более сильный иммунный ответ, поэтому женский пол в сочетании с аносмией при бессимптомном или легком течении заболевания могут быть прогностическими факторами более высокой вероятности развития постковидного синдрома, который может быть обусловлен аутоиммунным поражением нейронов, глии и сосудов головного мозга [19].

Кроме того, при изучении фенотипов постковидного синдрома было выявлено, что среди пациентов, госпитализированных с постковидным синдромом, 75% составляли женщины, их средний возраст на момент поступления — 46 лет. У женщин преобладал фенотип, связанный с усталостью, у мужчин — фенотип, связанный с одышкой. Среди лабораторных показателей наиболее значимым было повышение интерлейкина-6, что встречалось у 69% госпитализированных женщин [20].

В других работах было проведено сравнение групп пациентов с «длительным COVID» по возрасту. Показано, что стойкие симптомы постковидного синдрома чаще отмечались у пожилых людей, которые были госпитализированы по поводу COVID-19 [21].

Известно, что метаболическая дисфункция (то есть ожирение, резистентность к инсулину и сахарный диабет) является предрасполагающим фактором риска для тяжёлого течения острого COVID-19, однако появляются доказательства того, что этот фактор в сочетании с хроническим воспалительным состоянием может предрасполагать и к постковидному синдрому [22]. Этот факт подтверждается и другими исследованиями, авторы которых утверждают, что нарушения липидного обмена и ожирение представляют собой независимые от возраста факторы риска развития постковидного синдрома, предполагая, что метаболические изменения определяют риск неблагоприятного течения заболевания на всех этапах COVID-19 [23].

Таким образом, с точки зрения эпидемиологии и патогенеза постковидного синдрома отдельного внимания заслуживает категория женщин менопаузального возраста, особенно имеющих метаболическую дисфункцию.

С наступлением менопаузы в женском организме происходит целый ряд физиологических изменений, которые могут привести к нежелательным последствиям со стороны различных органов и систем. Так, в период перименопаузы постепенно происходит разбалансировка нейромедиаторов, которая в конечном счете приводит к нарушениям сна, тревожности, депрессии, мигрени и деменции. Также прослеживается связь между уровнем эндогенного эстрогена и когнитивными нарушениями [24]. Отмечено, что более высокий уровень эстрогенов способствует хорошему сну, однако связь между эндогенными половыми гормонами и депрессивными симптомами пока остается неубедительной [25].

В постменопаузе постепенно развиваются остеопороз, саркопения, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и ожирение. Так, примерно 50% женщин менопаузального возраста имеют избыточный вес, из них 25% страдают ожирением. При этом ожирение способствует развитию различных осложнений, включая склонность к гиперкоагуляции и тромбозам. Поэтому в эпоху COVID-19 у женщин с ожирением возрастают возможности реализации предсуществующего тромботического риска. Поскольку ожирение и другие сопутствующие заболевания, существующие у женщин в период климактерия, невозможно вылечить за короткое время, врачи должны иметь представление о таких взаимодополняющих ассоциациях и стремиться обеспечить наилучший комплексный подход к лечению (а возможно, и к профилактике) длительного постковидного синдрома [26].

Абсолютное большинство симптомов менопаузального периода связаны с прогрессирующим, вплоть до абсолютного, дефицитом эстрогенов. Именно по этой причине патогенетической терапией менопаузальных расстройств общепризнана менопаузальная гормональная терапия (МГТ). На протяжении последних лет МГТ доказала свою эффективность и безопасность в коррекции различных симптомов менопаузы, а также значимый эффект в профилактике «болезней старости», определяющих продолжительность и качество жизни [27][28].

Известно, что начатая вовремя МГТ позволяет снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа, положительно влияя на метаболизм глюкозы, инсулинорезистентность и отложение абдоминального жира. При пероральном приёме эстрогены, всасываясь в кишечнике и поступая в печень, достигают супрафизиологической концентрации, под влиянием чего происходит усиление синтеза липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и элиминация из кровотока липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Однако применение МГТ теоретически способно приводить и к таким нежелательным последствиям, как венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО). Среди гинекологов и врачей других специальностей до сих пор продолжаются дискуссии о безопасности применения МГТ вообще, не говоря уже о возможности её использования в период пандемии COVID-19. C одной стороны, помимо множества положительных фармакологических эффектов и улучшения качества жизни женщин, МГТ способствует профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с прогрессивным старением эндотелия сосудов на фоне дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе. С другой стороны, вызывают опасения возможные риски тромбоэмболических осложнений на фоне МГТ, особенно в сочетании с гиперкоагуляцией, характерной для COVID-19 и порой довольно длительного постковидного периода [29][30][31].

Известно, что поражение эндотелия сосудов при COVID-19 развивается тремя путями. Во-первых, реализуется цитопатическое действие вируса при его связывании с ACE2 рецепторами эндотелиоцитов. Во-вторых, при «цитокиновом шторме» сосуды вовлекаются в воспалительную реакцию, сопровождающуюся прикреплением к месту повреждения клеток иммунной системы и агрегацией форменных элементов крови. И, в-третьих, наблюдается картина системного васкулита с появлением антифосфолипидных антител, которые усугубляют склонность к образованию тромбов как в сосудах мелкого и среднего калибра, так и в крупных сосудах с развитием последующих осложнений.

Однако отмечается, что склонность к тяжёлому течению COVID-19, в том числе с развитием ВТЭО, у мужчин выше, чем у женщин [32][33]. Это связывают с тем, что активность рецептора андрогенов важна для транскрипции гена трансмембранной протеазы серина 2 (TMPRSS2), экспрессия которого необходима для активации спайкового белка SARS-CoV-2, проникновения вируса и распространения в организме инфицированного «хозяина». С другой стороны, выявлено, что эстроген (17β-эстрадиол) обладает противовирусным действием против вирусов гриппа, гепатита С, SARS и SARS-CoV-2. Его иммуномодулирующее действие при инфекции SARS-CoV-2 в настоящее время активно исследуется в различных лабораториях по всему миру. Совсем недавно было показано, что эстроген обладает анти-SARS-CoV-2 эффектом, который проявляется в подавлении экспрессии TMPRSS2 в различных клеточных линиях [34][35].

Рассматривая физиологические факторы защиты женского организма от тяжёлых последствий COVID-19, следует также отметить, что эстрадиол и прогестерон способствуют снижению врожденного иммунного воспалительного ответа, одновременно повышая иммунную толерантность и выработку антител [36].  Таким образом снижается риск развития иммунной дисрегуляции, которая служит пусковым механизмом «цитокинового шторма» и его отдаленных негативных последствий [37].

Таким образом, эстрогены являются ключевым игроком в формировании иммунологического ответа и оказывают многогранное защитное влияние на эндотелий сосудов [35]. Создаются предпосылки для использования МГТ у женщин, в том числе в постковидном периоде [38][39]. По имеющимся на сегодняшний день сообщениям, МГТ при наличии сопутствующих факторов потенциально увеличивает риск тромбоэмболических заболеваний, особенно при пероральном режиме приёма, в то время как при трансдермальном режиме в стандартных терапевтических дозах не превышает исходного популяционного риска. Именно поэтому рекомендуется применять индивидуальный подход к использованию МГТ, что особенно важно для пациенток с ожирением и постковидным синдромом с учётом положительного влияния МГТ на метаболические параметры. Как правило, следует использовать наименьшую эффективную дозу эстрогенов и отдать предпочтение трансдермальному пути введения для минимизации ятрогенного риска ВТЭО. Кроме того, в разрезе снижения рисков в последние годы всеми профессиональными сообществами рекомендуется использование в сочетании с эстрогенами метаболически нейтральных прогестагенов, таких как микронизированный прогестерон, дидрогестерон или трансдермальный норэтистерон.

С другой стороны, исследования показывают, что женщины в постменопаузе, у которых был диагностирован COVID-19, испытывали более выраженные симптомы дефицита эстрогенов, что также является значимым поводом для рассмотрения возможности применения МГТ в постковидном периоде [40].

Ещё один аспект применения МГТ — онкологические риски, прежде всего в отношении молочной железы. В период менопаузального перехода и в ранней постменопаузе часто ухудшается течение доброкачественных дисплазий молочной железы (ДДМЖ), которые, согласно современной парадигме, формируют и отражают индивидуальный риск рака молочной железы [41]. В условиях продолжающейся пандемии COVID-19 закономерно увеличивается количество факторов риска ДДМЖ: более 30% пациентов, госпитализированных с COVID-19, имеют когнитивные нарушения, депрессию и тревогу, которые сохраняются в течение нескольких месяцев после выписки [42]. Длительная стрессовая ситуация неразрывно связана с функциональными нарушениями нейроэндокринной регуляции, поэтому фрустрирующие ситуации занимают значимое место среди причин развития ДДМЖ [43]. Современные исследования подтверждают теорию о влиянии нарушений иммунной системы на развитие болезней молочных желёз, персистенция хронической инфекции участвует в патогенезе ДДМЖ [44]. В период менопаузального перехода организм имеет весьма скромные возможности для восстановления. Назначение МГТ таким пациенткам позволяет не только улучшить качество жизни, но и помогает справиться со стрессовыми ситуациями за счёт положительного влияния эстрогенов и прогестерона на когнитивные функции. Следует помнить, что МГТ не противопоказано при ДДМЖ, особенно если используются комбинации эстрадиола с микронизированным прогестероном или дидрогестероном [41].

Резюмируя вышеизложенное, следует признать, что врачи, оказывающие помощь женщинам среднего возраста, в первую очередь акушеры-гинекологи, сегодня, в период пандемии COVID-19, неизбежно должны будут уделять более пристальное внимание возрастным аспектам здоровья женщин в пери- и постменопаузе, поскольку тяжесть хронических заболеваний, связанных со старением, зачастую усугубляется на фоне COVID-19 и/или после перенесенного заболевания [45][46]. Несмотря на опасения тромбоэмболических осложнений при назначении МГТ женщинам пери- и постменопаузального периодов, перенёсших COVID-19, благоприятная роль эстрогенов на состояние эндотелия сосудов и иммунный ответ несомненна. Вместе с тем, в условиях продолжающейся пандемии остается много открытых вопросов, связанных как с назначением МГТ, так и изучением дополнительных механизмов аутоиммунитета, защиты сосудистой стенки и системы коагуляции, что создаёт предпосылки для дальнейшего изучения в этих направлениях.