Макроаденомы гипофиза проявляются различной симптоматикой за счёт сдавления окружающих структур головного мозга, включая ножку гипофиза и перекрёст зрительных нервов, а также за счёт гормональной дисфункции аденогипофиза [1][2]. Это может привести к развитию многообразных осложнений, сопровождающихся прогрессирующей инвалидизацией, сокращением продолжительности жизни, повышенным риском смертности по отношению к общей популяции [2–4].

 За последние годы многими исследователями делается акцент на ранней диагностике опухолей гипофиза для сокращения периода от появления первых симптомов заболевания для постановки окончательного диагноза. Например, для больных с акромегалией этот показатель, по данным различных исследований, варьируется от 5 до 14 лет [6][7]. Пациенты неоправданно длительно находятся в активной стадии заболевания, что позволяет к моменту диагностики сложиться уже целому спектру коморбидных заболеваний, осложняющих курацию пациента [3][5][8]. В недавнем сравнительном исследовании двух центров по обследованию пациентов акромегалии была отмечена значительная вариабельность в описании жалоб и симптомов (более 20%), причём эти различия не зависели от степени повышения уровня гормона роста и/или инсулиноподобного фактора роста 1 типа [9]. Это говорит о том, что необходимы дополнительные исследования с оценкой первичных жалоб и врачебных специальностей, к которым обращаются пациенты за медицинской помощью.

Цель исследования — оценить первые жалобы пациентов с макроаденомами гипофиза, а также первичных специалистов, к которым они обращались.

Проанализированы данные историй болезни и амбулаторных карт 343 пациентов с макроаденомами гипофиза различной гормональной активности (хотя бы один из размеров опухоли >10 мм): гормонально-неактивные аденомы гипофиза (ГНАГ, n=143), пролактиномы (n=67), соматотропиномы (n=133). Пациенты были обследованы до проведения какого-либо лечения.

Гормонально-неактивными считались аденомы гипофиза у пациентов с нормальным уровнем ИРФ-1 и повышением уровня пролактина не более, чем в 2 раза в верхней границе референсных значений; гормонально-активными считались те аденомы, у которых, помимо характерных клинических симптомов, имелись гормональные нарушения. Диагностическими критериями соматотропиномы были значимое повышение уровня ИРФ-1 и отсутствие подавления концентрации СТГ менее 1 нг/мл в ходе теста с нагрузкой глюкозой; диагностическим критерием пролактиномы являлось значимое (более,чем в 4 раза в верхней границе референсных значений) повышение уровня пролактина.

Критериями включения в исследование были наличие опухоли гипофиза с хотя бы одним размером более 10 мм, диагноз соматотропиномы, пролактиномы или гормонально-неактивной опухоли гипофиза после проведенного гормонального обследования.

Критериями исключения было отсутствие подавления уровня кортизола в ходе малой дексаметазоновой пробы (уровень кортизола более 50 нмоль/л), невозможность дифференциальной диагностики гормонально-неактивной опухоли гипофиза с гиперпролактинемией и пролактиномы.

Характеристика пациентов, включённых в исследование, представлена в таблице 1.

Характеристика размеров макроаденом представлена в таблице 2.

МРТ головного мозга с прицельным исследованием гипофиза выполнялось на высокопольном аппарате InteraAchieva (фирмы FHILIPS) со сверхсильной напряжённостью магнитного поля 3,0 Тл, с внутривенным введением внеклеточных гадолинийсодержащих контрастных препаратов. Оценивали максимальный линейный размер в вертикальной, сагиттальной (переднезадней) и фронтальной (поперечной) плоскостях, единица измерения — миллиметр. Для вычисления объема опухоли гипофиза использовалась следующая формула: ABC*π*4/3, где АВС — размеры полуосей (сагиттальной, вертикальной и фронтальной) опухоли. Также характеризовали частоту и характер распространения опухоли за пределы турецкого седла.

Пациенты были осмотрены офтальмологом, проводился осмотр глазного дна (офтальмоскоп HeineBeta 200), периметрия (периметр OculusCenterfieldplus № SN 0801 8960). Признаками хиазмального синдрома считались три клинических признака, такие как атрофия зрительного нерва, сужение полей зрения, снижение остроты зрения.

Исследование проведено в рамках диссертационной работы «Гормональные нарушения у пациентов с макроаденомами гипофиза», одобрено независимым комитетом по этике №1 от 22.01.2015. Все пациенты подписывали информированное согласие.

Статистический анализ проводили с использованием программы Statistica 13.2 (Dellinc., USA). Гипотезу о нормальности распределения количественных переменных проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Условия нормальности распределения и равенства дисперсий не выполнялись для исследуемых переменных, поэтому использовались критерии для непараметрических данных. Для количественных переменных рассчитывали медианы и квартили. Сравнение трех групп проводилось с помощью критерия Крускала-Уоллиса с дальнейшим апостериорным анализом с поправкой на множественные сравнения. Анализ качественных данных проводился с помощью точного критерия Фишера с поправкой Бонферрони при множественных попарных сравнениях.

Жалобы пациентов с макроаденомами гипофиза различной гормональной активности представлены на рисунке 1.

В целом, наиболее часто пациенты с макроаденомами гипофиза жаловались на головную боль (137/343 (40%)), нарушение зрения (86/343 (25%)), на общую слабость и повышенную утомляемость, которые были объединены в группу «неспецифические жалобы», — 69/343 (20,1%). Если рассматривать жалобы в зависимости от вида опухоли гипофиза, в группе ГНАГ превалировали жалобы на головную боль, в группе пролактином — на нарушения менструального цикла, а в группе соматотропином на первое место выступали жалобы на изменение внешности. Кроме того, только у пациентов с соматотропиномами диагноз был поставлен при диспансеризации.

Учитывая, что наиболее частыми жалобами были головная боль и нарушение зрения, мы провели сравнительный анализ ряда клинико-морфологических параметров у пациентов с макроаденомами гипофиза в зависимости от наличия или отсутствия этих симптомов (табл. 3–4).

Головная боль не зависела от размеров и объёма опухоли гипофиза, однако чаще отмечалась у мужчин.

При оценке наличия/отсутствия нарушений зрения в группе ГНАГ все размеры были статистически значимо больше в группе пациентов с жалобами на нарушение зрения. У пациентов с жалобами на нарушения зрения признаки компрессии хиазмы и хиазмальный синдром встречались чаще, чем у пациентов без нарушения зрения. Интересно отметить, что в группе пациентов с пролактиномами жалобы на нарушение зрения преимущественно чаще встречались у мужчин. В группе пролактином статистической значимости размеров не было получено, однако компрессия хиазмы встречалась чаще в группе пациентов с жалобами на нарушение зрения, а хиазмальный синдром встречался статистически значимо чаще. В группе соматотропином при оценке размеров статической значимости не отмечено, однако компрессия хиазмы встречалась чаще у пациентов с жалобами на нарушение зрения.

Наиболее часто пациенты с макроаденомами гипофиза обращались к неврологу 91/343(26,5%), 44/343 (12,8%) — к офтальмологу, 44/265 (16,6%) — к гинекологу, к терапевту — 41/343 (12%).

Целью исследования было оценить распространённость именно первых жалоб у пациентов с макроаденомами гипофиза с различной гормональной активностью. Оценка первых жалоб крайне важна при выборе тактики обследования, и задержка на этом этапе может удлинить срок постановки окончательного диагноза. В нашем исследовании наиболее частыми первыми жалобами пациентов с опухолями гипофиза были головная боль (40%) и нарушение зрения (25%). У ряда пациентов головные боли и проблемы со зрением появлялись/выявлялись в дальнейшем при активном расспросе или обследовании. В целом, в нашей когорте пациентов головная боль отмечалась у 88,3% пациентов (ГНАГ — 86,9%, пролактиномы — 81%,  соматотропиномы — 93%), зрительные нарушения — у 75,7% (ГНАГ —  82,6%, пролактиномы — 70,3%, соматотропиномы — 71,2%), что соответствует данным других исследований [10][11]. Соответственно, наиболее часто пациенты обращались за первичной помощью к неврологу и офтальмологу. В исследовании LalRehmanetall [10] оценивалась частота головной боли у 63 пациентов с преимущественно гормонально-неактивными аденомами гипофиза, среди которых были и микроаденомы. Частота головной боли и нарушения зрения составили 87,3% и 88,8%, соответственно. Если оценивать именно первые жалобы, с которыми пациенты впервые обращались на приём к врачу той или иной специальности, как в нашем исследовании, частота этих клинических симптомов несколько меньше.

Были выявлены некоторые различия спектра первичных жалоб и первичных специалистов у макроаденом гипофиза в зависимости от типа гормональной активности. Так, пациенты с ГНАГ  — это старшая возрастная группа, поэтому для них нехарактерны жалобы на репродуктивные нарушения. На первое место выходили жалобы, связанные с эффектами массы опухоли. Первыми специалистами были невролог и офтальмолог. Среди пролактином преобладают пациентки репродуктивного возраста, которые жаловались в первую очередь на нарушения менструального цикла и меньше обращали внимание на головную боль. Соответственно, наиболее часто первым специалистов в этой подгруппе пациенток был гинеколог. Для пациентов с акромегалией характерны соматические жалобы, и первыми специалистами были терапевт и эндокринолог. Небольшая часть пациенток репродуктивного возраста с соматотропиномами обращалась за помощью и к гинекологу, так как встречались смешанные макроаденомы гипофиза (СТГ и пролактин-секретирующие), в связи с чем на первый план выходили жалобы на нарушения менструального цикла.

Интересно, что частота головной боли не зависела от размеров и свойств опухоли гипофиза. В то время как нарушения зрения отмечались реже при гормонально-активных макроаденомах гипофиза по сравнению с гормонально-неактивными. С одной стороны, это можно объяснить тем, что гормональные нарушения «мотивируют» пациентов обращаться к врачам до того, как развились неврологические и офтальмологические нарушения. С другой стороны, это может быть связано с особенностями роста макроаденом гипофиза с различной гормональной активностью. Эти особенности были подробно описаны в нашей предыдущей работе [12]: гормонально-неактивные макроаденомы гипофиза наиболее часто демонстрируют именно супраселлярный рост, и при них чаще отмечаются МР-признаки компрессии хиазмы. Жалобы на нарушения зрения пациентов с соматотропиномами не были первостепенными, вероятнее, по причине преобладания инфраселлярного направления роста.

Таким образом, пациенты с ГНАГ не обращались к гинекологу, пациенты с пролактиномами не обращались к терапевту, а пациенты с соматотропиномами не обращались к офтальмологу.

В целом, головная боль и нарушения зрения были наиболее частыми жалобами в нашей когорте пациентов с макроаденомами гипофиза. Цефалгический синдром и/или нарушения полей зрения являются абсолютными показаниями для проведения МРТ гипоталамо-гипофизарной области, с прицельным исследованием области гипофиза. Невролог и офтальмолог должны быть осведомлены о необходимости подобного исследования для исключения макроаденомы гипофиза.

Нарушения менструального цикла у женщин репродуктивного возраста также могут быть маркером наличия гормонально-активной опухоли гипофиза, о чем должны быть информированы гинекологи.

Терапевты и врачи общей практики должны знать основные клинические маски акромегалии для более раннего выявления соматотропином.

Информированность врачей смежных специальностей о клинических проявлениях опухолей гипофиза с различной гормональной активностью может способствовать сокращению сроков маршрутизации больных на последующие этапы диагностического поиска.

Своевременная диагностика, правильный план обследования, раннее назначение заместительной терапии при необходимости позволят поставить правильный диагноз, назначить лечение и избежать жизнеугрожающих осложнений при курации пациентов с опухолями гипофиза.