На сегодняшний день в Российской Федерации наблюдается недостаток эпидемиологических данных о миелодиспластическом синдроме (МДС). В зарубежных данных, на основании которых можно охарактеризовать это заболевание, имеются как сопоставимые, так и противоречивые данные.

В исследованиях, несмотря на случаи «омоложения» МДС, основная часть пациентов с медианой возраста в 65 лет (32–88) [1][2]. Мужчины болеют чаще женщин в 1,7 раз [3]. Данные регистра SEER Национального института онкологии (NCI, США) показывают, что расчётная заболеваемость МДС увеличивается от 0,7 на 100 000 населения в возрасте 60 лет до 20.8–36.3/100,000 после возраста 70 лет [4]. Существует пятикратная разница в риске возникновения МДС между возрастом 60 и 80 лет, но в любом возрасте МДС чаще возникает у мужчин, чем у женщин (4,5 против 2,7 на 100 000 населения) [5].

Исследование Aul C. и соавт. утвердило, что точное количество людей с МДС неизвестно из-за отсутствия государственных реестров [6]. По оценкам ежегодно в США регистрировалось от 10 000 до 20 000 новых случаев заболевания. Спустя некоторое время был проведён анализ заболеваемости в Дюссельдорфе с разделением пациентов согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 года [7]. Средний возраст пациентов с МДС составлял 72 года, и только 5,8% пациентов были моложе 50 лет. При этом самый низкий зарегистрированный возраст — 30 лет (0,4/100 000), а самый высокий принадлежал группе от 80 до 90 лет (31,3 / 100 000) [8]. В исследовании Strom S. и соавт. были представлены данные по детской заболеваемости до уровня 0,01 на 100 000 населения, что составляло 4% от всех гематологических раковых заболеваний у детей [9].

Обзор данных Великобритании до 2013 г. выявил колебания заболеваемости МДС в зависимости от численности населения и используемых для расчета показателей регистра [10]. Например, при использовании стандарта регистра заболеваемости для населения 1996 г. показатель заболеваемости составлял 1,67 на 100 000 населения; при использовании европейского стандарта 2013 г. с включением МДС в группу онкологических заболеваний, показатель составлял уже 4,4 на 100 000 населения [11]. Это говорит о том, что некоторые случаи МДС регулярно не выявляются и реальная заболеваемость выше.

Регистрировалась корреляция между случаями МДС и профессиональным воздействием бензола, пестицидов и гербицидов [12-15], причём связь с воздействием данных веществ возрастала с увеличением интенсивности и количества лет профессионального воздействия.

Установлена ассоциация между курением сигарет и МДС, так как табачный дым представляет собой источник непрофессионального воздействия бензола [16][17]. Было продемонстрировано, что курение связано с хромосомными аберрациями, такими как делеции 5q и 7q [18]. Однако результаты метаанализов были противоречивы [19][20], поэтому на данный момент нельзя говорить о причинно-следственных связях между курением и случаями МДС.

МДС не считается семейным или врожденным. Редкие семейные случаи были зарегистрированы в связи с делецией 5q или 7q, а также со случаями семейных тромбоцитарных расстройств [21][22].

Не установлено различий в заболеваемости МДС в зависимости от расовой и географической принадлежности. Хотя в странах Азии по сравнению с европейской популяцией МДС заболевают в более раннем возрасте, но реже встречается делеция 5q и чаще трисомия 8 хромосомы [23-27].

Таким образом, развитию МДС предшествует воздействие определённых факторов на плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки (ПГСК). Из эпидемиологических данных можно сделать вывод о том, что пожилой возраст, мужской пол и курение сами по себе являются независимыми факторами риска возникновения МДС. При этом у молодых людей и детей МДС является прямым следствием генетических аберраций.

Диагностика проводится с исключением таких гематологических нарушений, как идиопатическая цитопения (ICUS), идиопатическая дисплазия костного мозга (IDUS), клонального гемопоэза неопределенного потенциала (CHIP) и клональной цитопении (CCUS) (табл. 1) [28-30].

Цитогенетические аномалии являются важными маркерами МДС и в 1997 г. были включены как прогностические баллы в шкалу IPSS [31]. В дальнейшем цитогенетические нарушения появились в обновлённом варианте шкалы IPSS–IPSS-R и были подразделены на пять групп риска (табл. 2) [32].

Исследования показывают неблагоприятный исход у пациентов, связанный с анеуплоидиями [33] в сравнении с аберрациями [34]. Также цитогенетическая оценка в IPSS-R служит дополнительным оценочным фактором для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [35][36]. Но цитогенетические нарушения и их эволюция не являются клиническим инструментом оценки динамики развития МДС [37].

Прогностическая шкала WPSS отличается от IPSS-R, принимая во внимание наличие потребности в переливании компонентов крови [38][39]. Именно WPSS включает в себя динамический подход в контроле МДС. Хотя IPSS-R и WPSS неразличны в точности прогноза выживаемости и трансформации МДС в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [40][41].

Специфическая шкала для пациентов МДС низкого риска (LR-PSS) опирается на анализ тромбоцитопении и возраста [42]. В этой шкале все цитогенетические нарушения противопоставляются нормальному кариотипу и del (5q) как неблагоприятные [34]. Степень изменения моносомного кариотипа связана с уменьшением общей выживаемости [43]. Но другое исследование показало [44], что комплексный кариотип, хотя и обнаруживается при МДС, но не характеризует риск трансформации в ОМЛ.

Равнозначным недостатком всех прогностических шкал является отсутствие учёта и интерпретации соматических мутаций, наличие которых может быть дополнительным фактором, влияющим на клиническое течение и прогноз МДС [45].

Хроматин злокачественных клеток приобретает эпигенетические аномалии (например, аберрантное метилирование ДНК [46]), влияющие на устойчивость опухолей [47], что объясняет их ответ на лечение препаратами с эпигенетической направленностью действия в сочетании с другими видами терапии [48]. Обратимость эпигенетических нарушений и результаты терапии ингибиторами метилирования ДНК стали аргументами в пользу разработки препаратов, направленных на эпигенетические регуляторы [49][50].

В настоящее время гены, в которых при МДС возникают мутации, могут быть сгруппированы в категории в зависимости от их функциональной роли: нарушения сплайсинга РНК, метилирования ДНК, модификации гистонов, регуляции транскрипции и нарушения регуляции пути Ras (Rat sarcoma) [51]. Из вышеизложенного к эпигенетической регуляции имеют отношение гены, ответственные за метилирование ДНК и модификацию хроматина.

DNMT3A

DNMT3A (ДНК-метилтрансфераза 3A) — ген, кодирующий белок, который осуществляет de novo метилирование как в уникальных последовательностях, так и в повторяющихся элементах, а также метилирует линкерную ДНК между нуклеосомами и восстанавливает паттерн метильных меток в гемиметилированной ДНК после репликации [52]. Соматические мутации в DNMT3A наблюдаются при МДС (регистрируются в 20–30% случаев [53]). Также известно, что мутации в DNMT3A могут быть фактором трансформации МДС в ОМЛ [54]. Одной из распространённых соматических мутаций в данном гене является замена 2645G>A (R882H) в 23 экзоне [55], приводящая к нарушению функции деметилазы. Мутация R882H потенциально влияет на «предпочтение» DNMT3A различных CpG-фланкирующих последовательностей для связывания: по сравнению с DNMT3A дикого типа мутантный фермент демонстрирует «предпочтение» метилированию мотива CG (G/A) по сравнению с мотивом CG (T/C) в качестве субстрата, что коррелирует с аберрантным метилированием ДНК и измененной экспрессией генов [56]. Драйверная мутация R882H в гене DNMT3A может быть выбрана для оценки прогноза течения заболевания и клональной эволюции МДС [57]. Однако данных, где продемонстрировано использование мутации R882H в гене DNMT3A как клинического инструмента, ещё не представлено и исследования носят трансляционный характер.

TET2 и IDH1/2

ТЕТ2 (Метилцитозиндиоксигеназа 2 семейства TET) опосредует превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин, вызывающее функциональное деметилирование. Потеря функции белка TET2 вызывает локальное гиперметилирование, а при появлении мутаций в генах IDH1\2 увеличивается продукция D-2-гидроксиглутарата [58]. Это повышает экспрессию HIF-1α (фактор, индуцируемый гипоксией), способствующего ангиогенезу за счёт взаимодействия с проангиогенным фактором VEGF (фактор роста эндотелия сосудов).

Мутации в IDH2 при МДС могут сочетаться с мутациями в генах DNMT3A, ASXL1 и SRSF2 и ассоциированы с низкой общей выживаемость, особенно при нахождении в кодоне 172 [59]. Однако эти данные требуют поправки на низкую частоту детекции Мутации в IDH2 при МДС (<5%).

Влияние мутаций TET2 на выживаемость пациентов неоднозначно. Моноаллельные мутации TET2 с нормальным кариотипом связаны с плохим прогнозом, однако когортные исследований демонстрируют, что мутации в данном гене скорее не влияют на выживаемость [60], а являются сопутствующим признаком благоприятного ответа на гипометилирующую терапию [61][62].

ASXL1

ASXL1 (белок, аналогичный белку дополнительных половых гребней Drosophila) — белок группы Polycomb, который осуществляет рекрутирование комплекса PRC2 (белка-регулятора хроматина) в гистоны и удаляет моноубиквитиновую метку гистона H2A в лизине 119 [63]. Мутации в гене ASXL1 являются драйверными для развития МДС, поскольку они способствуют миелоидной трансформации путем потери PRC2 [64].

Мутации ASXL1 [65] связаны со снижением общей выживаемостьи даже при применении гипометилирующей терапии [66]. При МДС мутации в ASXL1 часто сосуществуют с мутацией SETBP1. Мутации ASXL1 и SETBP1 ассоциированы с клональной эволюцией МДС [67][68]. Ингибирование функции ASXL1 приводит к потере гистоновых меток H3K27me3, приводя к увеличению экспрессии протоонкогенов [69]. Роль ASXL1 также заключается в рекрутировании комплекса Polycomb в локусы генов HOXA (определяют рост и дифференцировку клеток). Нарушение этого процесса приводит плюрипотентные клетки костного мозга в состояние злокачественной трансформации [70].

UTX

Ген UTX или ген лизин (K)-специфической деметилазы 6А (KDM6A) является диоксигеназой семейства JumonjiC (JmjC) и кодирует H3K27-деметилазу [71]. UTX регулирует метилирование гистонов, и мутация в гене данного белка наблюдается у 1% пациентов с МДС, но прогностическое влияние мутаций в UTX неясно. Известно, что белок UTX (KDM6A) может быть мишенью для селективных ингибиторов гистондемитилаз GSKJ1 и GSKJ4 в исследованиях in vitro [72].

Соматические мутации эпигенетических регуляторов при МДС и их использование для диагностических и прогностических тестов

Прогноз выживаемости пациента с МДС на основе определения эпигенетических аберраций, например, соматических мутаций TET2 и DNMT3A идентифицирует пациентов с низкой общей выживаемостью после ТГСК [73]. То есть эпигенетические маркеры могут быть инструментом прогноза продолжительности ремиссии.

Число соматических мутаций при МДС в различных эпигенетических регуляторах (табл. 3) довольно значительно, при этом создание диагностических и прогностических тестов на основе анализа мутаций в эпигенетических регуляторах является сложным процессом. Это связано с комплексом следующих причин:

Поэтому создание эпигенетических тестов для диагностики и оценки прогноза у пациентов с МДС является нетривиальной задачей, требующей анализа большого числа генов, так или иначе влияющих на генетические и метаболические особенности злокачественных клеток.

Таким образом наиболее вероятными факторами риска МДС являются пожилой возраст (старше 60 лет), мужской пол и табакокурение. Эти факторы риска являются неспецифичными для любых генетических мутаций. При этом МДС без выявленных цитогенетических изменений может характеризоваться рядом генных мутаций в эпигенетических регуляторах, ответственных за модификацию хроматина и метилирование ДНК. Часто мутируют такие гены, как DNMT3A, TET2, IDH1/2, ASXL1 и UTX, и эти мутации связаны с трансформацией МДС в ОМЛ.

Несмотря на широкий спектр регистрируемых при МДС мутаций в эпигенетических регуляторах, создание прогностических моделей требует детального исследования, включающего в себя не только анализ частоты встречаемости мутаций в указанных выше генах у пациентов, но и установление взаимосвязи с клинически значимыми исходами и имеющимися на сегодня прогностическими шкалами. Но данные исследований в таком направлении остаются ограниченными. Нет достоверных сведений о том, на каких этапах МДС возможно производить эпигенетический анализ и как это влияет на выбор тактики терапии и результаты терапии.