Диагностика опухолей надпочечников значительно улучшилась за последние десятилетия благодаря лабораторным исследованиям и методам анатомической визуализации (УЗИ, КТ, МРТ). По данным аутопсийных исследований, опухоли надпочечников встречаются более чем у 10% населения. Всё чаще они выявляются при обследовании «случайно» (так называемые инциденталомы) и требуют дифференциальной диагностики. Пациенты с образованиями более 1 см могут иметь клиническую манифестацию гиперкортицизма из-за избыточной секреции кортизола (в различных клинических сериях до 12% инциденталом), гиперальдостеронизма (до 7%) и надпочечниковой гиперандрогении (до 11%) или гиперфункции медуллярного слоя, проявляющейся повышенной секрецией катехоламинов (до 11%). Даже при субклиническом гиперкортитизме, как минимум 20% несекретирующих, по данным гормональных исследований, аденом надпочечников могут продуцировать глюкокортикоиды и давать тяжелые поздние осложнения [1].

Традиционно, когда имеется клиническое подозрение на патологию надпочечников, диагностический алгоритм начинается с лабораторных анализов гормонов с последующей визуализацией на УЗИ и методами кросс-секционной визуализации (КТ, МРТ). В некоторых случаях данные методы позволяют отличить доброкачественную опухоль от злокачественной, а в комбинации с тонкоигольной биопсией точность такой диагностики варьирует в пределах от 80 до 100%. Однако в случаях феохромоцитомы это инвазивное вмешательство может индуцировать возникновение гипертензивного криза.

На помощь пришли гибридные методы молекулярной визуализации, такие как однофотонная эмиссионная томография (ОФЭКТ) и позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), сопряжённые с КТ или МРТ. Методы молекулярной визуализации являются неинвазивными и безопасными для пациентов, а полученная информация позволяет точнее определиться с оптимальной тактикой лечения. В случае опухолей мозгового слоя надпочечников и хромаффинных опухолей вненадпочечниковой локализации (параганглиома, нейробластома) для диагностики с успехом применяются радиофармпрепараты (РФП) на основе метайодбензилгуанидина (МЙБГ), меченные 123I или 124I, а для лечения МЙБГ-131I HSA (Азедра, Progenics), а также РФП на основе соматостатин-рецепторных лигандов: диагностика с 99mTc-HYNIC-TOC, Тектротид (ОФЭКТ/КТ) или 68Ga-DOTA-TATE/NOC/TOC (ПЭТ/КТ), а терапия -177Lu-DOTA-TATE (Лютатера, AAA-Novartis). При синдроме Кушинга, альдостероме, андроген-синтезирующих опухолях применяется ОФЭКТ/КТ с 131I-норхолестеролом (131I-NP59), при подозрении на альдостерому — ПЭТ/КТ с 11С-метомидатом (11C-MTO) и 18F-СXCR-4. Многообещающие результаты продемонстрированы при ПЭТ/КТ с 18F – AldoView, селективного к детекции фермента альдостерон-синтетазы (CYP11B2), гиперактивного при альдостероме. При подозрении на злокачественную природу опухоли (адренокортикальный рак) при диагностике используется ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ).

В обзоре мы попытаемся охватить все современные и перспективные методы молекулярной визуализации образований надпочечников и радионуклидной терапии, которые составляют новый тренд развития ядерной медицины в мире — радиотераностику (радионуклидную терапию на основе радионуклидной диагностики).

Мы провели систематический обзор литературы, полученной из открытых баз данных Scopus и Pubmed, описывающей новейшие методы радиотераностики опухолей надпочечников. Затем мы классифицировали полученные данные на основе механизма действия, точки приложения и актуальности радиоактивных трейсеров, сравнив их эффективность и доступность.

123-МЙБГ и 131-МЙБГ (МетаЙодБензилГуанидин)

Метайодбензилгуанидин (МЙБГ) представляет собой аналог адренергического нейротрансмиттера норэпинефрина, который активно захватывается тканями с симпатической иннервацией (например, сердце, слюнные железы), а также опухолями нервной системы или нейроэндокринной природы, секретирующими транспортер эпинефрина. Захват МЙБГ нейроэндокринными клетками протекает по активному и пассивному механизму: активный захват МЙБГ обусловлен натрий-зависимым переносом трейсера через плазматическую мембрану симпатомедуллярных тканей, где, при содействии моноаминных транспортеров 1 и 2 типа, он накапливается в везикулах; пассивный захват представляет собой диффузию через плазмолемму [2]. В течение 24 часов после инъекции 50% РФП выделяется с мочой, а через 4 суток — уже около 90%, при условии нормальной работы почек. Наибольший захват МЙБГ опухолями наблюдается в интервале 24–96 часов после инъекции [3]. В 1994 г. препарат 131I-МЙБГ, также называемый йобенгуан I-131, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration (FDA)) в качестве визуализирующего агента, а в 2008 г. 123I-МЙБГ — как трейсер для визуализации опухолей, в частности, для первичных или метастатических феохромоцитом (ФХ) и нейробластом [4] (рис. 1).

К абсолютным противопоказаниям терапии с 131I-МЙБГ относятся беременность, кормление грудью, терминальная стадия почечной недостаточности, предположительная продолжительность жизни менее 3 месяцев [2].

Для диагностики и лечения хромаффинных опухолей надпочечников и нейробластом используются преимущественно МЙБГ с йодом-123 и -131. 124I-МЙБГ применяется для визуализации нейробластом, для повышения чувствительности за счет ПЭТ и дозиметрических исследований [5], однако может быть использован и для инструментальной диагностики ФХ [6]. Несмотря на более высокие качество и информативность ПЭТ c 124I-МЙБГ, в сравнении с 123/131I-МЙБГ его применение ограничено в связи с недостаточной оснащённостью медицинских центров [6,7].

При диагностике ФХ сцинтиграфия с 123I-МЙБГ отличается высокой специфичностью (>95%) при показателях чувствительности 77–90%, поэтому используется для верификации метастатической ФХ у пациентов с неиформативными результатами КТ и МРТ исследований, а также среди пациентов с наследственными или семейными формами заболевания [8]. 123I-МЙБГ также используется для диагностики и стадирования параганглиом (ПГ), однако чувствительность сцинтиграфии с МЙБГ в этом случае значительно ниже (28–100%) в сравнении с ФХ [9]. Наличие SDHx-мутации значительно снижает чувствительность сцинтиграфии с 123I-МЙБГ при диагностике ПГ (30,8% по сравнению с 61,5% для sstr-сцинтиграфией и 46,2% при нативном КТ) [10]. При сравнении информативности ОФЭКТ/КТ с 123I-МЙБГ и ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATATE уровень обнаружения НЭО надпочечников был выше у 68Ga-DOTATATE (96,7% против 23,3% для 123I-МЙБГ) [11]. Данная корреляция сохраняется и при исследовании вненадпочечниковых ПГ [12]. В настоящее время оптимальной тераностической концепцией ведения НЭО надпочечников считается визуализация обоими РФП: 68Ga-DOTATATE и 123I-МЙБГ. Это определяет выбор тактики дальнейшей терапии: лечение 131I-МЙБГ в большей степени оправдано для 123I-положительных опухолей [13–14]; в случае мозаичного захвата РФП опухолями вследствие гетерогенной структуры может рассматриваться радиотаргетная терапия (131I-МЙБГ HSA и 177Lu-DOTATATE) наряду с лучевой терапией [15].

131I-МЙБГ как бета- и гамма-эмиттер используется в качестве антиопухолевого препарата ПГ, ФХ и нейроэндокринных опухолей (НЭО). Согласно ряду исследований, частичный радиологический ответ развивается у 10–34% пациентов, а контроля заболевания достигают 30–92% пациентов [16]. При средней разовой дозе 131I-МЙБГ, равной 5,8ГБк (158мКи), и суммарной дозе 18,1 ГБк (490 мКи) опухолевый ответ отмечается у 30% пациентов со злокачественной ФХ, гормональный ответ — у 46% и клиническое улучшение — у 76% [17]. В другом исследовании была изучена эффективность терапии 131I-МЙБГ метастатических форм ПГ: разовая доза варьировалась от 492 до 1160 мКи, а суммарная — от 492 до 3191 мКи. Доля пациентов с достигнутым полным или частичным опухолевым ответом составила 22% в совокупности с 43% пациентов со стабилизацией заболевания. Средняя 5-летняя выживаемость составила 64% [18].

Одним из недостатков 131I-МЙБГ является низкая концентрация радиоактивного йода: более 99% молекул МЙБГ не связаны с йодом-131, что снижает активность препарата (3,3 мКи/мг или 123,3 МБк/мг) [19]. Введение высоких активностей МЙБГ приводит к избыточной конкуренции за транспортер обратного захвата норэпинефрина и, как следствие, снижению обратного захвата катехоламинов, повышению их концентрации и потенциальному развитию жизнеугрожающих состояний (гипертонические кризы) [18]. В связи с этим был разработан МЙБГ высокой удельной активности (High Specific Activity, HSA MIBG), получаемый в результате запатентованной технологии твердофазного замещения Ultratrace. В отличие от привычного 131I-МЙБГ данный РФП почти не содержит свободного йода-131 [3]. Более высокая концентрация йод-связанного МЙБГ позволила снизить дозу препарата, сохранив его противоопухолевую активность и значительно снизив частоту побочных эффектов [19-20].

При сравнении терапии ПГ с 131I-МЙБГ и 177Lu или 90Y-меченными радиопептидами (пептидная рецепторная радионуклидная терапия, ПРРТ - PRRT) более высокие показатели опухолевого ответа и суммарной выживаемости отмечались в группе PRRT [21].

В последнее время активно изучается новый трейсер, который также может быть использован для терапии НЭО — 211At метаастатобензилгуанидин (211At-MABG). 211At-MABG является альфа-эмиттером, разрушающим клетки опухоли с помощью цитотоксического действия альфа-излучения на генетический аппарат клетки. Глубина поражения 211At не превышает 100 мкм, что снижает вероятность побочных эффектов и делает 211At-MABG отличным кандидатом для таргетной радионуклидной терапии опухолей [22].

ПРРТ (Пептид-Рецепторная Радионуклидная Терапия)

Ранее сцинтиграфия с 111In-пентетреотидом (Октреоскан) была основным методом визуализации НЭО с гиперэкспрессией соматостатиновых рецепторов. Это было не очень удобно ввиду того, что индий-111 производится на ректоре и его необходимо заказывать. В настоящее время для ОФЭКТ-визуализации в РФ доступен Тектротид (99mTc-HYNIC-TOC), который можно изготовить с использованием генератора технеция, всегда доступного в любой лаборатории радионуклидной диагностики. Для более высокого разрешения при поиске опухоли небольших размеров назначается ПЭТ/КТ 68Ga-DOTATATE, NOC, TOC [23–24]. Для визуализации опухолей с гиперэкспрессией соматостатиновых рецепторов наиболее эффективным ПЭТ трейсером является 68Ga-DOTA-TATE (93% — доля обнаруженных образований), в сравнении с 18F-DOPA (80%), 18F-ФДГ (74%) и 123/131I-МЙБГ сцинтиграфией (38%) [25]. Существует три разновидности 68Ga-DOTA-SST — DOTATATE, DOTATOC и DOTANOC, — каждая из которых обладает высокой аффинностью к рецепторам соматостатина, однако, как наиболее эффективный, зарекомендовал себя 68Ga-DOTATATE [26]. В исследовании Gild et al. чувствительность 68Ga-DOTATATE ПЭТ/КТ составила 84% для ФХ и 100% для ПГ (рис.1) [27]. Более того, 68Ga-DOTATATE ПЭТ/КТ более успешно визуализировал опухоли у SDHx-пациентов (96,2%), нежели 18F-ФДГ ПЭТ/КТ (91,4%) и 123/124I-МЙБГ ОФЭКТ/КТ (30,4%) [28]. Согласно ряду исследований, ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-SSA должна рассматриваться как первостепенный диагностический инструмент для визуализации ПГ головы и шеи, спорадических ФХ, SDHx-положительных случаев, вненадпочечниковых ПГ и метастатических ПГ и ФХ [25, 29-36]. 68Ga-DOTATATE играет важную роль в тераностике НЭО и, в частности, ФХ и ПГ, так его как высокий захват опухолью предполагает возможность успешной ПРРТ на основе изотопов лютеция-177 и иттрия-90. Согласно одному из исследований, визуализация 68Ga-DOTATATE привело к коррекции терапии 60% пациентов [37–38].

Другим препаратом для ПРРТ, более редко используемым на практике, является 68Ga-DOTA-JR11. В 2019 г. было опубликовано первое исследование на людях, доказавшее его безопасность и работоспособность среди пациентов с НЭО [49]. В другом исследовании 68Ga-DOTA-JR11 был более эффективен в обнаружении метастазов в печени, в то время как 68Ga-DOTATATE лучше визуализировал костные метастазы [40]. Существенным недостатком, ограничивающим применение 68Ga-DOTA-JR11 в практике, является его более низкая аффинность 68Ga-DOTA-JR11 к соматостатиновым рецепторам по сравнению с 177Lu-DOTA-JR11, что снижает эффективность тераностической пары 68Ga-177Lu-DOTA-JR11.

177Lu-DOTATATE, 90Y-DOTATOC более 20 лет используются для лечения НЭО, однако использование 177Lu-DOTATATE для терапии НЭО не имело особой популярности ввиду небольшого количества исследований с основательной доказательной базой. В 2017 г. в исследовании NETTER-1 была доказана высокая эффективность ПРРТ в сравнении с октреотидом ЛАР без лютеция-177 [41]. В третьей фазе исследования в 2018 г. были получены конкордатные результаты, показавшие уровень риска летального исхода при ПРРТ на 60% ниже, чем в группе октреотида [42].

Иттрий-90 излучает бета-частицы, а лютеций-177 — бета- и гамма-излучение, которые действуют направленно на клетки, избыточно экспрессирующие рецепторы соматостотина 2 типа. Оптимальными кандидатами на ПРРТ являются НЭО, визуализирующиеся с помощью препаратов аналогов рецепторов соматостатина, меченных изотопами галлия-68 или индия-111.

В исследовании Brabander et al. была проведена оценка эффективности терапии 177Lu-DOTATATE среди более 600 пациентов с НЭО различной локализации: минимальная разовая доза составляла 3.7 ГБк (100 мКи) и суммарная доза — 27.8–29.6 ГБк (750-800 мКи). В итоге опухолевый ответ составил 39%, контроль заболевания — 92%, а выживаемость без признаков прогрессирования (PFS — progression free survival) — 29 месяцев [43].

По результатам последних исследований, изучавших эффективность 177Lu-DOTATATE и 90Y-DOTATOC в терапии ФХ и ПГ, частичный ответ на терапию наблюдался у 23–29% больных, стабилизация заболевания была отмечена у 50–91% при схожей итоговой суммарной дозе препарата [15, 44–45]. В исследовании Zandee et al. был получен широкий диапазон PFS в зависимости от типа опухоли: для парасимпатических ПГ он составил 91 месяц, для симпатических ПГ — 13 месяцев, а для метастатических ФХ — 10 месяцев [46]. Различия в опухолевом ответе на терапию препаратами лютеция-177 и иттрия-90 не было обнаружено [47]. Одним из предикторов эффективности ПРРТ является высокий уровень максимального стандартизованного уровня захвата (SUVmax) 68Ga-DOTATOC до начала терапии [48]. В настоящее время проходят исследования по применению новых лигандов для ПРРТ, в частности 177Lu-DOTA-EB-TATE — модификации DOTA-октреотата на основе голубого Эванса (Evans blue — EB) [49]. Данная модификация имеет более низкий клиренс, увеличенное время полураспада и вымывания из опухолевых тканей [50]. В исследовании Wang et al. была сравнена эффективность 177Lu-DOTA-EB-TATE в дозировке 0.66 ± 0.06 ГБк (17.8 ± 1.7 мКи) и 177Lu-DOTATATE активностью 3.98 ± 0.17 ГБк (107.6 ± 4.6 мКи): через 3 месяца после терапии, несмотря на шестикратную разницу в активности препаратов, существенного различия в эффективности не наблюдалось, в то время как терапия 177Lu-DOTA-EB-TATE показала себя более безопасной, нежели 177Lu-DOTATATE [51].

18F-FDG (FluoroDeoxyGlucose)

ПЭТ/КТ с 18-фтор-дезоксиглюкозой (18F-ФДГ) основан на разнице интенсивности метаболизма глюкозы между опухолевыми клетками и интактными тканями [52]. Изначально 18F-ФДГ ПЭТ/КТ использовалась для дифференциальной диагностики добро- и злокачественных образований различной локализации (с уровнем чувствительности 92–100%, специфичности 80–100%) [53–55]. 18F-ФДГ ПЭТ/КТ чаще всего используется в онкологии для визуализации, стадирования и мониторинга терапии. В частности, данный метод широко применяется в диагностике опухолей надпочечников для определения их функциональной активности [56]. Также проводился ряд исследований, оценивавших роль 18F-ФДГ в оценке статуса гормональной активности инциденталом надпочечников [57–58]. Чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в диагностике адренокортикального рака составляют около 90% и 93% соответственно, что является более высокими показателями в сравнении с нативной инструментальной диагностикой [59]. Более того, 18F-ФДГ ПЭТ/КТ является надёжным инструментом для постоперационного мониторинга больных с адренокортикальным раком [60].

Было продемонстрировано, что гормонально активные образования надпочечников характеризуются высоким захватом 18F-ФДГ в сравнении с неактивными [55,62-64], что открывает новые возможности РФП в оценке статуса как опухолей коры надпочечников, так и образований мозгового слоя [64-66]. На данный момент перед специалистами стоит задача в определении единой точки отсечения уровня захвата (SUVmax, Adrenal/Liver SUVmax) для дифференциальной диагностики между активными и неактивными опухолями коры надпочечников, и подобной точки для различия доброкачественных и злокачественных ФХ [67]. 18F-ФДГ также может быть предиктором послеоперационного прогноза ФХ/ПГ: Patel et al показали, что большой метаболический объём (>35%) опухоли связан с плохим постоперационным биохимическим ответом опухоли [68].

Как упоминалось выше, главным достоинством 18F-ФДГ является визуализация образований с высокой метаболической активностью. Чувствительность ПЭТ с 18F-ФДГ среди пациентов с RET/RAS/RAF/MAPK мутациями в свою очередь гораздо ниже, чем у 68Ga-DOTATATE или 18F-FDOPA, и достигает 40%. Низкая эффективность 18F-ФДГ в подобных случаях связана с тем, что данные мутации слабо влияют на метаболизм глюкозы [64]. Невзирая на это, 18F-ФДГ ПЭТ/КТ по-прежнему остается одним из самых популярных диагностических методов ввиду своей большей доступности и достаточной информативности, особенно на предоперационном этапе [69].

В последние годы активно развивается новое поколение time-of-flight (англ., TOF — подлётное время) 18F-ФДГ ПЭТ/КТ, отличающееся более высоким опухолевым захватом РФП, большим T/L SUV соотношением [70].

18F-FDOPA (DihydrOxyPhenylAlanine)

18F-FDOPA является синтетическим дериватом L-DOPA, предшественника катехоламинов [71]. 18F-FDOPA попадает в нейроэндокринные клетки с помощью большого аминокислотного транспортера (LAT1/CD98), где метаболизируется декарбоксилазой ароматических аминокислот в 18F-фтордопамин и 18F-фторнорэпинефрин [72]. 18F-FDOPA доказал свою эффективность в визуализации ФХ, однако, как и в случае с 18F-ФДГ, единой точки отсечения SUVmax на данный момент нет. EARL (European Association of Research for Life) были предложен уровень SUV, разделяющий ФХ и аденомы надпочечников, но данных, подтверждающих его эффективность, на данный момент немного [73].

Одним из факторов, влияющих на вероятность обнаружения опухоли, является наличие/отсутствие определённых мутаций. Имеются данные, согласно которым частота обнаружения спорадических ФХ одинакова для 18F-FDOPA и 68Ga-DOTATATE [35], однако в исследовании Archier et al. 18F-FDOPA имел большую чувствительность (100%), нежели 68Ga-DOTATATE (90%) [74]. ФХ и ПГ, сочетающиеся с мутациями группы псевдогипоксии (SDHx, FH, VHL, EPASI) лучше обнаруживаются при ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATAT [76], в то время как опухоли с мутациями группы киназ (RET, NF1, MAX, HRAS) успешнее визуализируются с помощью 18F-FDOPA [76-77]. Согласно случаю, недавно представленному Tepede et al., ПЭТ/КТ с 18F-FDOPA является более чувствительным методом в диагностике ФХ с мутацией MEN1, в сравнении с 123I-МЙБГ и 18F-ФДГ [78]. Таким образом, 18F-FDOPA обладает наибольшей чувствительностью для экстракортикальных ПГ (особенно для ПГ головы и шеи), симпатических ПГ и первичных ФХ.

18F-FDA (FluoroDopAmine)

18F-FDA (18F-фтордопамин) наряду с 11C-HED (11C-гидроксиэфедрин) являются наиболее специфичными трейсерами для хромаффинных опухолей. Они доступны лишь в нескольких медицинских центрах в мире. Их главное назначение — визуализация первичных ФХ и симпатических ПГ. Как и 123/131I-МЙБГ, 18F-FDA нацелен на транспортер норэпинефрина, имея достаточно высокую чувствительность для первичных ПГ (77–100%) и их метастазов (77–90%) [79–81] и специфичность около 90% [80]. 18F-FDA продемонстрировал свою большую аффинность к транспортеру норэпинефрина, что делает его более эффективным в визуализации ПГ в составе VHL-синдрома по сравнению с 123I-МЙБГ ввиду сниженной продукции транспортера в опухолях с VHL-мутацией [82]. В случае первичных ФХ эффективность 18F-FDA ПЭТ сопоставима с ПЭТ с 18F-DOPA и 123I-МЙБГ сцинтиграфией [83]. Большинство авторов рекомендуют использование 18F-FDA ПЭТ/КТ для визуализации метастазов ФХ и ПГ, а также для визуализации ФХ и ПГ с SDHx иVHL-мутациями. В отсутствие 18F-FDA рекомендовано использовать 18F-FDOPA [79-80].

18F-FLT (FLuoroThymidine)

18F-FLT (18F-фтортимидин), в отличие от 18F-ФДГ относится к трейсерам, захват которых отражает интенсивность пролиферации новообразований. Тимидин является нуклеозидом, используемым только в синтезе ДНК, и его захват тканями и метаболизм отражает процессы клеточной пролиферации [84]. Chalkidou et al. доказали корреляцию между индексом Ki-67 и уровнем захвата 18F-FLT опухолями [85]. Ряд исследований отметили более низкую чувствительность 18F-FLT ПЭТ/КТ для ПГ, высокодифференцированных НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), метастазоввысокодифференцированного рака щитовидной железы, а также первичного очага папиллярного рака щитовидной железы, по сравнению с 18F-ФДГ ПЭТ/КТ, что, вероятно, связано с низкой пролиферативной активностью данных образований [86–88]. Blanchet et al. продемонстрировали подгруппу ФХ и ПГ с высоким индексом Ki-67 и метастазами низкой пролиферативной активности [89]. Низкий уровень захвата 18F-FLT отражает низкую эффективность антипролиферативных препаратов среди подобных опухолей.

 18F-LMI1195  

18F-LMI1195 (фторбензилгуанидин) является новым МЙБГ-аналогом, также связывающимся с транспортером к норэпинефрину. Главной точкой приложения данного трейсера является визуализация симпатической иннервации сердца [90–91]. На данный момент нет масштабных исследований использования 18F-LM1195 для визуализации ФХ и ПГ на людях, однако в мышиной модели он показал высокий и специфичный захват ФХ в составе MENX-синдрома, визуализируемый на ОФЭКТ/КТ с 123I-МЙБГ [92]. В исследовании на добровольцах в 2018 г. 18F-LM1195 показал высокую чувствительность в диагностике ФХ/ПГ [93]. 18F-LM1195 является потенциальной альтернативой 123I-МЙБГ ввиду высокого захвата опухолью и качества изображений, однако необходимы дальнейшие исследования для его полной оценки как трейсера хромаффинных опухолей.

131I-NP-59 (метилнорхолестерол)

131I-6-бета-йодометилнорхолестерол (NP-59) обладает высокой аффинностью к ткани коры надпочечников, однако планарная сцинтиграфия с NP-59, используемая с 1970-х гг., обладала низкой разрешающей способностью. С появлением ОФЭКТ/КТ в арсенале специалистов чувствительность визуализации альдостером резко возросла (81,8%) [94]. ОФЭКТ/КТ c NP-59 используется как альтернативный диагностический метод для верификации ПГА на ранней стадии заболевания, в том числе среди пациентов с атипичым и субклиническим течением (рис.1) [95–96], и может использоваться вместе с селективным венозным забором венозной крови (ССЗВК) или вместо ССЗВК в случае неинформативности или невозможности проведения последнего [94, 97]. В таблице 1 отображены факторы, способные повлиять на захват NP-59.

11C-метомидат (Methomidate, MTO)

11С-этомидат (11C-ETO) и 11С-метомидат (11C-MTO) являются ингибиторами CYP11B1 (11-бета-гидроксилазы) и CYP11B2 (альдостерон-синтазы) — ферментов, участвующих в стероидогенезе альдостерона и кортизола, что обусловливает селективное накопление 11C-ETO и 11C-MTO в корковом слое надпочечников [99–100]. Впоследствии 11C-MTO зарекомендовал себя как более специфичный и простой в создании трейсер [100].

Приём пациентами препаратов из группы ингибиторов стероидогенеза (метапирон, кетоконазол), а также некоторых химиотерапевтических препаратов (5-фторурацил, стрептозоцин, дихлорфенилдихлорэтан) может снизить захват 11C-MTO как опухолями, так и корковым слоем надпочечников [101].

11C-метомидат имеет аффинность как к нативной ткани коры надпочечников, так и к альдостерон-продуцирующей аденоме, однако разница в суммарном захвате РФП позволяет определить латерализацию при первичном гиперальдостеронизме (ПГА). Ряд исследований доказал преимущество ПЭТ с 11С-метомидатом перед селективным забором венозной крови (ССЗВК) из надпочечниковых вен [102-103]. Однако Soinio et al. продемонстрировали более низкую чувствительность и специфичность ПЭТ с 11C-MTO в определении латерализации ПГА по сравнению с ССЗВК [104]. Одним из ограничений ПЭТ с 11С-МТО в установлении латерализации ПГА является размер аденомы, так как при размере образования менее 1–1,5 см увеличивается частота ложноотрицательных результатов [105]. Предварительная терапия дексаметазоном считается одним из методов повышения эффективности 11С-МТО ПЭТ, однако на данный момент не было получено однозначных данных, подтверждающих положительный эффект дексаметазона [102,103,105]. ССЗВК является дорогостоящим, инвазивным и высокотравматичным методом диагностики ПГА, эффективность которого во многом зависит от опыта хирурга и радиолога, поэтому необходимы дальнейшие исследования новых неинвазивных методов определения латерализации ПГА. В случае неиформативного или неудавшегося ССЗВК применение радиоактивных трейсеров для топической диагностики ПГА может кардинально изменить лечебную тактику в пользу радикального оперативного лечения вместо пожизненной комплексной калийсберегающей и антигипертензивной терапии [106–107].

Другим потенциальным применением 11C-MTO является дифференциальная диагностика инциденталом [100, 108]. Как упоминалось ранее, повышенный захват 11C-MTO наблюдается в ткани коры надпочечников и опухолях коры надпочечников ввиду повышенной активности CYP11B1. Сниженный захват отмечается в ФХ, кистах образований вненадпочечникового генеза (липома, метастазы других опухолей в надпочечники). Наибольший захват имел адренокортикальный рак (АКР) [109]. При сравнении с 18F-ФДГ, 11С-МТО был более чувствителен в визуализации аденом коры надпочечников независимо от их функционального статуса.

Производные этомидата и метомидата, меченные 18F и 123I

18F-FETO является синтетическим дериватом 11C-ETO [110]. На данный момент существует лишь несколько исследований, посвящённых потенциальной пользе 18F-FETO в тераностике опухолей надпочечников. Erlandsson et al. продемонстрировали высокую аффинность 18F-FETO к ткани и опухолям коры надпочечников [111]. Необходимое более детальное изучение данного трейсера.

Недавно Bongarzone et al. был синтезирован новый дериват 11С-МТО, 18F-FAMTO, in vivo показавший аналогичный другим дериватам захват на мышиной модели [112]. В настоящее время исследований на людях не проводилось.

Другой производный метомидата, 123I-йодометомидат (123I-IMTO) обладает аналогичной аффинностью к ткани и опухолям коры надпочечника (Hahner S, Sundin A. Metomidate-based imaging of adrenal masses. Horm Cancer 2011; 2: 348–353). Главным преимуществом ОФЭКТ/КТ с 123I-IMTO является его большая доступность, при сравнении c ПЭТ/КТ с 11С-МТО, на фоне сопоставимой чувствительности (83%) и специфичности (86%) при визуализации опухолей адренокортикального происхождения [113].

18F-Aldoview

 Одним из недавно появившихся радиоактивных трейсеров, направленных на визуализацию альдостерон продуцирующих тканей, является 18F-Aldoview [114]. 18F-Aldoview представляет собой селективный лигандом к CYP11B2. На данный момент исследований на людях не проводилось. Потенциальной точкой приложения ПЭТ с 18F-Aldoview является диагностика альдостерон продуцирующих аденом надпочечника в составе ПГА.

CXCR-4

CXCR-4 (C-X-C хемокиновый рецептор 4) — это трансмембранный G-белок связанный рецептор, чья повышенная экспрессия наблюдается в альдостерон-продуцирующих аденомах и конкордантна с повышенной экспрессией CYP11B2 [115]. 68Ga-pentifaxor, лиганд CXCR-4 используется для визуализации злокачественных гематологических заболеваний и НЭО [116].

Ding et al. продемонстрировали высокую чувствительность (100%) и точность (92,3%) ПЭТ/КТ с 68Ga-pentifaxor при исследовании, однако несколько сниженную специфичность (78,6%) [117]. Они также отметили различие в захвате РФП между альдостерон-продуцирующими аденомами и функционально неактивными аденомами надпочечника с максимальными значениями (SUVmax) 21.34 ± 9.41 и 6.29 ± 2.10 соответственно. Впоследствии при изменении точки отсечения SUVmax на 2.36, чувствительность и специфичность составили 100%. Эффективность ПЭТ/КТ 68Ga-pentifaxor и 11C-MTO в диагностике ПГА с поправкой на SUV одинакова, но непостоянный захват 11C-MTO гиперплазией надпочечника и неактивными аденомами снижает его диагностическую ценность. К тому же для синтеза 11C-MTO необходим циклотрон, а период полураспада составляет всего 20 мин. Таким образом, ПЭТ/КТ с 68Ga-pentifaxor представляется более выгодным и эффективным методом диагностики ПГА и альдостерон секретирующей гиперплазии надпочечников [117-118].

Гибридные методы молекулярной визуализации, сопряжённые с КТ или МРТ, являются неинвазивными и безопасными для пациентов, а также обладают большей чувствительностью и специфичностью, что позволяет точнее определиться с оптимальной тактикой лечения. В зависимости от локализации и морфологии опухолей могут быть использованы радиофармпрепараты (РФП) на основе метайодбензилгуанидина (МЙБГ), соматостатин-рецепторных лигандов, 131I-норхолестерол (131I-NP59), 11С-метомидат (11C-MTO) и его дериваты. Разработка новых методов молекулярной визуализации открывает новые перспективы в диагностике и терапии опухолей, расширяя возможности радиотераностики и персонализированной медицины.