Адренокортикальный рак — редкая опухоль надпочечников с заболеваемостью порядка 0,5–2,0 случая на миллион населения в год [1][2]. Возникает заболевание несколько чаще у женщин (55%), возрастные пики заболеваемости приходятся на детский возраст и 40–60 лет [3]. Важной особенностью опухоли являются возможная гормональная активность (примерно у 55% пациентов обнаруживается секреция какого-либо гормона — кортизола, андрогенов, реже эстрогенов и минералокортикоидов) [4].

В настоящее время прогноз у пациентов с адренокортикальным раком часто остается неблагоприятным. При местно-распространённых опухолях пятилетняя выживаемость достаточна высока (около 80%), тогда при распространённой нерезектабельной или метастатической форме показатель составляет менее 15% [4]. Связано подобное различие в показателях, по-видимому, с тем, что хирургическая операция является надежным методом лечения, тогда как лекарственная терапия обладает подчас сомнительным эффектом. Интересно, что в мире существуют описания случаев адренокортикального рака со множественными метастазами, однако очень длительной выживаемостью (более 10 лет) [5][6].

Эпидемиологические данные обескураживают, указывая на отсутствие значимого прогресса в лечении адренокортикального рака при сравнении результатов лечения пациентов в периоды 1993–1998 гг. и 2005–2010 гг. [3]. Лишь немногие из попыток создания высокоэффективного препарата для лечения этого заболевания увенчались успехом. Существует несколько возможных причин сложившейся ситуации, в том числе значительная гетерогенность адренокортикального рака по чувствительности к лекарственной терапии [7], возможное взаимодействие препаратов с митотаном и другие. Низкая распространенность опухоли не позволяет проводить крупные клинические исследования, большинство из немногочисленных рекомендаций по лечению основаны на ретроспективных данных или экспертном мнении.

Тем не менее, в онкологии в целом за последние годы совершён огромный скачок вперёд, который стал возможным за счёт появления огромного количества новых лекарственных средств, в том числе так называемых «таргетных препаратов», прицельно воздействующих на определенную мишень. Учитывая сходство этиологии и патогенеза различных злокачественных новообразований, а также высокую неудовлетворенную медицинскую потребность у пациентов с адренокортикальным раком, появление новых опций терапии для лечения последнего заболевания представляется весьма вероятным. Настоящая статья ставит целью освещение статуса существующих способов лекарственного лечения адренокортикального рака, а также обзор перспективных направлений в разработке препаратов в этой области.

Поиск литературы произведён в библиографической базе Российского индекса научного цитирования по словам «рак», «надпочечники», «адренокортикальный», «лечение» на сайте https://www.elibrary.ru, а также в базе данных медицинских и биологических публикаций Национального центра биотехнологической информации США по словам «cancer», «adrenals», «adrenocortical», «treatment» на сайте «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov», дополнительно проведен поиск по указанным словам в поисковой системе Академия Google на сайте «https://scholar.google.com». Учитывая редкость публикаций по рассматриваемой проблеме, был проведён анализ источников за последние 10 лет.

Дополнительно проведён поиск в базе данных клинических исследований Национальной медицинской библиотеки Национальных институтов здравоохранения США на сайте https://clinicaltrials.gov по заболеванию «adrenocortical cancer».

Митотан является единственным в мире препаратом, зарегистрированным для лечения адренокортикального рака. Препарат появился в 1960-х гг., после того как было отмечено его селективное цитотоксическое действие на пучковую и сетчатую зоны коры надпочечников, он стал использоваться для лечения пациентов с распространёнными нерезектабельными либо метастатическими опухолями [8].

Цитотоксический механизм действия митотана не вполне ясен. Наиболее распространенная точка зрения в настоящее время состоит в том, что препарат блокирует стерол-O-ацилтраферазу 1 (SOAT1), широко экспрессированную в клетках надпочечников. Этот эффект приводит к внутриклеточному накоплению свободных холестерина, оксистеролов, жирных кислот, которые индуцируют стресс эндоплазматического ретикулума и таким образом вызывают апоптоз клеток [9]. Возможно, играет роль взаимодействие препарата с другими белками, так как ряд исследований указывает на отсутствие связи противоопухолевой активности митотана и экспрессии SOAT1 [10].

Важным аспектом использования митотана является выраженная индукция фермента CYP3A4, которая сохраняется на протяжении даже нескольких месяцев после отмены препарата [11]. Данный эффект значительно ухудшает фармакокинетические свойства множества препаратов у пациентов, в том числе глюкокортикоидов, статинов, противоопухолевых препаратов. Этот эффект может быть компенсирован увеличением дозы препарата, а в ряде случаев делает использование препарата нецелесообразным.

Зависимость эффективности митотана от используемой дозы достаточно слаба. Причиной является то, что препарат характеризуется высокой вариабельностью фармакокинетики вследствие частых генетических аберраций P450-зависимых ферментов, метаболизирующих митотан [12]. Было обнаружено, что существует достаточно узкий коридор концентраций препарата (14–20 мг/л), при которых эффективность выше, а токсичность приемлема [2][12]. Puglisi и соавт. (2020) подтвердили важность контроля содержания в крови митотана, обнаружив влияние продолжительности времени, когда концентрации были в заданном диапазоне, на прогноз для пациента [13]. Секреция кортизола, которая часто наблюдается при адренокортикальном раке, эффективно угнетается митотаном и при меньших концентрациях [10].

Учитывая, что митотан является производным инсектицида дихлородифенилтрихлорэтана (ДДТ), неудивительно, что у людей он вызывает множество нежелательных реакций [8]. В публикациях прежних лет отмечалась значительная нейротоксичность препарата у 40–60% пациентов, она включала вялость, головокружение, сомноленцию. После того, как было рекомендовано контролировать концентрации препарата в крови в ходе лечения, оказалось, что данный вид побочных эффектов дозозависим и наблюдается в более выраженной степени у пациентов при превышении необходимой дозы [8]. Наиболее частыми реакциями на митотан являются тошнота, рвота, анорексия, диарея, сыпь, артралгия, гиперхолестеринемия, гинекомастия [2]. На фоне терапии могут появиться и нарушения стороны эндокринных желез (щитовидной железы — в 36% случаях, гипогонадизм — у 34% мужчин, кисты яичников — у 50% женщин). Митотан может оказывать некоторое влияние и на клубочковую зону коры надпочечников, вызывая дефицит минералокортикоидов [8].

Рекомендации по лечению адренокортикального рака предлагают использовать митотан в адъювантном режиме у пациентов с высоким риском рецидива (стадия ENSAT III–IV, Ki67 > 10% или рецидив при резекции R0, либо резекция Rx/R1) [1][2], однако указывают на спорность данного утверждения. Причиной является то, что данные по эффективности собраны ретроспективно, весьма разнородны от пациента к пациенту и противоречивы. Единственное проспективное рандомизированное исследование (ADIUVO), продолжавшееся с 2008 по 2021 гг., включило 91 из запланированных 200 пациентов, данных о статистически значимых различиях между группами митотана и наблюдения в отношении выживаемости не получено. Тем не менее, проведённые метаанализы последних лет в целом указывают на некоторое улучшение безрецидивной и общей выживаемости при адъювантном использовании митотана [14-16]. В настоящее время инициировано исследование ADIUVO-2, призванное сравнить эффективность митотана в группе пациентов высокого риска при использовании в монотерапии и в комбинации с цисплатином/этопозидом [17].

При распространённом нерезектабельном или метастатическом заболевании часто используют либо монотерапию митотаном, либо митотан в комбинации с химиотерапией (этопозид, доксорубицин и цисплатин) [EDP-M] [1]. Данная рекомендация базируется на результатах исследования FIRM-ACT, включившего 304 пациента с распространённой стадией заболевания. В группе пациентов, получавших лечение по схеме EDP-M, беспрогрессивная выживаемость была существенно лучше, чем в группе находившихся на терапии по схеме митотан + стрептозоцин (5,0 мес. против 2,1 мес.). Общая выживаемость статистически значимо не различалась (14,8 мес. против 12,0 мес.), вероятно, это обусловлено тем, что пациентам, у которых заболевание прогрессировало на фоне лечения митотаном и стрептозоцином, было разрешено переходить в группу EDP-M [18].

При плохой переносимости схемы EDP-M возможно отказаться от доксорубицина, заменить цисплатин на карбоплатин.

Существуют разные позиции по отношению ко времени отмены митотана. Одни исследователи рекомендуют отменять его после второй прогрессии [5], другие — у пациентов с прогрессией через год после начала терапии [19]. Авторы соглашаются с тем, что необходимо учитывать клинические особенности, такие как переносимость препарата, и принимать решение об отмене митотана в индивидуальном порядке.

Вероятно, монотерапию митотаном у пациентов с метастатическим заболеванием целесообразно использовать при непереносимости химиотерапии для контроля симптомов, обусловленных гиперпродукцией кортизола. Вместе с тем, необходимо отметить, что существуют и другие ингибиторы стероидогенеза, такие как метирапон или кетоконазол, имеющие лучший профиль безопасности, поэтому уместность монотерапии митотаном у пациента с распространенным заболеванием остается под сомнением.

Химиотерапевтические препараты традиционно используются при адренокортикальном раке, учитывая их универсальный механизм действия, заключающийся в блокировании основных систем обеспечения жизнедеятельности клеток. Адъювантное применение химиотерапии недостаточно изучено при этом заболевании, однако некоторые центры используют такое лечение (например, цисплатин + этопозид) у пациентов с очень высоким риском рецидива, в настоящее время проходит соответствующее клиническое исследование (NCT03583710).

Потенциальный эффект химиотерапии в первой линии терапии распространённых опухолей наглядно демонстрируется приведенными выше результатами исследования FIRM-ACT. Непродолжительная беспрогрессивная выживаемость пациентов при использовании митотана в комбинации со стрептозоцином (2,1 мес.) указывает на ограниченную эффективность первого компонента терапии. В связи с этим химиотерапия по схеме EDP (без митотана) может также использоваться в первой линии терапии.

Практически нет достоверных сведений об эффективности каких-либо терапевтических опций во второй линии терапии адренокортикального рака, при подобных обстоятельствах используется, как правило, именно химиотерапия. В небольшом исследовании показана умеренная противоопухолевая активность комбинации гемцитабина и капецитабина / 5-фторурацила у предлеченных пациентов. По истечении 4 месяцев терапии у 46,3% пациентов наблюдался контроль заболевания [20].

При определённых обстоятельствах возможно во второй/третьей линии терапии использовать монотерапию стрептозоцином или этот препарат в комбинации с митотаном [1][18].

Несмотря на то, что было показана экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) клетками адренокортикального рака, комбинирование кабецитабина с бевацизумабом (антитело к VEGF) не привело к ответу ни у одного из десяти пациентов [21].

Еще один химиотерапевтический агент, трофосфамид, был испытан при адренокортикальном раке в рамках клинического исследования. Из 21 предлеченного пациента восемь имели прогрессирование заболевания на основании клинических признаков, из 13 участников с оценимым ответом по критериям RECIST 1.1 трое имели стабилизацию заболевания. Одна из стабилизаций была длительной — 479 дней [22].

Поскольку примерно в 80% адренокортикальных раков инсулиноподобный фактор роста-2 (IGF2) гиперкспрессирован [23], совершено множество попыток применения соответствующих лекарственных средств для лечения заболевания.

Существует достаточно много препаратов, зарегистрированных или на этапе клинической разработке, которые влияют на сигнальный путь IGF. Среди них блокаторы IGF1R (фигитумумаб, циксутумумаб, линситиниб), ингибиторы mTOR (эверолимус, темсиролимус и др.)

Циксутумумаб представляет собой блокирующее антитело к IGF1R, которое также обладает антитело-зависимой клеточной цитотоксичностью. Препарат в комбинации с митотаном вызвал ответ только у одного пациента из пятнадцати, данный результат сочтен неудовлетворительным и исследование было досрочно завершено [24]. Негативные результаты продемонстрировал и фигитумумаб, являющийся блокирующим антителом к IFG1R без значимой антитело-зависимой клеточной цитотоксичности [25].

Линситиниб в достаточно крупном исследовании также продемонстрировал неэффективность в отношении улучшения беспрогрессивной и общей выживаемости [26]. Однако необходимо отметить, что у 4 из 90 пациентов, принимавших линситиниб, отмечен длительный контроль заболевания (от 23 до 45 месяцев), а у одного пациента был полный ответ, он прекратил лечение через 75 месяцев после его начала, а спустя 111 месяцев после начала терапии у него все еще не было признаков заболевания [27].

Ингибиторы mTOR (блокируют сигнальный путь IGF1R) показали свою противоопухолевую активность в отношении адренокортикального рака в ряде доклинических экспериментов, существуют описания ответов при использовании препаратов у людей, однако в настоящее время представляется маловероятным, что данный класс препаратов может быть использован у пациентов в монотерапии [28][29].

Интересно, что метформин, который ингибирует mTOR, обладал противоопухолевой активностью в эксперименте с клетками адренокортикального рака [30]. Учитывая низкую токсичность и доступность препарата, не исключена целесообразность его использования в комбинации с другой терапией.

Опыт применения мультикиназных ингибиторов, таких как сунитиниб, акситиниб, сорафениб, блокирующих сразу несколько клеточных рецепторов, также оказался неуспешным. В рамках клинического исследования сунитиниба из 29 предлеченных пациентов, у которых возможно было оценить ответ на терапию, у пяти наблюдалась стабилизация заболевания [31]. Необходимо отметить, что к негативным результатам в данном случае могла привести индукция митотаном CYP3A4, которая значительно ухудшала фармакокинетический профиль сунитиниба [31].

Акситиниб у 13 пациентов не вызывал ответов, однако у 4 пациентов отмечено уменьшение темпов прогрессирования [32]. При комбинировании сорафениба с паклитакселом ответов не наблюдалось [33].

Иммунотерапевтические препараты — группа различных лекарственных средств, воздействующих на различные мишени, которые обеспечивают противоопухолевые иммунные реакции. Несомненными лидерами этой группы в настоящее время являются антитела к рецептору запрограммированной клеточной смерти (PD-1) либо его лиганду (PD-L1). Эти препараты предотвращают связывание PD-1 на Т-лимфоцитах и PD-L1 на опухолевых клетках, что активирует противоопухолевые цитотоксические реакции Т-лимфоцитов.

В настоящее время иммунотерапия рассматривается как достаточно универсальный метод лечения злокачественных новообразований, при этом она радикально изменила подходы к терапии некоторых «трудных» заболеваний, таких как меланома. При этом данный класс препаратов характеризуется хорошей переносимостью. Эффективность иммунотерапевтических препаратов может существенно различаться в зависимости от статуса экспрессии PD-L1 опухолью, наличия микросателлитной нестабильности. Адренокортикальный рак может быть резистентным к иммунотерапии по причине относительно низкой экспрессии PD-L1, частого увеличения активности глюкокортикоидов, которые секретируются опухолью и могут угнетать иммунные реакции, активации Wnt, возможных инактивирующих мутаций TP53 [23][34].

На сегодня опубликованы результаты нескольких исследований препаратов класса анти-PD-1/PD-L1. В относительно крупное исследование авелумаба было включено 50 пациентов, которые не ответили на лечение платиносодержащим препаратом. Общая частота ответов составила лишь 6%, а медиана беспрогрессивной выживаемости — 2,6 месяца. Вместе с тем нельзя не отметить, что в подгруппе пациентов с положительным статусом PD-L1 (≥5%) частота ответов достигла 16,7% (два из двенадцати участников) [35].

Интересны результаты применения монотерапии пембролизумабом в рамках клинического исследования второй фазы. Из 14 пациентов, у которых было возможно оценить ответ на терапию, у двоих был зарегистрирован частичный ответ. У семи участников отмечена стабилизация заболевания, притом у шестерых из них она длилась более 4 месяцев [36]. В другом исследовании пембролизумаба из 39 пациентов (включались и предлеченные, и непредлеченные) ответ отмечен у девяти (23%), медиана длительности ответов не достигнута. Частота контроля заболевания составила 52%. Среди шестерых пациентов с микросателлитной нестабильностью ответили на терапию двое [37].

В исследовании ниволумаба из десяти пациентов у двоих отмечена стабилизация, ещё у одного — неподтверждённый ответ [38].

Приведенные сведения позволяют с острожным оптимизмом отнестись к возможности использования препаратов анти-PD-1/PD-L1, особенно у пациентов с микросателлитной нестабильностью опухоли. Необходимы подтверждающие клинические исследования. Интересны возможности комбинирования этого класса препаратов с другими опциями терапии, такими как химиотерапия, которая может увеличивать экспрессию PD-L1, или митотан, способный угнетать секрецию глюкокортикоидов опухолью. Данные эффекты могут увеличить чувствительность адренокортикального рака к иммунотерапии.

В настоящее время продолжаются несколько проспективных клинических исследований иммунотерапии у пациентов с адренокортикальным раком, среди них исследования пембролизумаба (NCT02673333, NCT02721732), пембролизумаба в комбинации с релакорилантом (антагонистом глюкокортикоидных рецепторов) (NCT04373265), комбинации ниволумаба и ипилимумаба (иммунотерапевтического препарата, антитела против рецептора CTLA-4) (NCT02834013, NCT03333616).

Несмотря на затраченные множеством исследователей усилия по поиску эффективного препарата для лечения адренокортикального рака, а также высокую неудовлетворенную медицинскую потребность, современные международные стандарты терапии базируются на использовании митотана и химиотерапии по схеме EDP. Множество попыток использования других противоопухолевых препаратов не привели к успеху. Этому есть несколько причин.

Во-первых, редкость адренокортикального рака не позволяет проводить крупные проспективные исследования, что является значительным ограничением для разработки новых препаратов. Это обстоятельство может быть решено путем маршрутизации пациентов с адренокортикальным раком в крупные специализированные центры, научным сотрудничеством таких учреждений.

Во-вторых, как наглядно показывает пример сунитиниба, широкое использование в клинической практике митотана накладывает дополнительное требование для препаратов на основе малых молекул — они не должны метаболизироваться CYP3A4.

В-третьих, адренокортикальный рак, по всей видимости, является крайне гетерогенным заболеванием, что иллюстрируется высокой межиндивидуальной вариабельностью выживаемости и чувствительности пациентов к терапии. Любопытны работы Zheng и соавт. (2016) и Assie и соавт. (2014), которые на основании секвенирования генома и исследования отдельных полиморфизмов в образцах опухолей показали возможность выделения отдельных групп пациентов с кардинально различающимся прогнозом [39][40]. В связи с этим, представляется целесообразным поиск новых маркеров, которые определяли бы прогноз для пациента и/или его чувствительность к тому или иному виду терапии. В настоящее время все более широко используются генетические методы тестирования, что определенно будет способствовать решению поставленной задачи. Мутации в таких генах, как BRAF, BRCA1, BRCA2, а также микросателлитная нестабильность и статус PD-L1, которые нередко встречаются и при адренокортикальном раке, могут определять результаты терапии тем или иным препаратом.

Несмотря на то, что прогресс в области лечения адренокортикального рака идет медленно, и получено большое количество негативных результатов клинических исследований, появляются все новые препараты, которые потенциально можно испытать для лечения пациентов с адренокортикальным раком, среди них ингибиторы сигналинга Wnt, ингибиторы циклинзависимых киназ (CDK), ингибиторы серин-треонин-киназы BRAF, ингибиторы поли (АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) и многие другие [27].