С целью предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний у взрослого населения актуальным является выявление их биологических предикторов в детском возрасте. Одним из факторов риска кардиометаболических нарушений является ожирение. Данной проблеме всё больше стали уделять внимание в связи ростом избыточной массы тела и ожирения среди взрослого населения во многих странах, в том числе и в России, где доля лиц, страдающих избыточной массой тела, составляет более 50% [1]. В детской популяции, согласно эпидемиологическим исследованиям, распространённость ожирения достигает 10% [2][3].

Генетическая предрасположенность к ожирению в сочетании с другими негативными факторами (стрессы, переедание, низкий уровень физических нагрузок и др.) [4] определяют развитие патологических процессов в организме, которые могут уже в детском возрасте приводить к кардиометаболическим нарушениям [5]. Распространённость ожирения и других проявлений метаболического синдрома у детей тесно коррелируют с артериальной гипертонией [6–9], которая сопровождается увеличением фракции выброса левого желудочка, что в результате может приводить к его ремоделированию [10]. Развитию артериальной гипертонии в свою очередь способствует дисфункция эндотелия, инсулинорезистентность, дислипидемия, ожирение и ряд других факторов [11–13]. Данные факторы риска гипертонии между собой тесно взаимосвязаны. В том числе, нарушение липидного профиля крови является предиктором эндотелиальной дисфункции в результате влияния холестерола липопротеинов низкой плотности на биодоступностьNO и активность eNOS [14].

Несмотря на большое количество научных работ в этой области знаний, системных исследований изучения особенностей липидного профиля крови у детей и подростков с ожирением в зависимости от наличия инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и минимальной диастолической дисфункции левого желудочка не проводилось, что и явилось целью данной работы.

Цель исследования — изучить особенности липидного профиля у детей и подростков с ожирением в зависимости от наличия инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и минимальной диастолической дисфункции левого желудочка.

Характеристика обследованных детей и подростков

В соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (с изменениями 2000 г.), а также «Правилами клинической практики в Российской Федерации» (утверждены приказом Минздрава России от 19 июня 2003 г. № 266) все исследования проведены при информированном согласии обследованных пациентов.

Одномоментное (поперечное) исследование проведено на базе МБУЗ «Детская городская поликлиника № 4 г. Ростова-на-Дону» за период 2018–2020 гг. В обследовании приняли участие 370 детей и подростков с ожирением от 7 до 17 лет (основная группа) с индексом массы тела (ИМТ) > 30, а также 123 ребенка того же возраста без ожирения (ИМТ ˂ 20), соответствующие >75-процентному перцентилю в зависимости от пола и возраста (табл. 1). Детей и подростков основной группы делили на подгруппы по критерию инсулинорезистентности (на основании расчета Индекса HOMA IR), а также наличию признаков эндотелиальной дисфункции (ЭД) и/или минимальной диастолической дисфункции левого желудочка (МДЛЖ).

Индекс массы тела рассчитывали путем деления значения массы тела (кг) на квадрат роста (м2). Массу тела замеряли с использованием медицинских весов, рост — с использованием ростомера. Для верификации индекса массы тела использовали процентильные таблицы соотношения возрастно-половых значений и ИМТ.

Метод функциональной диагностики эндотелиальной дисфункции

Оценку эндотелиального механизма регуляции сосудистого тонуса проводили путем выполнения пробы реактивной гиперемии плечевой артерии (по методу D. Celermajer). Реактивную гиперемию моделировали манжеточной окклюзией плечевой артерии на 3 минуты. Оценку вазодилятации проводили ультразвуковым линейным датчиком 12 МГц на УЗ-сканере PhilipsAffinity 50. О сохраненной сосудодвигательной функции эндотелия судили на основании прироста диаметра плечевой артерии (dСРПВ, %) в ответ на компрессию на 10% и более, прирост данного показателя на значение менее 10% свидетельствовал о дисфункции эндотелия. Результаты обследования данным методом представлены в табл. 2.

Метод функциональной диагностики минимальной диастолической дисфункции левого желудочка

Оценку минимальной диастолической дисфункции проводили с помощью трансторакальной доплерографической эхокардиографии с измерением доплерографического показателя В (Е-Еа). На ультразвуковом сканере Philips Affinity 50 при помощи кардиального датчика с диапазоном частот 2–4 МГц проводили трансторакальную доплерографическую эхокардиографию с измерением доплерографического показателя В (Е-Еа), оценивали мс-временной интервал между началом пика раннего диастолического наполнения левого желудочка (ЛЖ) (Е) и пика высокоамплитудных отраженных сигналов движения, соответствующий раннему диастолическому наполнению ЛЖ (Еа) (Неласов Н.Ю. и др., 2012) (табл. 3).

Биохимические методы

Биохимические показатели определяли в сыворотке крови, взятой утром натощак, через 12–14 часов голодания.

У обследованных детей и подростков проводили изучение липидного профиля сыворотки крови, включающее определение уровня общего холестерина (Хс), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХсЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также уровня глюкозы с помощью наборов реактивов производства АО «Вектор Бест» (Россия). Для количественной оценки липидного профиля и уровня глюкозы в крови применяли биохимический анализатор «Miura» (Италия). Уровень глюкозы у всех обследованных был в пределах нормы: дети и подростки с инсулинорезистентностью находились на контролирующей уровень глюкозы терапии.

Исследование содержания инсулина проводили методом иммуноферментного анализа с использованием полуавтоматического анализатора Infinite F50 (TecanAustriaGmbH, Австрия) и наборов реактивов производства DRG (Германия). Ниже представлены результаты исследования содержания инсулина в сыворотке крови обследованных детей и подростков и расчетные значения Индекса HOMA IR (табл. 4).

Статистическая обработка результатов

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 10.10. При параметрическом распределении расчетные данные представлены в виде средней арифметической и среднеквадратичного отклонения (M±σ), при непараметрическом распределении — в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме; 25-75%). Для установления взаимосвязи между уровнем инсулина и показателями липидного спектра применяли ранговый коэффициент корреляции Спирмена. При оценке достоверности различий использовали уровень значимости р < 0,05.

Показатели липидного спектра у обследованных детей и подростков представлены в табл. 5–6.

При проведении анализа установлено, что в крови у обследованных пациентов с ожирением, без признаков дисфункции эндотелия и/или минимальной диастолической дисфункции левого желудочка и Индексом HOMA IR > 3,2 был повышен уровень ХС ЛПВП, ТГ соответственно на 34% (р ˂0,001) и 30% (р ˂0,05), а также снижено содержание ЛПНП на 33% (0,001) и КА — на 32% (р˂0,001). Тогда как у детей и подростков при значении HOMA IR ˂ 3,2 с аналогичным анамнезом наблюдали повышенное содержание ХЛ ЛПВП на 12% (р˂0,05) и снижение ЛПНП на 12% (р˂0,05), ЛПОНП — на 20% (р˂0,05).

У детей и подростков с ИМТ > 30 с эндотелиальной дисфункцией наблюдали повышение уровня ЛПОНП и ТГ на 27% (р ˂0,05) и 49% (р ˂0,0001) при значении HOMA IR > 3,2, а при HOMA IR ˂ 3,2 — на 17% (р ˂0,05) и 31% (р ˂0,001) соответственно относительно контрольной группы. Также у детей и подростков с ожирением, инсулинорезистентностью и эндотелиальной дисфункцией выявлено снижение уровня ЛПНП на 39% (р ˂0,001) относительно контрольных значений.

Нарушение липидного спектра у детей и подростков при минимальной дисфункции левого желудочка и значении Индекса HOMA IR > 3,2 установлено возрастание уровня ЛПОНП на 66% (р ˂0,0001), ТГ на — 75% (р ˂0,001) и КА — на 30% (р ˂0,0001), а при значении ˂ 3,2 — повышение уровня ХС ЛПВП на 13% (р˂0,001) относительно контрольной группы.

При сочетании признаков эндотелиальной дисфункции и минимальной диастолической дисфункции у детей и подростков с ожирением было выявлено следующее. У обследованных с HOMA IR > 3,2 наблюдали сниженные значения ХС ЛПВП на 15% (р ˂0,0001), а также повышение ЛПОНВ на 85% (р ˂0,0001) и ТГ — на 101% (р ˂0,0001), что отразилось на возрастании КА на 65% (р ˂0,0001) относительно контрольных значений. У добровольцев с HOMA IR ˂ 3,2 уровень ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и КА был выше соответственно на 19% (р ˂0,001), 49% (р ˂0,0001), 59% (р ˂0,0001) и 68% (р ˂0,0001) относительно контрольных значений.

При проведении корреляционного анализа, направленного на выявление взаимосвязи уровня инсулина с показателями липидного профиля, была установлена высокая положительная связь изменения уровня инсулина с содержанием общего холестерина, холестерола ЛПВП и триглицеридов у обследуемых с Индексом HOMA IR > 3,2 и признаками эндотелиальной дисфункции. У детей и подростков с ожирением, Индексом HOMA IR ˂ 3,2 и признаками эндотелиальной дисфункции установлена отрицательная связь между уровнем инсулина и ЛПНП, а также положительная связь между изменением уровня инсулина и содержанием триглицеридов (табл. 7).

Отрицательные корреляционные связи также установлены между изменением уровня инсулина и показателями липидного профиля: общим холестерином и ЛПНП у детей и подростков с Индексом HOMA IR ˂ 3,2 и минимальной дисфункцией левого желудочка. При сочетании эндотелиальной дисфункции и минимальной дисфункции у обследованных пациентов с Индексом HOMA IR ˂ 3,2 выявлены отрицательные связи изменения уровня инсулина с содержанием общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, а также положительные корреляционные связи между уровнем инсулина и содержанием ЛПОНП и триглицеридов.

Полученные результаты свидетельствуют о различии механизмов регуляции липидного профиля в крови при ожирении у детей и подростков в зависимости от степени и характера кардиометаболических нарушений (наличия инсулинорезистентности, признаков эндотелиальной дисфункции и/или минимальной диастолической дисфункции).

Отсутствие взаимосвязей между уровнем инсулина и показателями липидного профиля в группах с ожирением и HOMA IR > 3,2 (без признаков эндотелиальной дисфункции и минимальной диастолической дисфункции, а также при сочетании этих двух признаков сердечно-сосудистых нарушений) может быть результатом малой выборки, представленной для анализа. В связи с этим актуальным является продолжение изучения данной проблемы.

Ожирение в детском и подростковом возрасте является проблемой современного здравоохранения, поскольку повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и снижения продолжительности жизни [15][16]. Несмотря на то, что тяжелые сердечно-сосудистые заболевания у детей встречаются редко, ранние их признаки описаны у детей с ожирением и избыточной массой тела [17]. Рассматривая данный вопрос в литературе основное внимание уделяется ремоделированию (продольной и окружной деформации) и дисфункции левого желудочка [18][19], а также эндотелиальной дисфункции у детей с избыточной массой тела и ожирением [20]. Имеются данные о нарушении сократительной функции сердца, предшествующей клиническим проявлениям дисфункции левого желудочка, у детей с ожирением [19][21][22].

Механизмы, лежащие в основе кардиометаболических нарушений у детей и подростков с ожирением, недостаточно исследованы. В качестве основного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний в этом возрасте называют гипертонию [23–26], которая провоцирует развитие диастолической дисфункции левого желудочка. Кроме того, ожирение напрямую связано с активацией симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, синтезом биологически активных веществ, способствующих росту миокарда, метаболическим нарушениям, сопровождающих ожирение, которые, в свою очередь обеспечивают условия для повышения нагрузки для работы сердца за счет увеличения склерозирования сосудов [27].

В данной работе был проведен анализ липидного профиля у детей и подростков с ожирением, но с разным индексом инсулинорезистентности (HOMA IR), а также признаками эндотелиальной дисфункции и/или минимальной диастолической дисфункции левого желудочка. Из 129 обследованных за период 2018–2020 гг. на базе детской поликлинике детей и подростков с ожирением и инсулинорезистентностью у 15 (12%) выявлены признаки эндотелиальной дисфункции, у 35 (27%) — признаки минимальной дисфункции левого желудочка, у 67 (52%) — признаки эндотелиальной дисфункции и минимальной диастолической дисфункции левого желудочка, а у 12 (9%) обследованных этих признаков не было обнаружено. То есть большинство детей и подростков с ожирением и инсулинорезистентностью имели признаки ЭД или сочетание ЭД и МДЛЖ.

Распределение пациентов с ожирением, но индексом инсулинорезистентности ниже значения 3,2, было сходным: 35% детей и подростков имели признаки МДЛЖ и 27% — с сочетанием признаков ЭД и МДЛЖ. У остальных были признаки либо эндотелиальной дисфункции (18%), либо отсутствие обоих признаков сердечно-сосудистых нарушений (18%). Можно предположить, что при ожирении в детском и подростковом возрасте повышается, в первую очередь риск развития МДЛЖ или сочетания данной патологии с эндотелиальной дисфункцией. Причём с развитием инсулинорезистентности повышается риск сочетанной патологии. В связи с этим важным является выявления предикторов сердечно-сосудистых нарушений при ожирении в детском и подростковом возрасте.

При проведении исследования липидного профиля повышенное содержание триглицеридов было установлено у всех детей и подростков с ожирением и индексом инсулинорезистентности ˂ 3,2 вне зависимости от наличия признаков ЭД и/или МДЛЖ, а также в группе с ожирением и индексом инсулинорезистентности ˂ 3,2 — только у имеющих признаки ЭД, в том числе в сочетании с МДЛЖ. В то же время повышение уровня ЛПНП, что в настоящее время ассоциируют с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [28][29], установлено только у пациентов с ожирением с индексом инсулинорезистентности ˂ 3,2 и сочетанием ЭД и МДЛЖ. Однако появились сообщения о том, что с этим риском повышение уровня ЛПНП может и не быть связано, а определяет его повышение в крови уровня триглицеридов [30–32]. Гипертриглицеридемия часто сопровождается дальнейшими нарушениями липидного профиля, включая увеличение уровня липопротеинов очень низкой плотности, а также снижение содержания ХС ЛПВП [33]. Действительно, в большинстве подгрупп обследуемых с ожирением отмечен повышенный уровень ЛПОНП, за исключением не имеющих признаков ЭД и/или МДЛЖ, а также группы пациентов с МДЛЖ с индексом инсулинорезистентности ˂ 3,2.

На основании проведённого исследования можно предположить, что кардиометаболические нарушения при ожирении в детском и подростковом возрасте сопровождаются, в первую очередь гипертриглицеридемией, которая влечёт за собой дальнейшие нарушения липидного профиля. Было также установлена положительная корреляционная связь между изменением уровня инсулина и триглицеридов у детей и подростков с ожирением и эндотелиальной дисфункцией, а также у пациентов с HOMA IR ˂ 3,2 и сочетании эндотелиальной дисфункции и минимальной дисфункции. Хотя связь между этими патогенетическими факторами была признана давно [34][35], до сих пор остается не до конца исследованным вопрос, какой из этих факторов является триггерным в развитии кардиометаболических нарушений, либо их влияние носит двунаправленный характер [36][37]. Лишь в одном исследовании было показано, что повышение уровней триглицеридов и ХС ЛПВП способствуют повышению уровня инсулина, что предполагает потенциальную роль этих показателей липидного обмена в развитии инсулинорезистентности [38].

Однако необходимы дальнейшие исследования данного вопроса для уточнения механизмов, лежащих в основе разных вариантов дислипидемий при эндотелиальной дисфункции и минимальной дисфункции левого желудочка у детей и подростков с ожирением.

Таким образом на основании проведённого исследования характера нарушения липидного спектра у детей и подростков с ожирением и наличием признаков эндотелиальной дисфункции и/или минимальной дисфункции левого желудочка можно сделать заключение о том, что ожирение в этом возрасте чаще сопровождается минимальной диастолической дисфункцией левого желудочка или сочетанием эндотелиальной дисфункции и дисфункцией левого желудочка. Развитие инсулинорезистентности приводит к увеличению сочетанной патологии (ЭД и МДЛЖ). В развитии кардиометаболических нарушений при ожирении в детском и подростковом возрасте важную роль играет гипертриглицеридемия, которая связана с высоким уровнем инсулина и предположительно определяет развитие инсулинорезистентности.