Сердечная недостаточность и сахарный диабет — заболевания, представляющие собой важнейшую проблему современного здравоохранения. Распространённость этих патологий прогрессивно увеличивается с каждым годом, и они всё чаще сопутствуют друг другу. Так, более 40% пациентов с сердечной недостаточностью (СН) страдают сахарным диабетом (СД)[1], в то время как у пациентов с СД явления СН наблюдаются в 10-23% случаев [2].

СД является одним из основных факторов риска развития СН, способствуя поражению как коронарного русла, так и структурных компонентов миокарда, приводя к развитию диабетической кардиомиопатии.

СД также влияет и на прогноз пациентов с СН, что в основном связано с развитием макро- и микрососудистых осложнений. Так, по данным крупного регистра, у пациентов с СН и СД, госпитализированных по поводу декомпенсации СН, показатель трехлетней выживаемости оказался на 28% ниже, чем у пациентов без диабета [3].

Понятие о сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса (СНсФВ) возникло относительно недавно. Первые публикации [4, 5] по данной проблеме появились в Американском кардиологическом журнале в 1984 и 1985 гг. Тем не менее, на сегодняшний день уже более 50% всех пациентов с СН имеют сохранную фракцию выброса [6], и распространённость СНсФВ продолжает увеличиваться с каждым годом [7].

Важно отметить, что на данный момент нет лечения, улучшающего прогноз пациентов с СНсФВ. Стандартное лечение СН, направленное на подавление нейрогуморальной триады, хорошо зарекомендовавшее себя у пациентов со сниженной фракцией выброса, не оказывает какого-либо значимого влияния на прогноз пациентов с СНсФВ. Этот вопрос был изучен в четырех крупных рандомизированных исследованиях: CHARM-PRESERVED [8], PEP-CHF [9], I-PRESERVE [10] и TOPCAT [11], и ни в одном из них статистически значимого улучшения прогноза не наблюдалось.

Сочетание СНсФВ и СД встречается всё чаще, и каждое из заболеваний ухудшает прогноз другого. Так, было показано, что пациенты с СНсФВ, страдающие СД, моложе и более склонны к ожирению, артериальной гипертензии (АГ) и почечной недостаточности, чем пациенты СНсФВ без СД [12]. Для пациентов с СД также была характерна бóльшие толщина и масса стенок и бóльший объем камер сердца. Несмотря на то, что некоторые параметры систолической и диастолической функций были схожи у пациентов с СД и без него, у первых определяется тенденция к повышению давления наполнения левого желудочка [12]. Для пациентов с СНсФВ, страдающих СД, также характерны более низкий уровень качества жизни, повышенная частота госпитализаций и высокий риск сердечно-сосудистых осложнений [13].

СД играет важную роль в развитии и прогрессировании СНсФВ, приводя к структурным изменениям сердца и сосудов (эндотелиальной дисфункции, фиброзу и гипертрофии кардиомиоцитов, а также отложению конечных продуктов гликирования в миокарде) [14]. Помимо этого СД, а также часто сопутствующие ему ожирение и АГ способствуют поддержанию в организме хронического низкоинтенсивного провоспалительного статуса, сопровождающегося активацией реактивных форм кислорода, нарушением синтеза оксида азота, повышением жесткости миокарда и его гипертрофии [15]. Большое влияние на течение заболевания оказывает также потеря «метаболической гибкости» миокарда.

Основным энергетическим субстратом миокарда здорового человека являются жирные кислоты, бетаокисление которых обеспечивает 70 – 90% общей потребности миокарда в энергии. На остальные 10 – 30% приходится окисление глюкозы. Данная «метаболическая гибкость», обусловленная наличием разных субстратов для получения энергии, крайне важна для адекватной работы миокарда, особенно при физической нагрузке.

В миокарде пациента, страдающего СД, происходит переход от использования глюкозы в сторону полного или практически полного использования жирных кислот (ЖК), что приводит к метаболически «негибкому» ЖК-зависимому состоянию. Эти изменения в значительной степени обусловлены повышением уровня ЖК, триглицеридов и неэтерифицированных ЖК в миокарде пациентов с СД [12]. Данный факт можно объяснить тем, что захват ЖК кардиомиоцитами гормонально не регулируется, в связи с чем диспропорционально высокие количества ЖК поступают в сердце по градиенту концентрации, подавляя захват глюкозы. В результате необходимый уровень аденозинтрифосфата (АТФ) обеспечивается только бета-окислением ЖК, которое хоть и в состоянии обеспечить кардиомиоциты необходимым количеством энергии, но требует в полтора раза больше кислорода чем окисление глюкозы, что в конечном счете неизбежно приводит к оксидативному стрессу.

Неотъемлемым состоянием, сопровождающим течение СД, является гипергликемия. В связи с повышенным уровнем глюкозы крови в миокарде начинает протекать процесс гликирования (неферментативного гликозилирования) интерстициальных белков, который играет ключевую роль в патогенезе СНсФВ у пациентов с СД. Продукты гликирования в дальнейшем ковалентно связываются с аминогруппами белков, формируя межколлагеновые соединения [16]. Данные коллагеновые связи приводят к повышению жесткости миокарда, и нарушению диастолической функции сердца.

Способность миокарда к диастолическому расслаблению определяется жёсткостью двух его отделов: внеклеточного матрикса и кардиомиоцитов [17]. Жесткость внеклеточного матрикса определяется общим количеством коллагена, долей коллагена 1 типа и межколлагеновыми связями, количество которых значительно возрастает за счёт конечных продуктов гликирования (КПГ).

Отложение КПГ происходит не только в миокарде. Связи, формируемые между коллагеном 1 типа и эластином в сосудах, приводят к повышению их жёсткости и вносят вклад в формирование системной артериальной гипертензии [18], которая способствует развитию и прогрессированию СНсФВ.

Нарушение диастолической функции миокарда также тесно связано с соотношением в нём различных изоформ титина. Титин является одним из самых больших белков в организме человека, который играет значительную роль в процессе расслабления миокарда. В кардиомиоцитах титин экспрессируется в двух основных изоформах: N2BA и N2B, — среди которых вторая обладает большей ригидностью. В кардиомиоцитах соотношение изоформ титина контролируется сигнальными путями ФИ-3К/ ПКВ (фосфатидилинозитол-3-киназа/протеинкиназа В), которые регулируются гормонами щитовидной железы. Однако было показано, что эти же пути могут активироваться посредством гиперинсулинемии [17], сопровождающей течение СД 2 типа. В результате соотношение изоформ титина сдвигается в пользу большего количества ригидной формы N2B, что приводит к увеличению жесткости кардиомиоцитов и тем самым, как обсуждалось ранее, к нарушению диастолической функции миокарда.

Помимо уже описанного механизма, у пациентов с СД возможно ещё бóльшее увеличение жесткости кардиомиоцитов за счёт образования дисульфидных связей внутри молекулы титина [19]. Этот процесс потенцируется оксидативным стрессом, сопровождающим течение сахарного диабета.

Согласно современным представлениям, в патогенезе СНсФВ основная роль отводится именно системному воспалению. Основными заболеваниями, способствующими поддержанию провоспалительного статуса в организме, являются СД и часто сопутствующие ему ожирение и артериальная гипертензия. Воспаление, поддерживающееся этими заболеваниями, приводит к активации реактивных форм кислорода, замедлению синтеза оксида азота и запускает целый каскад событий, приводящих к повышению жесткости миокарда и его гипертрофии [15].

Как обсуждалось выше, общее количество свободных ЖК и неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в миокарде повышается. Важной особенностью НЭЖК является то, что они не подвергаются бета-окислению и накапливаются во внутриклеточном пространстве кардиомиоцитов. При реакции промежуточного продукта НЭЖК (пальмитоил-КоА) и аминокислоты серин образуется церамид. Известно, что церамид посредством активации каспазы 3 и цитохрома С запускает процесс апоптоза клеток [20], что также играет немаловажную роль в патогенезе СНсФВ.

Повышенные уровни свободных ЖК и НЭЖК, а также гипергликемия посредством модификации инсулинового сигнала приводят к активации протеинкиназы С. В миокарде протеинкиназа С (ПКС) участвует в регуляции проницаемости мембран клеток, сократимости кардиомиоцитов и гомеостазе внеклеточного матрикса. У пациентов с СД функции всех вышеперечисленных процессов нарушаются.

Также ПКС способна активировать такие вещества, как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и фактор роста соединительной ткани (CTGF). ПКС способствует синтезу ядерного фактора «каппа-би» (NF-kB), предсердного натрийуретического пептида и онкогена c-Fos [21]. В некоторых исследованиях было отмечено, что у пациентов с СД происходит активация конкретной изоформы протеинкиназы С — ПКС-β. Избыточная экспрессия данной формы ПКС при изучении на мышах приводила к повышению уровней предсердного натрийуретического пептида (ПНП), трансформирующего фактора роста бета-1 (TGFβ-1) и коллагенов IV и VI типов. Предполагается, что все вышеупомянутые вещества так или иначе участвуют в патогенезе СНсФВ. В настоящее время изобретены прямые ингибиторы ПКС-β, одним из которых является рубоксистаурин. В модели СД и СНсФВ на грызунах применение рубоксистаурина приводило к улучшению диастолической функции, снижению массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) и уменьшению объема внеклеточного матрикса [22]. Эффект достигался благодаря ингибированию трансформирующего фактора роста бета (TGF-β).

Захват глюкозы кардиомиоцитами регулируется инсулином, гормоном, вырабатываемым β-клетками поджелудочной железы. Данную функцию инсулин реализует с помощью транспортеров 1 и 4 типа (GLUT-1 и GLUT-4), среди которых в миокарде наиболее распространен GLUT 4. Известно, что у пациентов с СД синтез GLUT-4 значительно замедляется, что приводит к снижению захвата глюкозы, что в свою очередь приводит к повышению синтеза инсулина и гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия посредством активации протеинкиназы В (ПКВ) активирует сигнальный путь ФИ-3К/ПКВ [23], который запускает процессы, приводящие к увеличению размеров кардиомиоцитов. Чрезмерная стимуляция данного пути может приводить к развитию гипертрофии миокарда.

В то же время, гиперинсулинемия также приводит к активации ПКС, которая активирует трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) [23].

Активация этих сигнальных путей способствует развитию гипертрофии миокарда и интерстициального фиброза, которые свойственны пациентам с СНсФВ и СД [24].

В настоящее время хорошо известно, что эндотелий не только выполняет барьерную функцию, но и представляет важную регуляторную систему, функционирующую посредством аутокринных и паракринных механизмов. Считается, что эндотелиальная дисфункция является центральным механизмом патогенеза СНсФВ. Основными проявлениями дисфункции эндотелия являются нарушение вазодилатации, усиление вазоконстрикции, повышение жесткости артерий и ускорение атерогенеза [25].

Эндотелием вырабатывается фермент — эндотелиальная NO-синтаза (оксид азота), которая необходима для синтеза оксида азота. У пациентов с СД, как уже упоминалось, ПКС обладает высокой активностью. Она активирует сигнальный путь NF-kB, приводя к уменьшению синтезируемого NO, что, как уже описывалось выше, приводит к увеличению жёсткости миокарда [26].

Особую роль в осуществлении межклеточного взаимодействия играют трансмембранные белки интегрины, которые являются важными рецепторами адгезии во внеклеточном веществе [27].

При участии интегринов регулируются такие биологические процессы, как пролиферация, гипертрофия кардиомиоцитов; трансформация эндотелиальной клетки в мезенхимальную; миграция и пролиферация фибробластов, а также дифференцировка миофибробластов [27].

У пациентов с СД структурные и механические изменения в гликированном внеклеточном матриксе приводят к изменению частоты активации интегринов, тем самым запуская вышеупомянутые процессы, а также приводя к изменению скорости экспрессии некоторых биологически активных веществ, в частности TGF-β.

Так в экспериментальных моделях СД была выявлена повышенная экспрессия интегрина α-11, который посредством активации TGF-β приводил к стимуляции дифференцировки миофибробластов и в конечном итоге к фиброзу миокарда [28].

Известно, что СНсФВ намного более распространена среди пациентов с СД 2 типа (в отличие от пациентов с СД 1 типа), в связи с чем предполагается, что существуют механизмы, отличные от осложнений гипергликемии, которые вносят вклад в развитие СН [29].

В настоящее время ни один препарат не доказал своей эффективности в лечении СНсФВ [30], в связи с чем лечение таких пациентов в основном сводится к лечению сопутствующих патологий.

Повышение активности ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) наблюдается и при СД, и при СНсФВ [31]. РААС посредством ангиотензина II и альдостерона запускает ряд гипертрофических и профибротических каскадов, приводя к фиброзу и гипертрофии желудочков, вазоконстрикции и ремоделированию сосудов. Всё из вышеперечисленного способствует развитию СНсФВ. В связи с этим как для замедления прогрессирования СНсФВ, так и для лечения артериальной гипертензии большинство пациентов получают либо ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), либо блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Тем не менее, данные по вкладу ингибирования РААС в снижение частоты госпитализаций и смертности у пациентов с СНсФВ и СД по результатам разных исследований и метаанализов неоднозначны. В крупном исследовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), периндоприла, PEP-CHF, у пожилых людей с сердечной недостаточностью (СН) приём препарата ассоциировался со снижением как частоты госпитализаций, так и смертности. Однако в исследование было включено меньшее, чем планировалось, количество пациентов, в связи с чем необходимого уровня статистической значимости достигнуто не было. По данным, полученным в исследовании кандесартана у пациентов с СН, CHARM-preserved, применение препарата умеренно снижало частоту госпитализаций по поводу СН. Однако схожих результатов в исследовании ирбесартана, I-PRESERVE, получить не удалось. В некоторых клинических исследованиях было показано, что применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов приводит к снижению смертности и уменьшению частоты госпитализаций у пациентов с СНсФВ [32]. Тем не менее, в исследовании TOPCAT применение спиронолактона у пациентов с СНсФВ не приводило ни к снижению смертности от сердечно-сосудистых причин, ни к уменьшению частоты госпитализаций по поводу СН. Однако при более детальном рассмотрении результатов исследования TOPCAT можно заметить, что в России и Грузии частота достижения первичной конечной точки была значительно ниже, чем в других странах участницах, что, по мнению некоторых экспертов, связано с включением Россией и Грузией менее тяжёлых пациентов, чем того требовало исследование. При исключении данных этих стран из анализа статистическая значимость первичной конечной точки достигалась, однако делать какие-либо заключения по результатам подобных манипуляций едва ли правомерно. Таким образом, итоговый результат программы TOPCAT всё-таки рассматривается как отрицательный. Стоит отметить, что на данный момент проводится новое исследование спиронолактона у пациентов с СНсФВ, своего рода TOPCAT 2.0 — исследование SPIRRITHFPEF (NCT02901184), завершение которого ожидается летом 2022 г.

Таким образом, на данный момент результаты исследований по эффективности применения ингибиторов РААС при СНсФВ противоречивы.

Определённый интерес представляют антипролиферативные эффекты РААС, осуществляемые, в частности, АПФ-2 и ангиотензином 1-7 [33]. АПФ-2 широко распространен в организме человека и участвует в регуляции биологических процессов в фибробластах, кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках [34]. Данный фермент работает как противовес АПФ. Так АПФ превращает ангиотензин I в вазоконстриктор — ангиотензин II, в то время как АПФ-2 гидролизует ангиотензин II в вазодилятатор — ангиотензин 1-7.

В недавних исследованиях удалось продемонстрировать связь между ингибированием АПФ-2 и развитием СНсФВ у мышей с СД 1 типа [34]. В этом исследовании снижение активности АПФ-2 приводило к ухудшению систолической и сосудистой функций. В настоящее время в качестве потенциального препарата для лечения СН рассматривается рекомбинантный человеческий АПФ-2 (рчАПФ2). В исследовании на мышах с СНсФВ рчАПФ 2 замедлял ангиотензин II-зависимое ремоделирование миокарда, уменьшая перегрузку давлением [34]. Действие ангиотензина 1-7 осуществляется путем активации рецептора Mass, сопряжённого с G-белком, в результате чего реализуются эффекты, обратные действию ангиотензина II [33]. В настоящее время созданы синтетические аналоги ангиотензина 1-7 и вещества, способные стимулировать АПФ-2. Обе группы данных веществ в перспективе могут внести значительный вклад в формирование стратегии лечения СНсФВ у пациентов с СД, однако на данный момент клинических исследований потенциальных препаратов еще не проводилось.

Эндотелиальная дисфункция является важнейшей частью патогенеза СД и посредством пути, активируемого оксидом азота, вносит вклад в формирование СНсФВ [35]. Активация пути NO приводит к образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который обладает антигипертрофическим и антифибротическим действием на сердце [35]. Лечение органическими нитратами и оксидом азота не представляет ценности в связи с формированием толерантности и снижением преднагрузки. Сейчас существует несколько препаратов, нацеленных на звенья каскада NO, способных влиять на микроваскулярную дисфункцию. В недавних исследованиях оценивалось действие стимуляторов растворимой гуанилатциклазы и ингибиторов неприлизина с целью активации пути цГМФ [36]. В ранних клинических испытаниях стимулятор растворимой гуанилатциклазы верицигуат хорошо переносился пациентами, а также был ассоциирован с улучшением качества жизни и отсутствием нарастания NT-proBNP (N-концевой пропептид натриуретического гормона В-типа) [37]. Для пациентов с СНнФВ верицигуат показал эффективность по сравнению с плацебо в снижении риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН [38]. В то же время в исследовании 2Б фазы VITALITY-HFpEF не было показано преимуществ верицигуата над плацебо по улучшению качества жизни или функциональной активности у пациентов с СНсФВ [39].

Ингибиторы неприлизина также представляют большой интерес как потенциальные препараты для лечения СНсФВ. В основе действия ингибиторов неприлизина лежит увеличение количества биологически активных натрийуретических пептидов, которые через стимуляцию гуанилатциклазы приводят к активации цГМФ. Единственный ингибитор неприлизина, применяющийся сейчас в клинических условиях, сакубитрил используется только в комбинации с валсартаном. В клинических испытаниях была показана его эффективность в снижении смертности у пациентов с СНнФВ [40]. В 3-й фазе исследования PARADIGM-HF, где сравнивались иАПФ и ингибиторы ангиотензиновых рецепторов и неприлизина (АРНИ), было показано преимущество сакубитрила/валсартана по сравнению с эналаприлом в снижении смертности и частоты госпитализаций по поводу СН у пациентов с СНнФВ. Также в группе сакубитрила/валсартана наблюдался лучший контроль гликемии у пациентов с СД, о чём свидетельствовал более низкий уровень гликированного гемоглобин (HbA1c). Возможность применения данного препарата у пациентов с СНсФВ оценивалась в исследовании PARAGON-HF, по результатам которого статистической значимости основной конечной точки достичь не удалось. Однако, как и с программой TOPCAT, при детальном анализе результатов исследования возникает множество вопросов. Во-первых, для достижения статистической значимости первичной конечной точки программы в целом не хватило 6 – 7 событий в группе валсартана, так как р = 0,059 в работе был близок в значимому. Во-вторых, если выполнить подгрупповой анализ, то можно заметить, что статистическая значимость основной конечной точки достигалась в разных подгруппах пациентов, в частности у пациентов старше 65 лет, у женщин, у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже медианы (57%). Таким образом, результат программы PARAGON HF нельзя считать строго отрицательным, необходимо более детальное изучение того, в каких подгруппах препарат показал преимущество и почему это произошло.

Главным эффектом бета-блокаторов на сердечнососудистую систему является снижение частоты сердечных сокащений (ЧСС) и ослабление симпатического тонуса. Несмотря на то, что подобные эффекты могут казаться крайне полезными при СНсФВ, данные исследований относительно применения данной группы препаратов также противоречивы. Так, в исследовании бисопролола и карведилола у пациентов с СНсФВ с впервые выявленным СД была показана их эффективность в снижении как смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, так и частоты госпитализаций по поводу СН [41]. В метаанализе применение бета-блокаторов при СНсФВ приводило к снижению смертности от всех причин, но не влияло на частоту госпитализаций [42]. В то время как в другом исследовании карведилола его эффективности при СНсФВ отмечено не было [41].

Диуретики применяются для лечения пациентов с СН вне зависимости от ФВ левого желудочка, причём предпочтение обычно отдается петлевым диуретикам [43]. Среди петлевых диуретиков наибольший интерес представляет торасемид, благодаря его антиальдостероновым эффектам. Тем не менее, исследований торасемида в группе пациентов с СНсФВ не проводилось [43].

Для определения роли контроля гликемии у пациентов с СД стоит обратить внимание на данные нескольких крупных работ. Так, в исследовании UKPDS было показано, что снижение уровня HbA1c на 1% у пациентов с СД приводило к снижению частоты развития СН на 16%. В то же время в исследованиях ACCORD и ADVANCE доказать то, что только контроль гликемии снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений, не удалось. Более того, у пациентов с уровнем HbA1c менее 7% наблюдались более тяжелые осложнения [44]. Таким образом, говорить о положительном влиянии только лишь контроля гликемии на сердечно-сосудистый прогноз на данный момент сложно. В то же время роль контроля гликемии у пациентов с СНсФВ и СД не изучалась.

В ранее проведенных исследованиях применялись такие препараты как метформин, сульфонилмочевины, инсулин и тиазолидиндионы. В настоящее время созданы новые антигипергликемические препараты, которые используются в комбинации с метформином и активно исследуются на предмет влияния на развитие сердечнососудистых осложнений. Это препараты ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), агонисты глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2 типа (иНГК-2).

Метформин является одним из основных препаратов для лечения пациентов с СНсФВ и СД [45]. Его основной эффект заключается в повышении аденозинмонофосфатзависимой (АМФ-зависимой) протеинкиназы, которая увеличивает захват глюкозы клетками и предотвращает гипертрофию кардиомиоцитов [45]. В обсервационных исследованиях было показано, что метформин улучшает прогноз пациентов с СН, однако конкретные механизмы, с помощью которых достигается этот эффект, до конца не ясны. Предполагается, что при применении метформина имеет место формирование низкоэнергетических состояний, снижение веса и симпатической активности.

В недавнем метаанализе было показано положительное влияние метформина на прогноз пациентов с СНсФВ, однако все вошедшие в анализ исследования были обсервационные, и большая часть из них — ретроспективные [46]. Однако в отсутствие крупных рандомизированных контролируемых исследований говорить о влиянии на прогноз едва ли правомерно.

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП4) — относительно новый класс препаратов для лечения СД. Их гликемический эффект достигается путем воздействия на активность инкретина и ГПП-1, а также изменения глюконеогенеза в печени. В исследовании SAVOR-TIMI 53 ингибитор ДПП-4, саксаглиптин, сравнивался с плацебо в группе пациентов с СД 2 типа, около 10,5% из которых имели СН. Доказать влияние саксаглиптина на основные конечные точки исследования (смертность от сердечнососудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт) не удалось, более того, применение препарата было ассоциировано с большей частотой госпитализаций по поводу СН [47]. Были проведены еще 2 исследования: EXAMINE, где аллоглиптин сравнивался со стандартной терапией, и TECOS, где ситаглиптин сравнивался с плацебо. В обоих исследованиях влияния ингибиторов ДПП-4 на те же конечные точки показано не было, частота госпитализаций по поводу СН в исследовании EXAMINE была незначительно увеличена в группе пациентов, получающих препарат, в то время как в исследовании TECOS осталась неизменной. В связи с результатами SAVOR-TIMI 53, на данный момент не рекомендуется применять саксаглиптин у пациентов с СН.

Действие агонистов глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) оценивалось в четырёх исследованиях: ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL. В исследованиях ELIXA и EXSCEL было показано, что на частоту сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций по поводу СН агонисты ГПП-1 влияния не оказывают. Другие результаты были получены в исследованиях LEADER и SUSTAIN-6, где применение агонистов ГПП-1 ассоциировалось со снижением частоты развития сердечнососудистых осложнений. Показатели частоты госпитализаций по поводу СН в исследовании LEADER между группами лираглутида и плацебо не различались. Болеетого, в исследовании FIGHT применение лираглутида ассоциировалось с ухудшением прогноза у пациентов с СНнФВ. В связи с тем, что на настоящее время существует недостаточное количество данных об использовании агонистов ГПП-1 при СНсФВ, влияние их на прогноз СНсФВ у пациентов с СД остается неизученным.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГК-2) блокируют реабсорбцию глюкозы и натрия в проксимальном извитом канальце нефрона, в результате чего достигается снижение уровня гликемии и артериального давления [48]. Эффекты препаратов этой группы оценивались в исследованиях EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлозин), CANVAS Program (канаглифлозин) и DECLARE-TIMI 58 (дапаглифлозин), данные которых использовались для проведения метаанализа [49]. Согласно его результатам, приём иНГК-2 имеет надежные преимущества по влиянию на частоту госпитализаций по поводу СН и прогрессирования болезни почек независимо от наличия у пациентов ССЗ, обусловленного атеросклерозом, или СН в анамнезе. Конкретные механизмы действия иНГК-2, обусловливающие такие результаты, не до конца ясны. Предлагаются, что при применении иНГК-2 снижение уровня реабсорбции глюкозы приводит к тому, что в качестве основного источника энергии начинают использоваться кетоновые тела [50]. По сравнению с глюкозой и ЖК кетоновые тела являются наиболее эффективным источником энергии, они ассоциированы с положительным влиянием на миокард у пациентов с СНсФВ и СД [51]. Так же предполагается, что положительные эффекты иНГК-2 могут достигаться частично благодаря снижению жесткости артерий и артериального давления.

Положительное влияние иНГК-2 на прогноз пациентов с СНнФВ было подтверждено в нескольких крупных исследованиях, таких как EMPEROR-Reduced и DAPA-HF. В ближайшее время ожидаются результаты исследования EMPEROR-Preserved, в котором оценивается влияния эмпаглифлозина на прогноз пациентов с СНсФВ вне зависимости от гликемического статуса.

В настоящее время в Национальном медицинском исследовательском центре кардиологии проводится рандомизированное клиническое испытание по оценке функциональных и гемодинамических эффектов эмпаглифлозина в сравнении со стандартной терапией пациентов с СНсФВ и СД 2 типа. В работе обследовано 70 пациентов: 35 — в группе эмпаглифлозина и 35 — в группе стандартной терапии по поводу СД 2 типа. Согласно результатам данного испытания, 6-месячный прием препарата сопровождался увеличением дистанции, пройденной во время теста с шестиминутной ходьбой, на 21 метр (95% доверительный интервал (ДИ) [ 6;34 ], p = 0,004), снижением давления наполнения ЛЖ (по E/e’) в покое (12,4[ 7,6;17,3 ], 10,7[ 6,5;14,9 ], p < 0,001) и на пике физической нагрузки (16,9[ 11;22,8 ], 13,8[ 8,9;18,8 ], p < 0,001), уменьшением индекса объема ЛП (37,3[ 33,6;39,4 ], 34,5[ 32,0;35,2 ], мл м2, p = 0,007) и снижением митрального соотношения Е/А (0,91[ 0,80;1,02 ], 0,87[ 0,76;0,97 ], p = 0,04). Таким образом было показано положительное влияния эмпаглифлозина на переносимость физических нагрузок и диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с СНсФВ и СД 2 типа.

Распространенность СНсФВ увеличивается с тревожной скоростью. По существующим прогнозам, к 2030 г. около 80% пациентов с СН будут иметь сохраненную фракцию выброса ЛЖ. При этом прогноз СНсФВ остается крайне неблагоприятным. И если в случае СН с низкой ФВ имеется тенденция к его улучшению на фоне лечения, то у пациентов с СНсФВ прогноз за последние два десятилетия практически не изменился.

Одним из значимых факторов, способствующих прогрессированию СНсФВ, является СД. Помимо поддержания провоспалительного статуса, лежащего в основе патогенеза СНсФВ, СД оказывает прямое повреждающее действие на миокард путем накопления в нём свободных радикалов кислорода и конечных продуктов гликирования. Таким образом, СД приводит к развитию дисфункции ЛЖ [50] и в целом к ухудшению прогноза СНсФВ [52].

В связи с тем, что в настоящее время основная цель лечения СД смещается от контроля гликемии к контролю сердечно-сосудистого риска, большой интерес для пациентов с СНсФВ и СД начинают представлять препараты иНГК-2 типа и аГПП1. Именно на эти группы лекарственных средств ученые возлагают наибольшие надежды как в улучшении течения СНсФВ, так и в потенциальном улучшении прогноза.

СНсФВ является уже довольно широко распространенным заболеванием, о котором по-прежнему ещё совсем мало известно. Требуется больше исследований, посвящённых вопросам патогенеза СНсФВ, что позволит разработать новые подходы к лечению данного заболевания. В настоящее время терапия СНсФВ сводится к контролю сопутствующих заболеваний, что улучшает только качество жизни пациента. Улучшение же прогноза этих пациентов — цель, которая наиболее востребована, но к сожалению, еще не достигнута.