Неразвивающаяся беременность (НБ) — осложнение, связанное с гибелью эмбриона, плода в полости матки. Термин «неразвивающаяся беременность», используемый в Российской практике, в англоязычных странах заменен на определение «несостоявшийся выкидыш» (missed abortion), что более точно отображает суть данной патологии — отсутствие прогрессирования беременности при задержке эмбриона (плода) в полости матки.

В современных акушерстве и гинекологии общепринятыми причинами репродуктивных потерь со стороны матери являются структурные аномалии матки, антифосфолипидный синдром, гормональные и метаболические нарушения. Генетические нарушения провоцируют 50–60% репродуктивных потерь на ранних сроках [1]. Роль соматических заболеваний матери как причин прерывания беременностей преимущественно возрастает во втором и третьем триместрах беременности. В 26–40% случаев причины несостоявшегося выкидыша считаются неизвестными.

Следует отметить, что сложившаяся концепция значимой роли хромосомных аномалий как главной причины гестационных потерь I триместра беременности сформировала у клиницистов пассивную позицию, которая даже при отсутствии в эмбриональных клетках хромосомных нарушений не побуждает клинициста к верификации других причин репродуктивной неудачи. В результате стремление семейной пары в ближайшие сроки после первой потери беременности раннего срока реализовать свою репродуктивную функцию на фоне отсутствия у акушеров-гинекологов настороженного отношения к первой репродуктивной неудаче переводит акушерскую ситуацию в привычное невынашивание.

Удельный вес НБ в структуре репродуктивных потерь варьируется, но остаётся на довольно высоком уровне — 10–20%. По данным А.П. Милованова и О.Ф. Серовой (2011), среди потерь I триместра НБ составила 4–10% всех подтвержденных беременностей [2]. При этом из 180 обследованных женщин с НБ у 108 (60%) выявлены воспалительные (чаще всего — вирусные) причины при наличии субхронических форм или вирусоносительства. В абортном материале фиксировано сочетание париетального и базального децидуита, васкулитов, микроабсцессов и других признаков вирусного поражения клеток.

Таким, образом, при подтверждении факта НБ наиболее информативными способами выяснения её причин является подробное уточнение анамнестических данных и развернутое морфологическое исследование эвакуированного содержимого полости матки [3][4].

Цель исследования — сопоставить анамнестические данные о перенесенных воспалительных заболеваниях генитального тракта с результатами расширенного морфологического исследования вакуум-аспиратов полости матки при первой неразвивающейся беременности.

I группу составили 15 нерожавших женщин (средний возраст — 29,4±2,3 года) с первой НБ в сроках 6–8 недель, диагностированной методом прогрессивной оценки динамики уровня β-ХГЧ крови, а также методом ультразвукового исследования. Группу сравнения (II) составили 20 здоровых женщин сопоставимого возраста (27,1± 3,1 года), пожелавшие прервать непланируемую беременность путем артифициального аборта на том же сроке.

Критериями исключения служили роды в анамнезе, привычное невынашивание, неразвивающаяся беременность по типу анэмбрионии, а также связанная с эндокринопатиями и нарушениями гемостаза, хирургическими вмешательствами на матке, шейке матки.

В обеих группах пациенток опорожнение полости матки осуществляли в гинекологическом отделении ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина (Москва) вакуум-аспирацией (методом, регламентированным Приказом № 572н, а также руководством ACOG (2015) [5]), аппаратом Eschmann VP 35 (Великобритания) при отрицательном давлении 80 kPa или пластиковым аспиратором объемом 60 мл с использованием одноразовых пластиковых канюль без предварительного расширения шейки матки с внутривенным обезболиванием.

Сбор инфекционного анамнеза, а также результатов предыдущих клинико-лабораторных исследований проводился по специально разработанной анкете.

В НИИ морфологии человека (г. Москва) из вакуумаспиратов готовили гистологические срезы и окрашивали их гематоксилином и эозином. После просмотра в микроскопе «Leica 2500» (Германия) отбирали блоки с ворсинами плаценты, париетальным эндометрием, а также маточно-плацентарной области, то есть места соединения ворсин со стенкой матки. Из этих блоков делали дополнительные срезы и после их депарафинизации помещали на предметные стекла с полилизиновым покрытием. Демаскировку антигенов проводили в СВ печи в течение 20 минут в цитратном буфере (рH 6,0). C помощью иммунопероксидазной технологии использовали следующие антитела: 1) поликлональное антитело против IFNa2 с оценкой степени иммуноэкспрессии: 1 балл — светлокоричневое окрашивание цитоплазмы клеток, 2 балла — коричневое, 3 балла — т`мно-коричневое; 2) моноклональное кроличье антитело против виментина (Vimentin EP21) для определения децидуадьных стромальных клеток; 3) моноклональное кроличье антитело против гранзима Б (Granzyme B) — маркер маточных натуральных киллеров. Для визуализации результатов иммурореакции использована система детекции. Проводили отрицательные реакции на используемые реагенты.

Статистическую обработку балльной оценки иммуноэкспрессии IFNa2 осуществляли с использованием критерия сравнения Манна-Уитни.

При подробном исследовании инфекционного анамнеза пациенток I группы установлено, что четыре пациентки (26,7%) перенесли острые воспалительные заболевания бактериальной этиологии только во время данной беременности, диагностированной как неразвивающаяся. У остальных (73,3%) анамнестические данные свидетельствовали о перенесенных острых вирусных заболеваниях во время беременности: острая герпесвирусная и острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ). Также у данных пациенток до наступления беременности методом ПЦР однократно выявляли в крови HSV-2 — 40,0%, CML — 26,6%, вирус краснухи — 26,6% и бактериальные агенты — 26,6%. 7 пациенток (46,7%) перенесли острые воспалительные заболевания вирусной и бактериальной этиологии.

Результаты гистологического исследования вакуумаспиратов полости матки пациенток 1 группы показали, что у всех пациенток обнаружены выраженные признаки гематогенного инфицирования, в частности микроабсцессы, васкулиты, лимфомакрофагальная инфильтрация в париетальном эндометрии и маточно-плацентарной области, демонстрирующие картину острого или хронического эндометрита. При этом маркеры вирусного поражения эндометрия диагностированы у каждой второй пациентки (50%). В 7 случаях (46,7%) в эндометрии визуализировались признаки базального децидуита с микроабсцессами. Нарушения локального гемостаза в виде микротромбозов артерий выявлены в 11 случаях (73,3%). При этом ни у одной пациентки, вошедшей в исследование, нарушений свертывающей системы крови ранее диагностировано не было. В 12 из 15 случаев (80%) выявлены реологические нарушения по типу развития ретрохориальной гематомы различных сроков давности.

Сопоставление анамнестических данных о перенесённых инфекционно-воспалительных заболеваниях с результатами цитоморфологического исследования показало следующее. У 11 (73,3%) пациенток причиной НБ являлось локальное воспаление, возникшее путем восходящего или гематогенного инфицирования, которое при погружении бластоцисты в эндометрий и формировании хориального мешка повредило эпителиоциты желез, децидуальные клетки и инвазирующий цитотрофобласт.

У четырёх женщин (26,7%), не имевших инфекционного анамнеза, морфологические признаки воспаления на фоне пролиферации эпителия с клеточной инфильтрацией стромы интерпретированы как следствие воспалительной реакции, возникшей в результате задержки погибшего плодного яйца в полости матки и отторжения ворсин хориона. У данных пациенток были выявлены неинфекционные факторы, обусловившие раннюю потерю плода, имеющие алло / аутоиммунную природу (аномальная активность естественных киллеров (NK-клеток), наличие аллоиммунных антител, HLA-несовместимость партнёров, тромбофилические состояния).

При гистологическом исследовании 20 вакуум-аспиратов пациенток II группы отсутствовали признаки воспалительной реакции (децидуальная ткань, ворсины хориона, прогрессирующая маточная беременность), что соответствовало отсутствию анамнестических данных о перенесенных бактериальных и вирусных инфекционных заболеваниях до и в течение беременности.

Если принимать во внимание данные некоторых авторов о роли инфекционных агентов как пускового механизма в последующей индукции аутоиммунных реакций эндометрия [6], развития вторичных иммунодефицитных и иммуносупрессивных состояний, представляло определенный интерес сопоставление уровней иммуноэкспресии интерферона альфа-2 (IFNa2) в клетках вакуум-аспиратов после первой НБ в сроках 6–8 недель с такими же во II группе (медицинских абортов) .

Основным объектом иммуногистохимического исследования стали клетки, продуцирующие IFN a2. При балльной оценке достоверно более низкой была иммуноактивность всех клеток, продуцентов IFNa2 в группе пациенток с НБ (I группа) (табл. 1).

Таблица / Table 1

Балльная оценка иммуноэкспрессии IFNα2 в клетках вакуум-аспиратов медицинских абортов (МА) и неразвивающейся беременности (НБ)Scoring of IFNα2 immunoexpression in medical abortion (MA) and first occurred missed abortion caused by inflammation (NB) cells

Примечание: * — p <0,001 (критерий сравнения Манна-Уитни).

Иммуногистохимически воспалительная инфильтрация характеризовалась микроабсцессами в маточно-плацентарной области с сохранением IFNa2 продуцирующих клеток только в зоне пограничного слоя фибриноида (слева) и гибелью децидуальных клеток в зоне воспаления (рис. 1). Выявляли сближение ворсин возле стенки хориального мешка, уменьшение числа депортантов, в межворсинчатом пространстве определялся истонченный синцитиотрофобласт при сниженной иммуноэкспресии IFNa2, в строме — васкулогенез отсутствовал (рис. 2 и рис. 3).

Проведённое сравнение иммуноэкспрессии IFNa2 между пациентками после первой НБ (I группа) и здоровыми женщинами с медицинскими абортами (II группа) подтвердило достоверный дефицит интерфероногенеза в материнских децидуальных клетках и плацентарных структурах — синцитиотрофобласте и его депортантах. При физиологическом развитии беременности в I триместре у пациенток II группы зарегистрирована существенная продукция IFNa2 синцитиотрофобластом ворсин и его депортантами с доставкой в материнский организм, а также материнскими децидуальными клетками в составе париетального эндометрия и маточно-плацентарной области.

Нет сомнений в том, что этот феномен причинно связан с массивным воспалительным процессом в париетальном эндометрии и маточно-плацентарной области, а также с дистанционным эффектом местных факторов воспаления матери на ворсины плаценты, в том числе цитотоксическое действие маточных клеток-киллеров.

Полученные данные коррелируют с общепринятой на международном конгрессе FIGO 2006 г. ассоциацией неразвивающейся беременности и хронического эндометрита [10]. Однако рутинное назначение антибиотиков каждой пациентке с НБ без доказанного причинно-значимого инфекта необходимо признать нерациональным, поскольку применение химиопрепаратов при асептическом воспалении может усилить иммунодепрессию и усугубить структурно-функциональные нарушения эндометрия.

Полученные результаты убеждают в необходимости пересмотра сформировавшегося среди акушеров-гинекологов стереотипа рассматривать первую НБ как спорадический элемент естественного отбора. Целесообразным подходом к профилактике последующего привычного невынашивания беременности среди пациенток, имеющих первую НБ в анамнезе, следует считать формирование группы высокого риска повторных репродуктивных неудач. При подтверждении вирус-ассоциированной воспалительной причины первой НБ необходимо проводить адекватную интерферонотерапию в послеоперационном периоде и аналогичную прегравидарную подготовку к следующей беременности.

Активное выявление анамнестических данных о персистирующей вирусной инфекции позволяет верифицировать её этиологическую роль в генезе НБ, заключающуюся в развитии морфофункциональных изменений эндометрия, сопровождающихся нарушением нормальной циклической трансформации и рецептивности ткани, нарушением имплантации, трофики и ранней потере эмбриона. Необоснованное проведение антибиотикотерапии препаратами широкого спектра действия в рамках реабилитации после НБ оставляет в «тени» истинные этиологические факторы и механизмы остановки развития беременности. Сопоставление данных инфекционного анамнеза с развернутым морфологическим исследованием уточняет цели последующей прегравидарной подготовки при планировании беременности, обосновывает целесообразность и спектр дополнительных диагностических мер для профилактики повторных ранних репродуктивных потерь.