Как же развивается процесс инсулинорезистентности? Понимание этого процесса принципиально важно для любого специалиста, занимающегося лечением людей с избыточной массой тела, даже если они не жалуются на ожирение и пришли на прием с совершенно другими проблемами. В нормальных условиях инсулин оказывает своё воздействие через инсулиновый рецептор, находящийся на клеточной мембране (рис. 5) [1]. В момент взаимодействия инсулина с его рецептором на внутренней стороне мембраны на участке инсулинового рецептора запускается процесс активации фермента тирозинкиназы, который стимулирует аутофосфорилирование тирозина, находящегося там же. Внутриклеточные адаптопротеины, прежде всего субстрат инсулинового рецептора (СИР-1 (IRS-1)) присоединяется к аутофосфорилированным участкам инсулинового рецептора, на нём запускается фосфорилирование тирозина. А это стимулирует регуляторные внутриклеточные сигнальные пути инсулина, что в итоге приведёт к синтезу белка GLUT-4 и обеспечит проникновение глюкозы в клетку. При развитии воспаления жировой ткани внутриклеточные сигнальные пути инсулина нарушаются в результате разных процессов, но следствием является одно и тоже — инсулинорезистентность. Например, повышенные уровни ФНО-α и ИЛ-6 также могут активировать инсулиновый рецептор, но в отличие от физиологического пути при активации инсулином своего рецептора и фосфорилировании тирозина, цитокины активируют серинкиназу, соответственно, запускается фосфорилирование другой аминокислоты — серина, в том числе и в СИР-1 [37]. Этот процесс инактивирует СИР-1 или приводит к его разрушению, блокируя фосфорилирование тирозина и в рецепторе инсулина и в СИР-1, в результате чего нарушается внутриклеточный сигнальный путь инсулина и характерные для инсулина действия. Иначе говоря, так развивается инсулинорезистентность [38]. ФНО-α стимулирует развитие инсулинорезистентности не только таким образом. Он способствует увеличению в крови свободных жирных кислот, и это еще один путь для развития инсулинорезистентности, причем во многих тканях [39]. Кроме того, ФНО-α подавляет активность генов, при стимуляции которых повышается депонирование и усвоение свободных жирных кислот и глюкозы, и наоборот, повышает активность генов, стимулирующих липогенез, подавляя секрецию адипонектина и стимулируя синтез ИЛ-6 [40]. Кроме того, он подавляет активность процесса оксидации жирных кислот, повышая экспрессию генов, контролирующих синтез холестерина и жирных кислот [40].

Во-первых, он активно стимулирует в клетках синтез не только себя самого и своих же рецепторов, но и синтез других факторов воспаления. Во-вторых, он поддерживает продолжение воспалительной инфильтрации тканей, повышая экспрессию молекул адгезии на мембранах клеток. В-третьих, он выступает индуктором метаболизма арахидоновой кислоты, а это будет повышать степень выраженности воспаления, синтез простагландинов серии 2 и 4, тромбоксана, нарушая процессы свертывания крови и повышая риск тромбообразования. В-четвертых, он также активно стимулирует синтез факторов хемотаксиса и прежде всего МСР-1, что поддерживает и усиливает дальнейшую инфильтрацию жировой ткани [41]. В-пятых, помня о том, что синтез оксида азота — это инсулинозависимый процесс, ФНО-α способствует поддержанию и индукции патологии эндотелия, через угнетение дилатации сосудистой стенки посредством снижения синтеза оксида азота [41]. По данным ряда исследований, подтверждена четкая взаимосвязь между уровнями в крови интерлейкина-6 и ФНО-α с состоянием эндотелия у пациентов, имеющих в анамнезе гипертоническую болезнь [2]. В-шестых, высказывается гипотеза о том, что именно ФНО-α активно влияет на способность макрофагов блокировать преобразование преадипоцитов в адипоциты, а соответственно, очевидны два результата из этого явления — стимуляция фиброза жировой ткани и прогрессия ожирения. Седьмая функция, которая очевидно связана с ФНО-α-это активация внутриклеточных воспалительных сигнальных путей, в том числе и IκB (Inhibitor of kappa B), IKKβ (IκB Kinaseβ), NF-κB (Nuclear Factor-kappa B), с-Jun N-терминальную киназы (JNK), что повышает синтез факторов воспаления и реактивных форм кислорода, а это в свою очередь поддерживает и стимулирует воспаление [3][4][5]. Опять же очередной порочный круг, так свойственный системе воспаления. В-восьмых, ФНО-α ингибирует активность промотора гена адипокина, который обладает выраженными противовоспалительными свойствами адинонектина [2]. В-девятых, он же снижает экспрессию GLUT4 в клетках жировой и мышечной тканей [2], то есть основных потребителей глюкозы, запуская тем самым через ряд метаболических действий глюконеогенез в печени. В-десятых, в клетках печени ФНО-α повышает экспрессию генов, участвующих в производстве жирных кислот, и подавляет экспрессию тех генов, которые способствуют окислению жирных кислот. Иначе говоря, стимулируется синтез липопротеидов очень низкой плотности и гипертриглицеридемия [2]. Нельзя однозначно, негативно или позитивно, расценивать любую молекулу в организме. Тот же ФНО-α, который вызывает инсулинорезистентность в организме беременных женщин, способствуя перераспределению энергетических ресурсов от матери к плоду, обеспечивая таким образом рост плода, воспроизводство в частности и сохранение жизни, в целом. Синтез ФНО-α у беременных женщин обеспечивается плацентой, особенно повышено продуцируя этот цитокин во второй половине беременности. При этом около 94 % ФНО-α, продуцируемого плацентой, выбрасывается в кровь матери и только 6 % — в кровоток плода [7]. Здесь уместно напомнить, что инсулинорезистентность бывает и физиологической, а не только патологической, как в случае с беременностью или с пубертатным периодом у подростков, обеспечивая рост тела.

Не менее популярным, но имеющим противоположные свойства, является адипонектин (GBP28, apM1, AdipoQ и Acrp30). Его ген ACDC (adipocyte gene, C1q and collagen domain containing) расположен на хромосоме 3q27 на локусе, который ассоциируется с развитием метаболического синдрома на фоне висцеральной формы ожирения. Этот адипокин вырабатывается примерно в 100 раз больше, чем другие адипокины, и составляет у мужчин около 8 – 30 мкг мл [3][4][5]. Его главный производитель — это адипоциты, причем, по мнению ряда ученых, преимущественно клетки, находящиеся в подкожной части жировой ткани (табл. 1) [2] и плацентой, во время беременности. Но существуют и прямо противоположные представления о месте синтеза этого адипокина.

Таблица / Table 1

Если посмотреть на данные о подкожной жировой ткани в таблице, то видно, что именно здесь в большем количестве синтезируются противовоспалительные адипокины, такие как ASP, адипонектин, лептин и PPAR-γ. И именно поэтому с высокой долей вероятности у людей с метаболически здоровым ожирением преобладает подкожная часть жировой ткани над висцеральной.

Основными функциями противовоспалительного фактора адипонектина является подавление выраженности воспаления через ингибирующее действие транскрипционного фактора NF-κB, регуляция внутриклеточного уровня триглицеридов, снижение гипергликемии, балансирование энергетического гомеостаза и антиатерогенное действие, что в комплексе способствует снижению выраженности инсулинорезистентности и воспаления [3][5][42][43]. Адипонектин всегда будет снижен при высокой степени выраженности воспаления жировой ткани. По результатам инструментальных методов исследования содержание адипонектина обеспечивается синтезом абдоминально расположенной жировой ткани, и чем выше ИМТ и соотношение окружность талии/ окружность бедер, тем меньше уровень адипонектина [44][45]. Кроме того, синтез этого адипокина не зависит от таких факторов, как возраст, прием пищи или краткосрочный период голода и суточные ритмы [37]. Этот адипокин снижает секрецию провоспалительных цитокинов и не только ФНО-α, но и ИЛ-6, ПКС, но и факторов хемотаксиса [46]. По мнению некоторых авторов, существует обратная корреляция между уровнем адипонектина и СРБ [47]. Четкого понимания причин снижения адипонектина пока нет. Можно предположить, что наличие полиморфизма гена адинонектина (ADIPOQ), будет способствовать развитию, инсулинорезистентности, метаболического синдрома и прочим патологиям, сопровождающимся субклиническим воспалением жировой ткани. Противоатерогенное действие адипонектина объясняется его способностью связываться с субэндотелиально расположенным коллагеном в тех местах, где возникает поражение сосудистой стенки. Под воздействием адипонектина подавляется активность транскрипционного фактора NF-κB, экспрессия молекул адгезии VCAM, ICAM-1 и Е-селектина, пролиферация гладкомышечных клеток и дисфункция эндотелия [2]. Экспериментальные работы по введению рекомбинантного адипонектина крысам с индуцированным атеросклерозом продемонстрировали положительный эффект: адипонектин вызывал существенное улучшение состояние эндотелия и останавливал прогрессирование атеросклероза. Длительные наблюдения за индейцами племени Пима продемонстрировали обратную зависимость между гипоадипонектинемии и выраженностью инсулинорезистентности/гиперинсулинемии и вероятностью развития сахарногодиабета 2 типа. А повышение уровня адипонектина в крови уменьшает риск заболеваемости диабетом 2 типа, независимо от других факторов [48][49][50].

Один из наиболее изученных и часто упоминаемых цитокинов- интерлейкин-6 - ИЛ-6. Этот цитокин обладает выраженной провоспалительной направленностью, за которым закрепился статус одного из «организаторов» инсулинорезистентности, активно синтезируемый макрофагами, преимущественно абдоминальной частью жировой ткани, эндотелиоцитами в период воспаления, гипоксии, при травмах [37]. Но возникающая под его воздействием инсулинорезистентность обладает принципиальной избирательностью. То есть в жировой и печеночной тканях действительно возникает инсулинорезистентность, а вот в нервной или мышечной тканях, ИЛ-6, наоборот, повышается чувствительность этих тканей к инсулину. Его концентрация находится в положительной зависимости от величины ИМТ и, по ряду данных, от величины комплекса интима-медиа, и прогрессивно растет при развитии инсулинорезистентности и сахарном диабете 2 типа. Но в человеческом организме нет ничего однозначного. Так, и ИЛ-6 обладает и противоположными свойствами. Например, он способен уменьшить выраженность воспаления путем подавления синтеза ряда цитокинов, в том числе и ФНО-α [37]. ИЛ-6, как ФНО-α, обладают аутокринным и паракринным воздействием, и их концентрация в тканях в 100 раз выше, чем в крови, ввиду чего лабораторная диагностика анализов крови на уровень этих цитокинов не обладает объективностью, которая достоверно отображала бы происходящее в организме [37]. Интересные экспериментальные данные были представлены в конце прошлого века, когда в мозг животным вводили ИЛ-6 и это приводило к снижению веса через повышение расхода энергии. Эта же информация согласуется с тем, что уровень ИЛ-6 именно в центральной нервной системе находится в отрицательной корреляции с весом человека. При этом, мыши с полиморфизмом гена, ответственного за синтез ИЛ-6 и высоким его уровнем, имеют нарушения роста, низкий вес и уменьшение содержания жира [51]. Исходя из этого можно сделать вывод о неоднозначности и разнонаправленности воздействия на энергетический баланс ИЛ-6 в разных системах организма. Кроме нервной ткани мышечная ткань относится к тем, на которые ИЛ-6 оказывает больше положительное влияние, чем отрицательное. Достаточно давно в экспериментальных работах было продемонстрировано, что ИЛ-6 способствует утилизации глюкозы мышечными тканями, то есть действует физиологично [52]. Показано также, что умеренная физическая активность существенно повышает секрецию ИЛ-6 мышечными клетками, способствуя восстановлению чувствительности к инсулину и предотвращению больших метаболических патологий, в очередной раз подтверждая полезность физической активности [52][53][54]. При этом синтез других провоспалительных цитокинов не повышается. Очень важным аспектом, определяющим повышение синтеза ИЛ-6, является количество гликогена в миоцитах и обратно-пропорциональная зависимость синтеза ИЛ-6 от этого количества [55][56][57]. При проведении исследования на здоровых добровольцах, проводя инфузию ИЛ-6 в течение трех часов, отметили, что повышался липолиз, оксидация жиров, при этом не изменялась концентрация катехоламинов, инсулина или глюкагона [57]. Иначе говоря, ИЛ-6 является неким «надзирателем» над энергетическими ресурсами мышечной ткани и активно синтезируется при повышении физической активности, помогая высвобождать энергетические ресурсы-глюкозу, свободные жирные кислоты, и в то же время способствует их «усвоению» мышечными клетками. В спортивной медицине стабилизацию его уровня при регулярных тренировках называют «эффектом тренированности» [37]. В качестве примера — данные, которые приводил в своей статье профессор Шварц В., о том, что у здоровых людей ИЛ-6 в крови в среднем составляет от 1 до 2 пг/мл. После физической активности его уровень повышается через 1–3 часа. Отмечается зависимость уровня ИЛ-6 от интенсивности физической нагрузки. При умеренной нагрузке (около 40 % максимального потребления О2-V02 Max) у велосипедиста уровень ИЛ-6 существенно не менялся, но при повышении нагрузки при езде на велосипеде (60 % максимального потребления О2) уровень ИЛ-6 через три часа был на уровне 25 пг/мл [1]. А при сверхнагрузках, например, при марафонском забеге, уровень ИЛ-6 достигал 80 пг/мл.

Не менее важную роль ИЛ-6 играет и в работе иммунной системы, активизируя ее, в том числе и в аспекте дифференцировки Т-клеток, вызревании В-клеток, стимуляции синтеза гемопоэза, синтезе С-реактивного белка, выступая в роли двуликого Януса, будучи про- и противовоспалительным маркером системы воспаления [37].Еще одним достаточно хорошо изученным адипокином является лептин, на который возлагались большие надежды ученых и врачей. Но все оказалось не так просто. Лептин был выделен сравнительно недавно, в 1994 г. Синтезируется этот адипокин, преимущественно, адипоцитами. Вместе с инсулином, лептин относится к тем соединениям, которые отражают объем жировой ткани [58]. Лептин еще называют гормоном насыщения, потому что он снижает аппетит и стимулирует прекращение приема пищи, воздействуя на центры в дугообразных ядрах гипоталамуса. В экспериментальных работах с животными, имеющими ожирение, экзогенный ввод лептина не приводил к положительным результатам ввиду развития лептинрезистентности по аналогии с инсулинорезистентностью, когда уровень гормона растет, а его эффекты не прослеживаются. Как и другие адипокины, несмотря на свой противовоспалительный профиль, лептин способен стимулировать и лейкоциты, макрофаги (рекрутированные моноциты) и лимфоциты к синтезу цитокинов [59]. Иначе говоря, противовоспалительный статус лептина не оправдался, и этот цитокин, как и большинство других, имеет разнонаправленное действие. Есть еще одно наблюдение на уровне гипотезы, пока не получившее достоверных доказательств: высокие уровни лептина способствуют повышению риска тромбообразования за счет воздействия на специфические рецепторы к лептину, расположенные на тромбоцитах.

Чем больше получаем информации о действии тех же цитокинов, тем больше имеем представление о глобальности их действия. Кроме адипокинов, то есть веществ, вырабатываемых в жировой ткани, есть другие ткани и вещества, вырабатываемые в них и оказывающие влияние на весь организм, включая жировую ткань. Например, белок, вырабатываемый остеобластами, то есть в костной ткани, остеокальцин, наиболее известный как маркер остеогенеза, играет еще очень много важнейших ролей в организме. Он — активный участник энергетической регуляции, так как повышает чувствительность к инсулину и способствует утилизации глюкозы. Кроме того, он стимулирует синтез адипонектина в клетках жировой ткани. Иначе говоря, налицо явно противовоспалительный акцент этого белка, который предложено считать остеокином по принципу названия продуцирующей ткани [60]. Но это — ещё не все известные его свойства. Он способствует повышению синтеза тестостерона, то есть обладает и анаболическим действием в отношении мышечной ткани [60]. У тестостерона широкий спектр воздействия на организм. Изучение мышечной ткани с её эндокринными свойствами привело к тому, что был предложен ещё один новый термин — адипомиокины, из названия которого становится ясно, что существуютвещества, одинаково активные в отношении и жировой и мышечной, тканей и способные производится ими обеими. Один из наиболее хорошо изученных провоспалительных цитокинов ИЛ-6, признан и миокином, причем с явным противовоспалительным действием, направленным на повышение утилизации глюкозы мышцами (описан его эффект «тренированности», выше). Кроме ИЛ-6, ИЛ-7 и 8 повышают β-оксидацию жирных кислот, а ИЛ-15, во время активной мышечной работы, повышает утилизацию глюкоза [60]. То есть ученые подтверждают воздействие адипокинов на мышечную ткань и подчеркивают взаимосвязь и взаимодействие разных тканей организма.

Одним из звеньев воспаления жировой ткани на фоне возникшей инсулинорезистентности является активированный липолиз и липогенез de novo. Основным блокатором липолиза является инсулин, и при развитии  инсулинорезистентности этот процесс становится бесконтрольным. Освобождающиеся в большом количестве свободные жирные кислоты являются потенциальными активаторами внутриклеточных провоспалительных киназ, таких как JNK (c-Jun N-terminale Kinase), IKKβ, протеинкиназа-С (ПК-С), что приводит к активации транскрипционного фактора NF-κB с запуском или поддержанием воспаления [1]. Кроме того, свободные жирные кислоты являются превосходным субстратом для производства на мультиферментном комплексе — синтазе жирных кислот [FASN, fatty acid synthase] [61]. Ее роль заключается в последовательном удлинении радикала жирных кислот на 2 углеродных атома, вплоть до получения 16-й углеродной насыщенной жирной кислоты — пальмитиновой. Донором 2-х углеродных атомов является малонил-КоА. Избыток пальмитиновой кислоты является потенциальным стимулятором TLR4 (Toll-подобный рецептор 4), которые также способны напрямую активировать транскрипционный фактор NF-κB и провоспалительные киназы, стимулирующие развитие воспаления или его поддержание и усиление [2].

Оксидативный стресс — это нарушенный в пользу последних баланс между восстановителями и окислителями. Повышенный уровень липидов, прежде всего, в адипоцитах, потенцирует НАДФ-оксидазу (никотинамидадениндинуклеотидфосфат оксидаза) [1][2], которая локализуется, преимущественно, на мембранах митохондрий. Это повышает количество оксидантов и, прежде всего, супреоксида, который синтезируется, в основном, в макрофагах2, но не только. Его синтез налажен и в нейтрофилах, в гладкомышечных и эндотелиальных клетках, также в фибробластах [62]. Это ведет к снижению уровня суперокиддисмутазы (СОД), одного из самых мощных антиоксидантов, и синтезу внутриклеточных киназ: протеинкиназ С (β, σ, θ), JNK, p38 MARK, IKKβ. Может активироваться синтез керамидов. Всё это в комплексе, накапливаясь, например, в миоцитах, способствуют активации всё того же фактора транскрипции NF-κB, с дальнейшим синтезом цитокинов и реактивных форм кислорода, с развитием или усилением воспаления, его порочных кругов и ещё большему накоплению жировой ткани [2]. В ответ на воспалительную реакцию повышается синтез окиси азота, который при низком уровне СОД и высоком уровне супероксида, вступая в реакцию с ним, стимулирует синтез группы одних из самых мощных оксидантов — пероксинитратов. Они в свою очередь блокируют активность фермента цис-аконитазы в цикле трикарбоновых кислот и комплекс II в реакции окислительного фосфорилирования. Результатом подобных действий является разобщение окислительного фосфорилирования, повреждение ДНК и прогрессирование воспаления (рис. 2), источник указан в сноске 1.

Врачей всегда интересует практическое выражение научных изысканий и возможное практическое применение этих знаний. Например, как воспаление может воздействовать на гормональный фон у мужчин? Очень интересные данные представили ученые в 2004 г. [63], когда провели исследование мочи на наличие и соотношение метаболитов эстрогенов гидроксилированных форм 2-гидроксиэстрона (2-(ОН)-Е1) и 16–гидроксиэстрона (16-(ОН)-Е1) у пациентов с воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит и системная красная волчанка. Результаты были таковыми: у пациентов с данными заболеваниями 2-(ОН)-Е1 был в 10 раз ниже, чем у здоровых пациентов, и соотношение 16-(ОН)-Е1/2-(ОН)-Е1 было в 20 раз выше, чем в контрольной группе. Напомним, что 2-(ОН)-Е1 — это слабый в аспекте эстрогенного действия метаболит, не несущий никаких угроз человеку, получающий статус онкопротекторного после прохождения стадии метоксилирования. В тот же момент 16-(ОН)-Е1 — это сильный метаболит с выраженной эстрогенной активностью, обладающий существенным митогенным воздействием на клетки. Ученые сделали вывод, что воспалительный процесс повышает вероятность метаболизма эстрогенов по пути синтеза 16-(ОН)-Е1, а он в свою очередь поддерживает дальнейшее воспаление и пролиферацию, свойственную этим заболеваниям. Кроме того, ученые продемонстрировали существенное преобладание эстрогенов над уровнем андрогенов в синовиальной жидкости таких пациентов. Еще больший интерес вызывает информация о том, что в инфильтрированных макрофагами тканях была выявлена положительная корреляция между активностью ароматазы и синтезом цитокинов. То есть повышенное производство факторов воспаления, таких как ФНО-α, ИЛ-1 или ИЛ-6, повышают активность ароматазы, а она способствует избыточной конвертации тестостерона в эстрадиол с развитием андрогенного дефицита и гиперэстрогении, способствующей дальнейшей активации транскрипционного фактора воспаления -NF-κB. То есть налицо очередной порочный круг. Тестостерон, по мнению автора (и мы с этим согласны), вызывает проапоптический и подавляющий эффект в отношении макрофагов и прямо противоположный эффект с эстрадиолом. Иначе говоря, оба стероидных гормона действуют на процесс воспаления с диаметрально противоположным эффектом [63].

Таким образом, иллюзии о том, что ожирение — это косметический дефект, с которым легко справиться усилием воли или рядом хирургических операций, начиная от липосакции и заканчивая бариатрическими операциями, утрачены. Результаты множества исследований не оставили сомнений в том, что избыток жировой ткани стимулирует развитие ожирения. Именно избыточно калорийная пища и сниженная физическая активность индуцируют сначала накопление жировой ткани, в которой и развивается субклиническое воспаление. С учетом того, что жировая ткань иногда составляет более 50 % от всей массы тела, масштаб возникающих проблем сложно переоценить. Весь процесс воспаления сопровождается формированием порочных кругов, когда цитокины стимулируют синтез оксидантов, а те поддерживают и стимулируют синтез цитокинов; когда цитокины стимулируют не только синтез других цитокинов, но и самих себя и свои же рецепторы; когда избыточно развитые адипоциты стимулируют синтез хемокинов, те привлекают моноциты, они, став макрофагами, также стимулируют цитокины и хемокины, способствуя дальнейшему росту ожирения и синтезу цитокинов; или когда цитокины повышают активность ароматазы, та, снижая уровень тестостерона и повышая уровень эстрадиола, сокращая объем мышечной ткани и физической активности, способствует росту ожирения, дальнейшей активации ароматазы, и повышению уровня гиперэстрогении, которая в свою очередь усиливает синтез цитокинов, повышая активность внутриклеточных провоспалительных киназ [63]. Подобных порочных кругов в системе воспаления множество. Эта одна из основ воспаления. Иначе говоря, однажды начавшись, процесс воспаления жировой ткани становится самоподдерживающимся процессом, усиливая и воспаление и стимулируя дальнейший рост жировой ткани. Этот рост жировой ткани, а в дальнейшем и её отложение в мышечной, печеночной и других тканях, обусловлен в последующем не только поступлением избытка жиров с пищей, но и включением в процесс повышенного липолиза на фоне инсулинорезистентности и снижения уровня оксидации жиров за счет блокады PPARγ и АМФК (аденозин монофосфат-активируемая протеинкиназа) и уровня адипонектина. При множестве эффективных средств, в том числе и медикаментозных, самым лучшим и надежным средством, особенно в совокупности с использованием лекарственных средств, является модификация образа жизни. Этому важнейшему разделу мы посвятим отдельную статью. И конечно же, несмотря на глобальный рост ожирения в мире, вернее, ориентируясь на этот глобальным рост ожирения, надо неустанно говорить о профилактике и ожирения, и воспаления этой ткани, потому что врачебным искусством и является недопущение развития заболевания.

Вместе с ростом количества людей с избыточной массой тела и / или ожирением в масштабе эпидемии прогрессирует и рост онкологических заболеваний. Несмотря на то, что ожирение в 95 % случаев — это модифицируемый фактор, большинство людей самостоятельно не могут справиться с этим недугом, а значит коморбидные патологии развиваются также масштабно, как и само ожирение, включая рак предстательной железы (РПЖ), который является одним из самых распространенных раков среди мужского населения. Долгое время основной причиной РПЖ считался тестостерон. Рассматривать ожирение как потенциальную причину этого или другого онкологического процесса никому не приходило в голову. Этот интерес возник значительно позже (рис. 6).