Глюкоза — один из основных компонентов метаболических процессов, необходимых для жизнедеятельности клеток всех систем организма человека, в первую очередь клеток головного мозга и сердечно-сосудистой системы. Концентрация глюкозы в крови человека поддерживается в достаточно узких пределах (2,8 – 7,8 ммоль/л) и не зависит от пола, возраста, характера питания и физической нагрузки. Это постоянство обеспечивает ткани мозга достаточным, стабильным количеством глюкозы, которая является для них основой энергетического обмена и уникальным источником энергии. Так как клетки головного мозга не могут самостоятельно производить и накапливать глюкозу, снижение концентрации в крови ниже допустимого уровня ограничивает ее поступление к тканям мозга, обусловливая их гипоксию и атрофию [1].

Особое положение при изучении гипогликемических состояний занимают новорожденные в раннем неонатальном периоде. В России показателем гипогликемии в неонатальном периоде является уровень глюкозы менее 2,6 ммоль/л. Анализ результатов большого числа исследований, посвященных гипогликемиям у детей, выявил значительный диапазон колебаний глюкозы (1,8 – 6,2 ммоль/л), наличие корреляционной связи между низким ее уровнем и летальным исходом [2]. В то же время исследования, начиная с 60 – 70-х гг. прошлого столетия, не выражали единого мнения о влиянии гипогликемии на развитие отдаленных психоневрологических расстройств, особенно после «бессимптомной гипогликемии» [3]. Указанное пытались объяснить наличием у новорожденных, особенно в первые 48 – 72 часа, компенсаторных механизмов, в том числе альтернативных субстратов энергии (жирных кислот, кетоновых тел), препятствующих развитию повреждений ткани мозга, а главное, различными методологическими подходами, не учитывавшими четко степень тяжести и продолжительность гипогликемии. Правомочность последнего предположения была подтверждена экспериментальными данными, показавшими, что тяжелая продолжительная гипогликемия коррелирует с неврологическими повреждениями [4]. С помощью электронной микроскопии установлено, что они являются следствием не просто метаболического истощения, а активного повреждения нейронов, преимущественно в коре головного мозга, гиппокампе, хвостатом ядре, что позволяет говорить о специфичности поражения при экспериментальной гипогликемии в отличие от гипоксическиишемического повреждения [5].

В настоящее время утвердилось мнение, что нейрогликемия вследствие персистирующих и рецидивирующих гипогликемических состояний на ранних этапах онтогенеза у детей в период формирования основных структур головного мозга, может приводить к необратимым изменениям ЦНС с развитием выраженного неврологического дефицита и задержки психомоторного развития.

В клинике неонатальных гипогликемий выделены две большие группы:

Гиперинсулинемические гипогликемии (ГГ), являющиеся следствием гиперпродукции инсулина, могут быть как персистирующими (при врожденном гиперинсулинизме, инсулиномах), так и транзиторными (при синдроме Бэквита – Видемана, диабетической фетопатии, затяжном неонатальном гиперинсулинизме). Неадекватно высокая секреция инсулина приводит к утилизации глюкозы клетками инсулинозависимых тканей, одновременно подавляя продукцию глюкозы, свободных жирных кислот и кетоновых тел, что формирует биохимическую основу, лишающую пациентов с ГГ глюкозы и альтернативных источников энергии для головного мозга, увеличивая риск развития неврологических расстройств [6].

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) был впервые описан как «идиопатическая гипогликемия детского возраста» ученым I. MacQuarrie [7] в 1954 г. В дальнейшем ВГИ обозначали такими терминами, как, например, «лейцин чувствительная гипогликемия», «синдром дисрегуляции β-клеток», «персистирующие гиперинсулинемические гипогликемии младенческого возраста». Длительное время для определения ВГИ использовался термин «незидиобластоз», введенный Г. Лейдло еще в 1938 г. [8].

Врожденный гиперинсулинизм — одна из наиболее частых причин персистирующих гипогликемий у новорожденных и детей, которая представляет собой гетерогенное заболевание в отношении как клинических проявлений и гистологических форм, так и молекулярно-генетических дефектов, лежащих в основе данной патологии [6][9]. Частота встречаемости ВГИ составляет 1:30000 – 1:50000 в общей популяции. В то же время есть указания на повышение частоты встречаемости до 1:2500 в популяциях, имеющих территориальные ограничения и большое число близкородственных браков. Исследования, проведенные в Российской Федерации за последние 10 – 15 лет, внесли существенный вклад в изучение клинических, генетических, радиологических данных, что позволило уточнить патогенетические механизмы врожденного гиперинсулинизма с последующей разработкой персонализированных протоколов лечения детей с данной патологией. Установлено, что в Российской Федерации первичная заболеваемость ВГИ за последние годы составила 1:50638 живых новорожденных, что соотносимо с данными Европейских регистров [10, 11].

В настоящий момент в литературе описаны 13 генов, участвующих в регуляции секреции инсулина, повреждения которых могут приводить к развитию ВГИ [9]. Наиболее часто выявляются дефекты генов, участвующих в регуляции закладки и функционирования АТФ-зависимых К+- каналов β-клеток поджелудочной железы. К ним относятся гены KCNJ11 и ABCC8 [12]. Мутации гена GLUD1 являются второй по частоте причиной ВГИ [13][14]. В 5 – 7 % случаев причиной ВГИ служат мутации гена глюкокиназы (GCK), кодирующего одноименный фермент [13]. К крайне редким генетическим причинам ВГИ относятся мутации генов HADH, HNF4A, SLC16A1, INSR, UCP2. В 40 % случаев молекулярно-генетический вариант ВГИ установить не удается [15].

Помимо разделения ВГИ в зависимости от характера мутаций генов выделены морфологические формы, влияющие на тяжесть течения и прогноз заболевания. Дифференциальная диагностика морфологических форм осуществляется с помощью позитронно-эмиссионной томографии [6][16], позволяющей выделить три основные морфологические формы заболевания:

Заболевание манифестирует, как правило, в неонатальном периоде, хотя возможен и более поздний дебют, вплоть до 3-х летнего возраста. В большинстве случаев, особенно при развитии в раннем неонатальном периоде, гипогликемии носят тяжелый характер, а для поддержания нормогликемии требуются высокие дозы глюкозы, что не всегда дает стойкую нормализацию гликемии, вероятности повторных гипогликемических состояний в ближайшие часы и полной безопасности введения большого количества высоко концентрированных растворов глюкозы. В связи с этим в большинстве случаев тяжелого течения ВГИ возникает необходимость включения в комплекс терапии инсулиностатических препаратов (табл. 1).

Для иллюстрации приводим клинический случай из собственной практики.

Девочка Г. родилась 27.06.17 г. от 2-й беременности (1-я — роды в 2016 г., ребенок здоров), протекавшей на фоне явлений раннего токсикоза, угрозы прерывания, от 2-х срочных оперативных родов в связи с ягодичным предлежанием, массой 3700,0 г., длиной 52,0 см с оценкой по шкале Апгар 8-8 баллов. Наследственный анамнез отягощен родственным браком — мать и отец являются троюродными сибсами. Ранний неонатальный период протекал без особенностей. В возрасте 2-х месяцев появилась отсроченная неврологическая симптоматика, характеризовавшаяся вегетативными нарушениями (срыгивания, метеочувствительностью), беспокойным ночным сном. На первом году жизни отмечалась темповая задержка стато-моторного развития (голову держит после 3 месяцев, сидит после 8 месяцев, ходит с 1 г. 1 месяца), по результатам нейросонограммы выявлены признаки гипоксически-ишемических изменений паренхимы головного мозга. В связи с указанным ребенок получал лечение в условиях детской поликлиники по поводу перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС. После 13 месяцев жизни у девочки появились приступы, возникавшие, со слов родителей, после длительного перерыва в приемах пищи, сопровождавшиеся слабостью, вялостью, потерей сознания, цианозом лица. Подобные приступы трижды трансформировались в генерализованные судороги тонико-клонического характера. Во время последнего приступа было выявлено снижение уровня глюкозы (3,1 ммоль/л), в связи с чем ребенок в возрасте 1 г. 2 месяцев был госпитализирован в детское отделение «Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии» ФГБОУ ВО РостГМУ МЗ РФ.

Общее состояние при поступлении расценивалось средней тяжести. Масса при поступлении — 10,2 кг; рост — 74,0 см. Обращали на себя внимание общая вялость, сменявшаяся возбуждением, умеренная бледность кожи, выраженная мышечная гипотония с сохранными живыми сухожильными рефлексами, темповая задержка стато-моторного и предречевого развития. Гликемия при поступлении соответствовала 2,6 ммоль/л.

Учитывая указание в анамнезе на гипогликемические состояния после первого года жизни, ребенок был консультирован детским эндокринологом и генетиком, высказавшими предположение о необходимости исключения эндокринного генеза гипогликемических состояний, возможно, на фоне наследственной патологии. В связи с чем проводилось определение иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида, выявившее повышение уровня С-пептида до 5,0 нг/мл (норма 0,5-3,2 нг/мл) и уровня ИРИ до 28,0 мкМЕ (норма 2-25мкМЕ/мл). При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости отмечалось повышение эхогенности и диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы. Данные ЭЭГ характеризовались диффузно-выраженными общемозговыми изменениями с признаками задержки формирования основного ритма, без пароксизмальной активности.

Выявленные клинические и лабораторные изменения в совокупности с данными анамнеза не исключали возможности врожденного гиперинсулинизма на фоне перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС с синдромом вегето-висцеральных нарушений. Для уточнения этиологии заболевания, проведения молекулярно-генетического обследования и согласования лечебной тактики ребенок был направлен в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Девочка впервые госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в 1 г. 4 месяца, где был поставлен диагноз врожденный гиперинсулинизм, диффузная форма, фармакорезистентное течение (гетерозиготная мутация с. 1361 1363 dup CGG в гене GCK) МКБ 10 - Е16.1

Обоснованием для постановки вышеуказанного диагноза явились:

По данным отечественной и зарубежной литературы, при диффузных формах основным методом лечения является субтотальная панкреатэктомия. Исход операции в первые годы после оперативного лечения варьирует: эугликемия (у 50 – 60 % больных), гипогликемия (у 30 – 40 %), сахарный диабет (у 10 – 20 %). В динамике наблюдения частота сахарного диабета экзокринной этиологии может нарастать [10][11].

Первоначально, несмотря на рецидивирующие гипогликемические состояния, от хирургического лечения решено было отказаться. Девочка находилась на диетотерапии с ограничением глюкозы и легкоусвояемых углеводов на фоне инсулиностатической терапии. Однако рецидивирующий характер и тяжесть гипогликемических состояний поставили вопрос о целесообразности оперативного лечения. 15.01.19 г в возрасте 1 года 7 месяцев девочке проведена лапароскопическая субтотальная резекция поджелудочной железы (98 %).

После выписки из стационара в течение недели сохранялась эугликемия, затем на фоне интеркуррентного заболевания возобновились ежедневные гипогликемии до 1,3 ммоль/л, непостоянно сопровождавшиеся рвотой, слабостью, потерей сознания на фоне гипогликемии, потребовавших введения глюкагона.

В возрасте 1 г. 9 месяцев девочка повторно поступила в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в связи с сохранявшимися персистирующими гипогликемиями, что послужило основанием для назначения октреотида в виде непрерывной подкожной инфузии 8 мкгр/час через помпу Medtronic Minimed 722. В последующем на фоне указанной терапии для коррекции подкожной инфузии октреотида ребенок неоднократно поступал в эндокринологическое отделением «НИИАП» ФГБОУ ВО РостГМУ МЗ РФ.

Таким образом, данный клинический случай представлен как пример орфанного тяжелого заболевания с крайне неблагоприятным фармакорезистентным течением и вероятностью ухудшения отдаленного прогноза. Необходимость освещения данной проблемы заключается в недостаточной осведомленности широкого круга педиатров, неонатологов, невропатологов, эндокринологов поликлинического звена и неспециализированных стационаров о клинических проявлениях, вариантах течения и сложностях терапии данной патологии. Это приводит к несвоевременной диагностике, осложненному течению с формированием непоправимых последствий.

В контексте с обсуждаемой проблемой необходимо повторно указать на важность своевременного выявлении гипогликемических состояний независимо от их этиологии и патогенеза. Поскольку между выраженной гипогликемией и тяжелым гипоксически-ишемическим поражением головного мозга может быть условно поставлен знак равенства в плане глубины церебральной патологии в неонатальном периоде. Это касается и персистирующих, и транзиторных гипогликемий. Поэтому следует обратить внимание на то, что на фоне крайне тяжелого течения представленного заболевания ребенок имел относительно удовлетворительное стато-моторное и нервно-психическое развитие. Возможно, в какой-то мере это обусловлено дебютом его не в раннем неонатальном периоде, а после первого года жизни. В то же время, логично предположение о своевременном выявлении и относительно адекватной коррекции гипогликемических состояний, чему, к сожалению, противоречит фармакорезистентное течение заболевания. Резюмируя представленный случай, хочется особенно обратить внимание, что при любой тяжести ВГИ своевременность диагностики и патогенетической коррекции, включая купирование гипогликемических состояний, определяют сохранение жизни ребенку и, что не менее значимо, ее качества.