Ожирение является распространенной проблемой среди женщин репродуктивного возраста. По данным Всемирной организации здравоохранения, в Соединенных Штатах и в большинстве европейских стран 60 % женщин имеют избыточный вес (ИМТ равен или превышает 25 кг/м2), 30 % страдают ожирением (ИМТ выше 30 кг/м2) [1]. Проблема ожирения затрагивает более 20 % женщин репродуктивного возраста [2]. В России, согласно официальной статистике, распространенность заболевания несколько ниже, но проблема ожирения стоит не менее остро, чем в других странах. Согласно данным Росстата, полученным в декабре 2019 г., 24.5 % женщин в России имеют ожирение, у 34,7 % выявлена избыточная масса тела1.

Известно, что ожирение оказывает негативное влияние на различные виды обменов, многие органы и системы органов и, в частности, на фертильность женщины. Так, женщины репродуктивного возраста, имеющие ожирение, могут столкнуться с нарушением менструального цикла, патологией эндометрия и бесплодием [2]. Кроме того, согласно данным когортного исследования, проведенного среди 1,2 млн первородящих женщин, у потомства матерей с избыточной массой тела и ожирением повышен риск врожденных пороков, который увеличивается по мере повышения степени ожирения [3].

Несмотря на то, что клиническое влияние ожирения на фертильность женщин достаточно давно известно, патогенетические механизмы нарушения репродуктивной функции при ожирении остаются активно изучаемыми вопросами.

Жировая ткань приравнивается к эндокринным органам, играющим важную роль в регуляции многих физиологических событий, таких как репродукция, иммунный ответ, метаболизм глюкозы и липидов, путем секреции различных биоактивных цитокинов, называемых адипокинами. Нормальные уровни адипокинов имеют решающее значение для поддержания целостности оси гипоталамус-гипофиз-гонады, а также для регулирования овуляторных процессов, успешной имплантации эмбрионов и в целом физиологически протекающей беременности. Известно, что лептин (один из адипокнов) оказывает стимулирующее действие на импульсы гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), тем самым контролируя репродуктивную функцию [4]. Уровень лептина напрямую зависит от количества жировой ткани в организме. При дефиците массы тела происходит снижение уровня лептина, что само по себе подавляет фертильность, тогда как избыток массы тела ассоциирован с повышенной секрецией лептина, но, тем не менее, это не гарантирует нормальную фертильность. Вероятно, нарушение фертильности при повышенном уровне лептина связано с тем, что большинство форм ожирения характеризуется состоянием резистентности к лептину на центральном уровне посредством подавления экспрессии рецептора [2] при сохраняющейся чувствительности к нему в других тканях, которые подвергаются воздействию высоких уровней циркулирующего адипокина. Так, в яичниках он ингибирует гранулезу, клеточный стероидогенез и вмешивается в процесс овуляции, что напрямую может влиять на репродуктивную функцию [5].

Ожирение, особенно по центральному типу, характеризуется состоянием резистентности к инсулину и «компенсаторной гиперинсулинемии» вследствие влияния многих факторов, таких как свободные жирные кислоты (СЖК), лептин, цитокины, андрогены и др. [4]. Следует отметить, что инсулинорезистентность (ИР) при ожирении встречается не во всех тканях. Так, скелетно-мышечная и жировая ткани становятся резистентными к инсулину, что приводит к уменьшению поглощения глюкозы, увеличению липолиза и компенсаторной гиперинсулинемии. В то же время инсулин оказывает стимулирующее действие на яичники и надпочечники, не утратившие чувствительность к нему, что приводит к усилению выработки андрогенов [5]. Эти андрогены с высокой скоростью ароматизируются в эстрогены на периферии из-за избытка жировой ткани, что по принципу отрицательной обратной связи по оси гипоталамус-гипофиз-яичники влияет на выработку гонадотропина, приводя к нарушению фолликулогенеза и ановуляции [2]. Печень также длительно остается восприимчивой к инсулину, и в случае его избытка происходит подавление печеночной продукции глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что, в свою очередь, приводит к увеличению свободных фракций андрогенов, синтез которых и так увеличен [5].

Другой предполагаемый механизм гиперандрогенизма, индуцированного гиперинсулинемией, реализуется через инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I), секретируемый тканью яичников (рецепторы к ИФР-1 также находятся в яичниках). Инсулин может взаимодействовать с рецепторами ИФР-I: А-субъединица рецептора связывает инсулин, а β-субъединица передает сигнал в цитоплазму, который активирует домен протеинкиназ рецептора. Протеинкиназы из рецепторных фосфорилирующих субстратов инсулин-ответа запускают другие химические внутриклеточные реакции. В результате чего белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста, с высокой аффинностью связываются с рецепторами ИФР-I и ИФР-II и модулируют биологические действия ИФР. В результате происходит снижение синтеза белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста, в печени, что делает ИФР-I более биологически доступным с конечным эффектом усиления выработки андрогенов интерстициальными и стромальными тека-клетками и ингибированием выработки гормона роста [5].

Инсулин также усиливает активность лютеинизирующего гормона (ЛГ) на клетках гранулезы, что способствует активации стероидогенеза и ингибированию митоза и приводит к сдерживанию терминальной дифференцировки этих клеток. В результате усиленного стероидогенеза за счет инсулина и его взаимодействия с ЛГ неблагоприятная среда вызывает блокировку роста фолликула. Таким образом, преждевременная лютеинизация и последующая остановка развития фолликула приводят к нарушениям менструального цикла и олиго-ановуляции [5]. Благодаря перечисленным механизмам резистентность к инсулину и компенсаторная гиперинсулинемия, которые сопровождают ожирение у женщин, могут способствовать нарушениям менструального цикла, овуляции и, в конечном счете, фертильности.

Увеличение массы тела влечет за собой изменение уровня половых гормонов. В частности, ожирение связано с увеличением как эстрогенов (17β-эстрадиол и эстрон), так и андрогенов (тестостерон, дигидротестостерон, андростендион и дегидроэпиандростерон), поскольку жировая ткань напрямую синтезирует андрогены и превращает их в эстрогены. Кроме того, ожирение ассоциировано с уменьшением уровней циркулирующего полового гормона, связывающего глобулин (ГСПГ), с последующим увеличением биодоступности андрогенов и эстрогенов для тканей-мишеней. Известно, что жировая ткань способна накапливать половые стероидные гормоны, что приводит к увеличению стероидного пула у женщин с ожирением [4]. В целом, эти явления приводят к состоянию «относительного функционального гиперандрогенизма», которое может влиять на функцию яичников, способствуя развитию бесплодия при ожирении.

Известно, что гормон роста (ГР) имеет важное значение для нормальной фертильности: ГР стимулирует рост мелких фолликулов и предотвращает их атрезию, вместе с гонадотропинами участвует в стимуляции поздних стадий фолликулогенеза и лютеинизации и облегчает развитие доминантного фолликула. Кроме того, ГР увеличивает выработку эстрогенов и прогестерона в яичниках, стимулирует эндометрий и миометрий в матке, другими словами, занимает важное место в осуществлении репродуктивной функции. Пациенты с ожирением характеризуются снижением уровня ГР в плазме из-за снижения его секреции и увеличения клиренса. К факторам, ответственным за снижение уровня ГР в плазме при ожирении, относят: дисрегуляцию путей соматотропин-рилизинг-гормона, соматостатина и грелина, а также гиперинсулинемию и избыток циркулирующих СЖК. Ожирение характеризуется повышением уровня общего и свободного ИФР-1, в результате чего происходит ингибирование высвобождения ГР по обратной отрицательной связи [4]. Эти данные свидетельствует о том, что ожирение характеризуется состоянием гипосо- матотропинизма [6], которое может негативно влиять на фикции яичников и эндометрия, и, следовательно, участвовать в изменении фертильности.

Ожирение влияет на функцию яичников посредством гиперинсулинемии, гиперандрогении, и гипосоматотропинизма [4-6]. Исследования на людях и животных демонстрируют, что ожирение может и напрямуо влиять на яйцеклетку, ухудшая ее качество. Так, при сравнении неудачно оплодотворенных ооцитов пациенток с тяжелым ожирением и с нормальным весом, было установлено, что у женщин с ожирением значительно выше распространенность «беспорядочных мейотических веретен с невыровненными хромосомами» [7]. Один из предложенных механизмов, лежащих в основе измененного качества ооцитов у женщин с ожирением, заключается в изменении активности митохондрий, которые фактически выполняют многочисленные регуляторные функции во время созревания ооцитов, оплодотворения, преимплантации и нормального развития эмбрионов [4]. Кроме того, негативное влияние на качество яйцеклетки может оказывать липотоскичность, возникающая при избыточном поступлении свободных жирных кислот (СЖК) из рациона. СЖК хранятся в адипоцитах в виде триглицеридов. Однако при продолжающемся поступлении их с пищей, они накапливаются и в других тканях, оказывая токсическое действие, известное как липотоксичность. Высокий уровень СЖК у женщин с ожирением приводит к повреждению и апоптозу клеток, в том числе и ооцитов, за счет митохондриального стресса и стресса эндоплазматического ретикулуума, вследствие увеличения количества активных форм кислорода [8]. Этот эффект тесно связан с хроническим воспалением, что подтверждается повышенными уровнями циркулирующего С-реактивного белка, лактата и триглицеридов в фолликулярной жидкости и повышенной экспрессией генов провоспалительного и окислительного стресса [5]. Эти данные дают новое предтавление о механизмах, которые могут привести к нарушению овуляции, снижению качества ооцитов и эмбрионов и, следовательно, к бесплодию у женщин с ожирением.

Эндометрий является еще одной мишенью ожирения. Помимо пониженной восприимчивости эндометрия из-за относительной гиперэстрогенемии и снижения гликоделина вследствие гиперинсулинемии и дисрегуляции лептина у женщин с ожирением выявлена нарушенная децидуализация эндометрия, что продемонстрировано исследованиями на людях и мышах [9]. Патогенез этого феномена может быть объяснен опосредовано через эндотелиальную дисфункцию, спровоцированную провоспалительными цитокинами и активными формами кислорода [10], а также гаптоглобулином, уровень экспрессии которого в эндометрии был повышен у женщин с ожирением и повторными выкидышами [11]. Кроме того установлено, что трансдукция сигнала ERK, которая относится к путям MAPK / ERK, необходимым для инвазии трофобластов в эндометрий, подавляется во время имплантации у женщин с ожирением [4]. Все эти явления представляют собой возможные механизмы снижения имплантации и высокой частоты выкидышей у женщин с ожирением.

Ожирение — одно из наиболее легко диагностируемых, но трудно поддающихся лечению заболеваний.

В то же время снижение веса у женщин с ожирением и бесплодием является необходимым для возобновления овуляции, улучшения частоты спонтанной беременности и снижения частоты выкидышей. В недавнем исследовании было установлено, что снижение веса на 6,9 % от первоначальной массы тела достаточно для повышения частоты беременности [12]. Более ранние данные свидетельствуют о том, что потеря веса, равная 5 - 10 % от массы тела, может определенно улучшить коэффициент фертильности [5]. В настоящее время для лечения ожирения доступны диетотерапия, поведенческая модификационная терапия, медикаментозное и хирургическое лечение. Какой из методов снижения веса является наиболее предпочтительным для восстановления фертильности еще только предстоит выяснить. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у женщин с тяжелым ожирением бариатрическая хирургия улучшает фертильность, но на сегодняшний день нет единого мнения о роли бариатричесих операций в лечении бесплодия, ассоциированного с ожирением. Благоприятное влияние бариатрической хирургии на ановуляторное бесплодие было продемонстрировано в опросном исследовании 195 женщин с ожирением, страдающих ановуляцией. В 71 % случаев после операции овуляция была восстановлена [13]. С другой стороны, недавно проведенное пилотное исследование продемонстрировало, что кратковременное интенсивное вмешательство по снижению веса у бесплодных женщин с тяжелым ожирением приводило к улучшению овуляции, подобно бариатрической хирургии [14]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить эти результаты, которые могут определить алгоритм ведения пациенток с бесплодием вследствие ожирения. Независимо от выбранного метода лечения ожирения у бесплодных женщин, снижение веса является самым недорогим и наиболее физиологическим методом восстановления фертильности, без побочных эффектов и с другими преимуществами для здоровья, и, следовательно, он должен быть лечением первой линии для женщин с ожирением и ановуляторным бесплодием. Однако решение отложить лечение бесплодия, чтобы снизить вес, часто приводит к дальнейшему увеличению материнского возраста у женщин. Эффект снижения массы тела на восстановление фертильности, по-видимому, уменьшается с возрастом, и у женщин 36 лет и старше потеря веса может приводить к неэффективности влияния на фертильность женщины [5]. Вероятно, материнский возраст является одним из наиболее значимых факторов при выборе метода снижения веса для восстановления фертильности у женщин с ожирением.

Ожирение ассоциировано с бесплодием у женщин через многочисленные, сложные и до конца не изученные механизмы. Жировая ткань за счет продукции многих биологически активных факторов, таких как лептин, свободные жирные кислоты и цитокины, может влиять как на фикции яичника, так и на эндометрий, с окончательным изменением созревания ооцитов и восприимчивости эндометрия. Кроме того, благодаря развитию периферической резистентности к инсулину ожирение вызывает состояние функционального гиперандрогенизма и гиперэстрогенизма, которые способствуют возникновению ановуляции и уменьшают восприимчивость эндометрия и, следовательно, участвуют в возникновении бесплодия. Все эти данные подтверждают мнение о том, что ожирение может привести к нарушению овуляции, снижению качества ооцитов и эмбрионов, и, следовательно, к бесплодию, которое также поддерживается неблагоприятной внутриутробной средой и нарушенной восприимчивостью эндометрия. Потеря веса, вероятнее всего, способна восстановить фертильность в большинстве случаев, но нет практических указаний, которые бы помогли клиницисту выбрать наилучший метод по снижению массы тела из увеличения физической активности, диетических ограничений, медикаментозной терапии и бариатрической хирургии. Несомненно, возраст женщины имеет важное значение для определения тактики лечения бесплодия у женщин с ожирением, однако нужно больше качественных исследований для решения этого вопроса.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Finansing. The study did not have sponsorship.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.

1. Росстат изучил рацион россиян. Gks.ru. https://gks.ru/folder/313/document/70761. Published 2019. Accessed December 18, 2019