По данным эпидемиологических исследований, ОКС является проблемой, затрагивающей ежегодно миллионы людей во всем мире. И несмотря на значительные улучшения в мерах управ­ления факторами риска, профилактики и диагностики данного заболевания, ОКС продолжает занимать лиди­рующие позиции по показателям смертности от сердеч­но-сосудистых заболеваний [1,2,3].

Среди исследуемых факторов риска ОКС одно из ве­дущих мест, по данным анализа современной литерату­ры, принадлежит развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД). Доказано, что наличие ЭД предрасполагает к васку­лярному повреждению, воспалению, сужению сосудов, тромбозу и разрыву атеросклеротической бляшки. При этом причины и механизмы развития ЭД до сих пор из­учаются [4,5,6].

В настоящее время предложено большое количество методов для диагностики развития ЭД и оценки ее выра­женности. Каждый из предложенных методов имеет ряд достоинств и недостатков. Также к настоящему времени предложен обширный список биологически активных соединений, которые являются маркерами ЭД. Роль неко­торых маркеров и прогностическое значение изменения их уровней в патогенезе развития и прогрессирования ЭД, таких как эндотелин-1 и NO, является доказанной [7,8,9]. Знания о роли других находятся в стадии нако­пления. Одним из таких маркеров является фракталкин (ФН), также известный как CX3CL1 [10].

ФН/CX3CL1 — это цитокин из семейства хемокинов, который участвует в патофизиологии различных воспа­лительных заболеваний, играет роль в дестабилизации и разрыве атеросклеротической бляшки у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Одним из мест экс­прессии ФН/CX3CL1 служат эндотелиальные клетки. Он способен индуцировать сосудистую дисфункцию путем снижения биодоступности NO [11,12]. Данные о клинико-прогностической и диагностической значимости ФН/ CX3CL1 у пациентов с ОКС в настоящее время немного­численны, но свидетельствуют о перспективности их дальнейшего изучения [13,14,15].

В настоящее время доказано, что ЭД и воспаление, одни из ведущих звеньев патогенеза ОКС, являются по­тенцирующими друг друга факторами [16]. Стоит от­метить, что механизмы данного потенцирования до сих пор изучаются. Наиболее изученным и прогностически важным маркером воспаления является С-РБ. Доказано, что повышение его уровня в течение 16 недель после ОКС связано с повышением риска сердечно-сосудистой смер­ти. Также установлено повышение уровня С-РБ при эндо­генном сосудистом воспалении низкого уровня активно­сти, сопровождающем процесс развития атеросклероза при сердечно-сосудистых заболеваниях [17,18, 9].

Цель исследования — изучить и проанализировать наличие взаимосвязей между показателями ЭЗВ и уров­нем ФН/CX3CL1 и высокочувствительного С-РБ у паци­ентов с ОКС.

В рамках проводимого исследования было обследо­вано 124 человека, из которых 104 пациента с диагнозом направления ОКС были госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии регионального со­судистого центра ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница» (г. Астрахань) и 20 соматически здоровых лиц в качестве группы контроля. Период исследования — 2017 - 2019 гг. Среди обследуе­мых лиц с ОКС 63 пациента имели острый инфаркт ми­окарда (ИМ); 41 пациент — нестабильную стенокардию (НС), представленную у 15 человек впервые возникшей стенокардией, у 26 человек — прогрессирующей стено­кардией.

Гендерно-анамнестическая и клиническая характери­стика обследуемых пациентов представлена в табл. 1.

Таблица / Table 1.

Гендерно-анамнестическая и клиническая характеристика обследуемых пациентов Gender anamnestic and clinical characteristics of examined patients

Группа контроля была сопоставима по полу и возра­сту с обследуемыми пациентами.

Клиническое исследование было одобрено Региональ­ным Независимым Этическим комитетом (от 18.01.2016, протокол № 12). Исследование было проведено в соот­ветствии с международными стандартами GCP. От всех обследуемых лиц было получено письменное информи­рованное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения пациентов из исследова­ния были возраст старше 60 лет, врожденные и приоб­ретенные пороки сердца в анамнезе; сопутствующие хронические заболевания в стадии обострения; наличие хронической сердечной недостаточности III-IV ФК, пси­хические заболевания, наличие в анамнезе перенесенно­го в прошлом ИМ, аортокоронарного шунтирования и чрескожного коронарного вмешательства.

Верификация ОКС и выбор лечебной тактики осу­ществлялись на основании современных клинических рекомендаций и в соответствии с шифрами МКБ-10.

Уровень ФН/СХЭСЫ и высокочувствительного С-РБ определялся методом иммуноферментного анализа с помо­щью коммерческих тест-систем «RayBio®HumanFractalkme» (фирма «RayBiotech, Inc.», США) и «hs - CRPELISA» («Biomerica, США).

Для оценки функционального состояния эндотелия сосудов использовался неинвазивный метод лазерной допплеровской флоуметрии (аппарат «ЛАКК-02»). С помощью ионофоретического пробника блока «ЛАКК- ТЕСТ» был проведен фармакологический тест с 5 % АцХ, который обладает способностью стимулировать локаль­ное высвобождение NO (вызывает ЭЗВ) эндотелием ми­крососудов. Были изучены и проанализированы следую­щие показатели допплерограммы:

Обработка данных осуществлялась в программе STATISTICA версия 12.0. Поскольку в исследуемых груп­пах признаки имели распределение отличное от нор­мального, для каждого показателя вычисляли: медиану (Me), и процентили [5 и 95 процентиль]. При сравнении качественных данных использовали критерий х2 Пирсо­на. Уровень статистической значимости был принят за p<0,05. При проведении межгрупповых сравнений ис­пользовался критерий Краскела-Уоллиса. Оценка интен­сивности корреляционной связи проводилась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена (r), кри­тический уровень статистической значимости для r со­ставил p=0,05.

По результатам анализа фармакологического теста было выявлено, что среди обследуемых пациентов Ттах вазодилатации было статистически значимо выше, а Твос. кровотока статистически значимо ниже у всех об­следуемых пациентов по сравнению с группой контроля (табл. 2).

У пациентов с прогрессирующей стенокардией Ттах вазодилатации было значимо выше, а Твос. кровотока значимо ниже по сравнению с пациентами с впервые воз­никшей стенокардией. У пациентов с острым ИМ Ттах ва­зодилатации было значимо выше, а значение Твос. кро­вотока значимо ниже как по сравнению с пациентами с впервые возникшей стенокардией, так и по сравнению с пациентами с прогрессирующей стенокардией.

Далее был проанализирован уровень ФШСХ3СБ1 и высокочувствительного С-РБ у обследуемых лиц. Как видно из табл. 3, уровень ФШСХ3СБ1 и высокочувстви­тельного С-РБ был значимо выше у всех обследуемых па­циентов по сравнению с группой контроля.

У пациентов с прогрессирующей стенокардией уро­вень ФН/СХ3СБ1 и высокочувствительного С-РБ был значимо выше, чем у пациентов с впервые возникшей стенокардией. У пациентов с острым ИМ уровень ФН/ CX3CL1 и высокочувствительного С-РБ был значимо выше, чем у пациентов с впервые возникшей и прогрес­сирующей стенокардией.

По результатам корреляционного анализа было выяв­лено наличие положительной взаимосвязи разной силы между Ттах вазодилатации и уровнем ФН/СХ3СБ1 и высо­кочувствительного С-РБ: очень слабой силы у пациентов с впервые возникшей стенокардией; слабой силы у паци­ентов с прогрессирующей стенокардией; средней силы у пациентов с острым ИМ (рис. 1).

У пациентов с прогрессирующей стенокардией уро­вень ФН/СХ3СБ1 и высокочувствительного С-РБ был значимо выше, чем у пациентов с впервые возникшей стенокардией. У пациентов с острым ИМ уровень ФН/ СХ3СБ1 и высокочувствительного С-РБ был значимо выше, чем у пациентов с впервые возникшей и прогрес­сирующей стенокардией.

По результатам корреляционного анализа было выяв­лено наличие положительной взаимосвязи разной силы между Ттах вазодилатации и уровнем ФН/СХ3СБ1 и высо­кочувствительного С-РБ: очень слабой силы у пациентов с впервые возникшей стенокардией; слабой силы у паци­ентов с прогрессирующей стенокардией; средней силы у пациентов с острым ИМ (рис. 1).

Таблица / Table 2

Значение изучаемых показателей фармакологического теста у обследуемых лиц Value of the studied pharmacological test indicators in examined individuals

Показатели / IndicatorsГруппа контроля / Control group, n=20Пациенты с НС / Patients with UA, n=41Пациенты с острым ИМ /Patients with acute MI, n=63Впервые возникшая стенокардия / First-time angina, n=15Прогрессирующая стенокардия / Progressive angina, n=26Tmax вазодилатации, с /Tmax vasodilation, sec 141,25[92,65; 170,55]180,13[155,33; 211,15]р1=0,006213,57[163,15; 241,20]р1=0,001р2=0,003245,35[189,15; 284,44]р1=0,001р2=0,004р3=0,001Твос. кровотока, с / Trec. blood flow, sec168,70[134,21; 197,95]120,91[95,55; 157,1] р1=0,00583,13[61,21; 121,33]р1=0,001р2=0,00262,8[37,55; 93,35]р1=0,001р2=0,004р3=0,001

Таблица / Table 3

Уровень ФН/СХЭСЫ и высокочувствительного С-РБ у обследуемых лиц Level offractalkine and high-sensitivity C-RP in examined individuals

Между Твос. кровотока и уровнем ФН/СХ3СЫ и вы­сокочувствительного С-РБ было выявлено наличие отри­цательной взаимосвязи разной силы (рис. 2).

Между Твос. кровотока и уровнем ФН/СХ3СЫ про­слеживались взаимосвязи разной силы: у пациентов с впервые возникшей стенокардией — слабой силы; у па­циентов с прогрессирующей стенокардией — средней силы; у пациентов с острым ИМ — высокой силы. Между

Твос. кровотока и уровнем высокочувствительного С-РБ сила взаимосвязей составила: у пациентов с впервые возникшей стенокардией — очень слабой силы; у паци­ентов с прогрессирующей стенокардией — статистиче­ски незначимая взаимосвязь слабой силы; у пациентов с острым ИМ — средней силы.

Также было выявлено наличие положительной взаи­мосвязи между уровнем ФН/СХ3СЫ и высокочувствительного С-РБ: у пациентов с впервые возникшей стено­кардией средней силы и у пациентов с прогрессирующей стенокардией и острым ИМ высокой силы.

У обследуемых пациентов с ОКС были выявлены зна­чимые, по сравнению с группой контроля, изменения в показателях ЭЗВ, а именно увеличение T вазодилата­ции и снижение Tвос. кровотока. Данные изменения мо­гут являться отражением нарушения продукции и депо­нирования вазодилататоров, а также свидетельствовать об изменении чувствительности эндотелиальных рецеп­торов у обследуемых пациентов. Также, у обследуемых пациентов с ОКС было выявлено значимое увеличение уровня ФН/CX3CL1 и высокочувствительного С-РБ по сравнению с группой контроля. Повышение уровня вы­сокочувствительного С-РБ происходит в ответ на воспа­ление, а повышение уровня ФН/CX3CL1, учитывая дан­ные литературы, может свидетельствовать о развитии и выраженности системного воспаления и ЭД.

По результатам исследования было установлено на­личие взаимосвязей между показателями ЭЗВ и уров­нем ФН/CX3CL1 и высокочувствительного С-РБ. Факт наличия взаимосвязей свидетельствует о том, что вы­явленное нарушение ЭЗВ ассоциировано с выраженно­стью системного воспаления. Стоит отметить, что сила выявленных взаимосвязей у пациентов как с НС, так и с острым ИМ была большей силы между показателями ЭЗВ и уровнем ФН/CX3CL1, чем между показателями ЭЗВ и уровнем высокочувствительного С-РБ. Возможно, это связано с ранее изученным другими авторами рядом патологических воздействий, оказываемых ФН/CX3CL1 на сосудистый эндотелий, таких как цитотоксическое действие, антиапоптотическое и пролиферативное дей­ствие, снижения биодоступности NO и др. [20]. То есть изменение уровня ФН/CX3CL1 и функционального со­стояния сосудистого эндотелия у пациентов с ОКС нахо­дятся в большей взаимосвязи, чем с изменением уровня высокочувствительного С-РБ. При этом стоит отметить, что, по данным современных исследований, высокочувствительный С-РБ может являться косвенным маркером ЭД, так как изменение его уровня снижает скорость про­цесса фибринолиза, способствует синтезу ингибитора активатора плазминогена [21], а также стимулирует вы­свобождение моноцитарного тканевого фактора, кото­рый снижает концентрацию NO и простациклина, уве­личивая таким путем адгезию тромбоцитов [22]. В своем исследовании Schneeweis C. с соавторами выявили, что повышение уровня С-РБ способно снижать уровень экс­прессии эндотелиальной NO-синтазы через ингибирова­ние сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы, что, по мнению авторов, подтверждает возможность влияния уровня С-РБ на функцию эндотелия [23].

При этом самые выраженные изменения в значении показателей ЭЗВ, самые высокие значения уровня ФН/ CX3CL1 и высокочувствительного С-РБ, а также боль­шая сила взаимосвязей между изучаемыми показателями среди обследуемых лиц были выявлены среди пациентов с острым ИМ по сравнению с пациентами с НС. Данный факт может быть обусловлен влиянием резорбционно- некротического синдрома, потенцирующего усиление системного воспаления и повреждение эндотелия микро­сосудов с нарушением ЭЗВ.

В результате проведенного исследования также было выявлено наличие положительной взаимосвязи между уровнем ФН/CX3CL1 и высокочувствительного С-РБ, что косвенно свидетельствует о влиянии одного из них на изменение уровня другого, либо о наличии общей причины для увеличения уровня ФН/CX3CL1 и высоко­чувствительного С-РБ у пациентов с ОКС.

Финансирование. Исследование не имело спонсор­ской поддержки.Finansing. The study did not have sponsorship.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.