mvjrМедицинский вестник Юга РоссииMedical Herald of the South of Russia2219-80752618-7876The Rostov State Medical University10.21886/2219-8075-2016-3-91-100mvjr-426Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESМАРКЕРЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ ПРИ ПРОЛАПСЕ ГЕНИТАЛИЙMARKERS OF CONNECTIVE TISSUE REMODELING IN GENITAL PROLAPSEХанзадянМ. Л.KhanzadyanM. L.

Доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК МР

Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive of medicine of Faculty of increase qualification

РадзинскийВ. Е.RadzinskiyV. E.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

ДемураТ. А.DemuraT. A.

Доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии им академика А.И.Струкова

Anatomic Pathology department

ДонниковА. Е.DonnikovA. Е.

Руководитель медицинского отдела

Российский университет дружбы народовРоссияPeoples’ Friendship University of RussiaRussian FederationПервый МГМУ имени И.М. СеченоваРоссияSechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationНПФ ДНК-Технология, ОООРоссияCompany DNA-Technology LLCRussian Federation2016300920160391100Copyright © Ханзадян М.Л., Радзинский В.Е., Демура Т.А., Донников А.Е., 20162016Ханзадян М.Л., Радзинский В.Е., Демура Т.А., Донников А.Е.Khanzadyan M.L., Radzinskiy V.E., Demura T.A., Donnikov A.Е.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medicalherald.ru/jour/article/view/426Цель

Цель: расширить представления о молекулярно-биохимических изменениях при пролапсе гениталий (ПГ) на основании изучения иммуногистохимических и морфологических особенностей в соединительнотканных структурах связочного аппарата тазового дна и их обусловленность генетическими полиморфизмами MMP/TIMP.

Материалы и методы

Материалы и методы: обследованы 178 женщинв возрасте от 35 до 65 лет, 134 из них – с рецидивами ПГ (после гистерэктомии влагалищным доступом в связи с полным и неполным выпадением матки и стенок влагалища) рандомизированы по группам: I – с проявлениями недифференцированной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) (11,7  баллов в среднем) (n=86); II – без признаков ДСТ (n=48). Контрольную III группу составили здоровые женщины без признаков ПГ (у 15 проведенагистерэктомия абдоминальным доступом по поводу гиперпластических процессов матки)(n=44). Использованы морфологический метод исследования, иммуногистохимический (метод оценки биоптатов тканей крестцово-маточных и круглых связок матки), экспрессия матриксных металлопротеиназ (ММР) и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ  (TIMP), генотипирование методом полимеразной цепной реакции полиморфизмов ММР/ TIMP.

Результаты

Результаты: при морфологическом исследовании связочного аппарата женщин с ПГ выявлены значительное фиброзирование, более грубые коллагеновые септы между пучками гладкомышечных волокон и дистрофические изменения отдельных гладкомышечных клеток. В группе с ПГ и признаками ДСТ в 65% образцов выявлена диффузная атрофия, гиалиновая или муцинозная дегенерация гладкомышечной ткани и выраженный отек внеклеточного матрикса. Патобиохимию нарушений при тазовой десценции определяли дисбаланс содержания коллагенов I и III типа с преобладанием последнего, менее прочного; снижение уровня эластина на фоне его значительной фрагментации. Наибольшую выраженность тканевой деградации отмечали у женщин с ПГ и проявлениями ДСТ за счет повышенных уровней ММП-1 и -2; содержание TIMP-1 в группе было наименьшимени Ассоциативные связи с развитием ПГ были установлены у женщин с признаками ДСТ для генетических полиморфизмов: rs3918242СТгена MMP9 (0,54) (p=0,007; OR=3,2; 95% CI 1,3-7,6), rs17576AGгена ММР9 (0,62 против 0,32, p=0,01; OR=2,9; 95% CI 1,2-7,0); rs3025058 5A6Aгена ММP3 (0,52 против 0,45, p=0,009; OR=3,7; 95% CI 1,3-10,1); rs2285053 (rs2285052)СТ генаММР2(0,44 против 0,27, p=0,007; OR=3,2; 95% CI 1,3-7,5). Статистическая значимость для групп сохранялась после введения поправки на множественные сравнения.

Заключение

Заключение: полученные данные позволяют раскрыть патогенетические аспекты ПГ – превалирование процессов деградации внеклеточного матрикса в условиях диспластического морфогенеза. Установлены генетические предикторы ремоделирования тазового дна с формированием его несостоятельности, позволяющие расширить спектр диагностических возможностей прогрессирования заболевания на начальных стадиях или определить риск его рецидивирования после оперативного лечения. Персонификация ведения женщин групп риска предусматривает исключение или модификацию всех предрасполагающих к развитию заболевания факторов, проведение своевременных лечебно-профилактических мероприятий.

Purpose

Purpose: to expand the conception of molecular and biochemical changes in genital prolapse (GP) based on the study of morphological and immunohistochemical features in connective tissue structures of the ligamentous apparatus of the pelvic floor and their dependence on genetic polymorphisms MMP / TIMP.

Materials and Methods

Materials and Methods: the study involved 178 women aged 35 to 65, 134 of them with GP relapses (after hysterectomy by vaginal access because of a total and partial uterus and vaginal walls prolapse). Patients were randomized into the following groups: I – with manifestations of undifferentiated connective tissue dysplasia (CTD) (11.7 points on average) (n = 86); II – with no CTD signs (n = 48). Control group lll consisted of healthy women without any GP signs (among 15 patients abdominal hysterectomy was performed in connection with uterus hyperplastic processes) (n = 44). Used: morphological method of studies, immunohistochemical  (to assess tissue biopsies of sacrum-uterine  and round  uterine  ligaments), the expression of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of matrix metalloproteinases (TIMPs), genotyping by polymerase chain reaction of MMP / TIMP polymorphisms.

Results

Results: the morphological study of women’s ligamentous apparatus in cases with GP revealed significant fibrosis, coarser collagen septa among bundles of smooth muscle fibers and degenerative changes in individual smooth muscle cells. The group with GP and CTD features showed diffuse atrophy, hyaline or mucinous degeneration of smooth muscle tissue and evident edema of extracellular matrix in 65% of samples. Pathobiochemical disorders in cases of pelvic descencia were determined by an imbalance in collagen type I and III content, with the predominance of the latter, less durable; a decrease in elastin levels and its considerable fragmentation. The greatest expression of tissue degradation was observed among women with GP and CTD manifestations on account of increased MMP-1 and -2 levels; TIMP-1 content was lowest in the group. Associations with GP development have been established among women with CTD signs for genetic polymorphisms: rs3918242 СT gene MMP9 (0,54) (p = 0,007; OR = 3,2; 95% CI 1,3-7,6), rs17576 AG gene MMP9 (0.62 vs. 0,32, p = 0,01; OR = 2,9; 95% CI 1,2-7,0); rs3025058 5A6A gene MMP3 (0.52 vs. 0.45, p = 0.009; OR = 3.7; 95% CI 1,3-10,1); rs2285053 (rs2285052) CT gene MMP2 (0.44 vs. 0.27, p = 0,007; OR = 3,2; 95% CI 1,3-7,5). Statistical significance for the groups was preserved after the correction for multiple comparisons.

пролапс гениталийдисплазия соединительной тканиколлагенэластинвнеклеточный матриксматриксные металлопротеиназытканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназгенетические полиморфизмыpelvic organ prolapsedysplasia of connective tissue collagenelastinextracellular matrixmatrix metalloproteinase (MMP)tissue inhibitors matrix metalloproteinase (TIMP)genetic polymorphismsReferencesРадзинский В. Е. Перинеология. – Москва, 2010. – 372 с.Радзинский В. Е. Перинеология. – Москва, 2010. – 372 с.Budatha M, Roshanravan S, Zheng Q, et al. Extracellular matrix proteases contribute to progression of pelvic organ prolapse in mice and humans. J Clin Invest. 2011 May;121(5):2048-59.Budatha M, Roshanravan S, Zheng Q, et al. Extracellular matrix proteases contribute to progression of pelvic organ prolapse in mice and humans. J Clin Invest. 2011 May;121(5):2048-59.Zong W, Stein SE, Starcher B, et al. Alteration of vaginal elastin metabolism in women with pelvic organ prolapse. Obstet Gynecol. 2010 May;115(5):953-61.Zong W, Stein SE, Starcher B, et al. Alteration of vaginal elastin metabolism in women with pelvic organ prolapse. Obstet Gynecol. 2010 May;115(5):953-61.De Landsheere L, Munaut C, Nusgens B, et al. Histology of the vaginal wall in women with pelvic organ prolapse: a literature review. IntUrogynecol J. 2013 Dec;24(12):2011-20.De Landsheere L, Munaut C, Nusgens B, et al. Histology of the vaginal wall in women with pelvic organ prolapse: a literature review. IntUrogynecol J. 2013 Dec;24(12):2011-20.Slieker-ten Hove MC, Pool-Goudzwaard AL, Eijkemans MJ, et al. Prediction model and prognostic index to estimate clinically relevant pelvic organ prolapse in a general female population. IntUrogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2009 Sep;20(9):1013-21.Slieker-ten Hove MC, Pool-Goudzwaard AL, Eijkemans MJ, et al. Prediction model and prognostic index to estimate clinically relevant pelvic organ prolapse in a general female population. IntUrogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2009 Sep;20(9):1013-21.Yu HY, Yang X, Li GH. Prospective study of the impact on lower urinary tract symptoms after pelvic organ prolapse surgery. Zhonghua Fu Chan KeZaZhi. 2011 Aug;46(8):570-3.Yu HY, Yang X, Li GH. Prospective study of the impact on lower urinary tract symptoms after pelvic organ prolapse surgery. Zhonghua Fu Chan KeZaZhi. 2011 Aug;46(8):570-3.Malemud CJ. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview. Front Biosci. 2006 May 1;11:1696-701.Malemud CJ. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview. Front Biosci. 2006 May 1;11:1696-701.Кадурина Т.И. Наследственныеколлагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). СПб.: Невский диалект, 2000. – 271 с.Кадурина Т.И. Наследственныеколлагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). СПб.: Невский диалект, 2000. – 271 с.Chen B, Yeh J. Alterations in connective tissue metabolism in stress incontinence and prolapse. J Urol. 2011 Nov;186(5):1768-72.Chen B, Yeh J. Alterations in connective tissue metabolism in stress incontinence and prolapse. J Urol. 2011 Nov;186(5):1768-72.Кадурина Т.И. Дисплазия соединительной ткани». Руководство для врачей. – ЭЛБИ, СПб, 2009. 704 с.Кадурина Т.И. Дисплазия соединительной ткани». Руководство для врачей. – ЭЛБИ, СПб, 2009. 704 с.Yucel N, Usta A, Guzin K, et al. Immunohistochemical analysis of connective tissue in patients with pelvic organ prolapse. J MolHistol. 2013 Feb;44(1):97-102.Yucel N, Usta A, Guzin K, et al. Immunohistochemical analysis of connective tissue in patients with pelvic organ prolapse. J MolHistol. 2013 Feb;44(1):97-102.Gabriel B, Watermann D, Hancke K, et al. Increased expression of matrix metalloproteinase 2 in uterosacral ligaments is associated with pelvic organ prolapse. IntUrogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2006 Sep;17(5):478-82.Gabriel B, Watermann D, Hancke K, et al. Increased expression of matrix metalloproteinase 2 in uterosacral ligaments is associated with pelvic organ prolapse. IntUrogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2006 Sep;17(5):478-82.Abramowitch SD, Feola A, Jallah Z, et al. Tissue mechanics, animal models, and pelvic organ prolapse: a review. Eur J ObstetGynecolReprod Biol. 2009 May;144Suppl 1:S146-58.Abramowitch SD, Feola A, Jallah Z, et al. Tissue mechanics, animal models, and pelvic organ prolapse: a review. Eur J ObstetGynecolReprod Biol. 2009 May;144Suppl 1:S146-58.Karam JA, Vazquez DV, Lin VK, et al. Elastin expression and elastic fibre width in the anterior vaginal wall of postmenopausal women with and without prolapse. BJU Int. 2007 Aug;100(2):346-50.Karam JA, Vazquez DV, Lin VK, et al. Elastin expression and elastic fibre width in the anterior vaginal wall of postmenopausal women with and without prolapse. BJU Int. 2007 Aug;100(2):346-50.Vulic M, Strinic T, Tomic S, et al. Difference in expression of collagen type I and matrix metalloproteinase-1 in uterosacral ligaments of women with and without pelvic organ prolapse. Eur J ObstetGynecolReprod Biol. 2011 Apr;155(2):225-8.Vulic M, Strinic T, Tomic S, et al. Difference in expression of collagen type I and matrix metalloproteinase-1 in uterosacral ligaments of women with and without pelvic organ prolapse. Eur J ObstetGynecolReprod Biol. 2011 Apr;155(2):225-8.Chen L, Wang T, Liu L, et al. Matrix metalloproteinase-9 -1562C/T promoter polymorphism confers risk for COPD: a meta-analysis. PLoS One. 2013;8(3):e60523.Chen L, Wang T, Liu L, et al. Matrix metalloproteinase-9 -1562C/T promoter polymorphism confers risk for COPD: a meta-analysis. PLoS One. 2013;8(3):e60523.Li M, Shi J, Fu L, et al. Genetic polymorphism of MMP family and coronary disease susceptibility: a meta-analysis. Gene. 2012 Mar 1;495(1):36-41.Li M, Shi J, Fu L, et al. Genetic polymorphism of MMP family and coronary disease susceptibility: a meta-analysis. Gene. 2012 Mar 1;495(1):36-41.Cartwright R, Kirby AC, Tikkinen KA, et al. Systematic review and metaanalysis of genetic association studies of urinary symptoms and prolapse in women. Am J Obstet Gynecol. 2015 Feb;212(2):199. e1-24.Cartwright R, Kirby AC, Tikkinen KA, et al. Systematic review and metaanalysis of genetic association studies of urinary symptoms and prolapse in women. Am J Obstet Gynecol. 2015 Feb;212(2):199. e1-24.Chen HY, Lin WY, Chen YH, et al. Matrix metalloproteinase-9 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse in Taiwanese women. Eur J ObstetGynecolReprod Biol. 2010 Apr;149(2):222-4.Chen HY, Lin WY, Chen YH, et al. Matrix metalloproteinase-9 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse in Taiwanese women. Eur J ObstetGynecolReprod Biol. 2010 Apr;149(2):222-4.Wu JM, Visco AG, Grass EA, et al. Matrix metalloproteinase-9 genetic polymorphisms and the risk for advanced pelvic organ prolapse. Obstet Gynecol. 2012 Sep;120(3):587-93.Wu JM, Visco AG, Grass EA, et al. Matrix metalloproteinase-9 genetic polymorphisms and the risk for advanced pelvic organ prolapse. Obstet Gynecol. 2012 Sep;120(3):587-93.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.