mvjrМедицинский вестник Юга РоссииMedical Herald of the South of Russia2219-80752618-7876The Rostov State Medical University10.21886/2219-8075-2024-15-4-79-89mvjr-1914Research ArticleАЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯALLERGOLOGY AND IMMUNOLOGYИммуномодулирующая терапия у пациенток с привычной неэффективной имплантациейImmunotherapy in patients with recurrent implantation failurehttps://orcid.org/0000-0003-0125-1349ТруноваО. А.TrunovaO. A.

Трунова Ольга Арнольдовна, д.и.н., профессор кафедры организации высшего образования, управления здравоохранением и эпидемиологии

Донецк, ДНР

Olga A. Trunova, Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Higher Education Organization, Health Management and Epidemiology

Donetsk, DNR

olgatrunov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0346-7362ГюльмамедоваИ. Д.GulmamedovaI. D.

Гюльмамедова Ирина Дмитриевна, д.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии, детской и подростковой гинекологии

Донецк, ДНР

Irina D. Gulmamedova, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology, Pediatric and Adolescent Gynecology

Donetsk, DNR

irinagyu@yahoo.co.ukhttps://orcid.org/0000-0003-2845-7750МайлянЭ. А.MaylyanE. A.

Майлян Эдуард Апетнакович, д.м.н., доцент, зав. кафедрой микробиологии, вирусологии, иммунологии и аллергологии

Донецк, ДНР

Eduard A. Maylyan, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Microbiology, Virology, Immunology and Allergology

Donetsk, DPR

maylyan.ea@yandex.comДонецкий государственный медицинский университет им. М. ГорькогоРоссияDonetsk State Medical University n. a. M. GorkyRussian Federation2024171020241547989Copyright © Трунова О.А., Гюльмамедова И.Д., Майлян Э.А., 20242024Трунова О.А., Гюльмамедова И.Д., Майлян Э.А.Trunova O.A., Gulmamedova I.D., Maylyan E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medicalherald.ru/jour/article/view/1914Цель

Цель: оценка влияния персонифицированной иммунотерапии на частоту наступления и вынашивания беременности у женщин с привычной неэффективной имплантацией.

Материалы и методы

Материалы и методы: клиническая иммунограмма до и после курсов персонифицированной иммуномодулирующей терапии у 65 женщин с привычной неэффективной имплантацией в анамнезе на этапе подготовки к лечению по программе ВРТ (24 криопротокола в естественном цикле, 41 криопротокол с заместительной гормональной терапией без блокады гипофиза): CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD20+, CD16+ в прямой реакции поверхностной иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител; концентрация сывороточных иммуноглобулинов (Ig) классов G, A, M методом ИФА; общие циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК); НСТ-тест; фагоцитарная активность нейтрофилов.

Результаты

Результаты: иммунный статус 100% пациенток с вторичным бесплодием и 36,4% женщин с первичным бесплодием характеризуется вторичным Т-иммунодефицитом и значительной активацией как В-лимфоцитов, так и клеточных факторов неспецифической защиты организма — периферических NK-клеток (CD16+) и нейтрофилов. Повторные курсы персонифицированной иммуномодулирующей терапии у женщин с привычной неэффективной имплантацией в анамнезе привели к нормализации измененных показателей иммунитета и показали свою эффективность у 67,7% пациенток, родивших живых детей.

Заключение

Заключение: одной из ведущих причин привычной неэффективной имплантации при наличии эуплоидных эмбрионов хорошего качества является общий и местный (эндометриальный) иммунологический дисбаланс. Персонифицированный подход к выбору иммуномодулирующих препаратов для каждой пациентки оптимизирует частоту имплантации, наступления и исход беременности.

Objective

Objective: to evaluate the effect of personalized immunotherapy on the frequency of pregnancy and gestation in women with recurrent implantation failure.

Materials and methods

Materials and methods: the clinical immunogram before and aſter courses of personalized immunotherapy in 65 women with a history of recurrent implantation failure during the period of preparation for treatment under the ART program (24 cryoprotocols in the natural cycle, 41 cryoprotocols with hormone replacement therapy without pituitary blockade): CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD20+, CD16+ in direct reaction of surface immunofluorescence using monoclonal antibodies; concentration of serum Ig G, A, M by ELISA; total circulating immune complexes; Nitroblue tetrazolium (NBT) dye reduction test; phagocytic activity of neutrophils.

Results

Results: the immune status of 100% of patients with secondary infertility and 36.4% of women with primary infertility is characterized by secondary T-immunodeficiency and significant activation of both B-lymphocytes and cellular factors of nonspecific body protection — peripheral NK cells (CD16+) and neutrophils. Repeated courses of personalized immunotherapy in women with a history of recurrent implantation failure led to normalization of altered immune parameters and showed their effectiveness in 67.7% of patients who gave birth to live children.

Conclusion

Conclusion: one of the leading reasons for habitual ineffective implantation in the presence of euploid embryos of good quality is general and local (endometrial) immunological imbalance. A personalized approach to the selection of immunotherapy for each patient optimizes the frequency of implantation, the onset and outcome of pregnancy.

привычная неэффективная имплантацияперсонифицированная иммуномодулирующая терапиявспомогательные репродуктивные технологииrecurrent implantation failurepersonalized immunotherapyassisted reproductive technologiesReferencesCheloufi M, Kazhalawi A, Pinton A, Rahmati M, Chevrier L, et al. The Endometrial Immune Profiling May Positively Affect the Management of Recurrent Pregnancy Loss. Front Immunol. 2021;12:656701. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.656701Cheloufi M, Kazhalawi A, Pinton A, Rahmati M, Chevrier L, et al. The Endometrial Immune Profiling May Positively Affect the Management of Recurrent Pregnancy Loss. Front Immunol. 2021;12:656701. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.656701Cimadomo D, Craciunas L, Vermeulen N, Vomstein K, Toth B. Definition, diagnostic and therapeutic options in recurrent implantation failure: an international survey of clinicians and embryologists. Hum Reprod. 2021;36(2):305-317. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa317Cimadomo D, Craciunas L, Vermeulen N, Vomstein K, Toth B. Definition, diagnostic and therapeutic options in recurrent implantation failure: an international survey of clinicians and embryologists. Hum Reprod. 2021;36(2):305-317. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa317Ata B, Kalafat E, Somigliana E. A new definition of recurrent implantation failure on the basis of anticipated blastocyst aneuploidy rates across female age. Fertil Steril. 2021;116(5):1320-1327. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.06.045Ata B, Kalafat E, Somigliana E. A new definition of recurrent implantation failure on the basis of anticipated blastocyst aneuploidy rates across female age. Fertil Steril. 2021;116(5):1320-1327. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.06.045Craciunas L, Gallos I, Chu j, Bourne T, quenby S, et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2019;25(2):202-223. https://doi.org/10.1093/humupd/dmy044Craciunas L, Gallos I, Chu j, Bourne T, quenby S, et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2019;25(2):202-223. https://doi.org/10.1093/humupd/dmy044Ramos-Medina R, García-Segovia A, Gil j, Carbone j, Aguarón de la Cruz A, et al. Experience in IVIg therapy for selected women with recurrent reproductive failure and NK cell expansion. Am J Reprod Immunol. 2014;71(5):458-466. https://doi.org/10.1111/aji.12217Ramos-Medina R, García-Segovia A, Gil j, Carbone j, Aguarón de la Cruz A, et al. Experience in IVIg therapy for selected women with recurrent reproductive failure and NK cell expansion. Am J Reprod Immunol. 2014;71(5):458-466. https://doi.org/10.1111/aji.12217Von woon E, Greer O, Shah N, Nikolaou D, johnson M, Male V. Number and function of uterine natural killer cells in recurrent miscarriage and implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2022;28(4):548-582. https://doi.org/10.1093/humupd/dmac006Von woon E, Greer O, Shah N, Nikolaou D, johnson M, Male V. Number and function of uterine natural killer cells in recurrent miscarriage and implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2022;28(4):548-582. https://doi.org/10.1093/humupd/dmac006Mor G. Clinical aspect of reproductive immunology. Am J Reprod Immunol. 2011;66(6):451. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2011.01091.xMor G. Clinical aspect of reproductive immunology. Am J Reprod Immunol. 2011;66(6):451. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2011.01091.xSaito S, Nakashima A, Shima T, Ito M. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2010;63(6):601-610. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2010.00852.xSaito S, Nakashima A, Shima T, Ito M. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2010;63(6):601-610. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2010.00852.xLiang PY, Diao LH, Huang CY, Lian RC, Chen X, et al. The pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine profile in peripheral blood of women with recurrent implantation failure. Reprod Biomed Online. 2015;31(6):823-826. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2015.08.009Liang PY, Diao LH, Huang CY, Lian RC, Chen x, et al. The pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine profile in peripheral blood of women with recurrent implantation failure. Reprod Biomed Online. 2015;31(6):823-826. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2015.08.009Achilli C, Duran-Retamal M, Saab W, Serhal P, Seshadri S. The role of immunotherapy in in vitro fertilization and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2018;110(6):1089-1100. https://doi.org/10.1016/jfertnstert.2018.07.004Achilli C, Duran-Retamal M, Saab w, Serhal P, Seshadri S. The role of immunotherapy in in vitro fertilization and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2018;110(6):1089-1100. https://doi.org/10.1016/jfertnstert.2018.07.004Laufer N, Simon A. Recurrent implantation failure: current update and clinical approach to an ongoing challenge. Fertil Steril. 2012;97:1019–1020. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.03.033Laufer N, Simon A. Recurrent implantation failure: current update and clinical approach to an ongoing challenge. Fertil Steril. 2012;97:1019–1020. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.03.033Das M, Holzer HE. Recurrent implantation failure: gamete and embryo factors. Fertil Steril. 2012;97:1021–1027. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.02.029Das M, Holzer HE. Recurrent implantation failure: gamete and embryo factors. Fertil Steril. 2012;97:1021–1027. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.02.029Penzias AS. Recurrent IVF failure: other factors. Fertil Steril. 2012;97:1033–1038. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.03.017Penzias AS. Recurrent IVF failure: other factors. Fertil Steril. 2012;97:1033–1038. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.03.017Kwak-Kim J, Han AR, Gilman-Sachs A, Fishel S, Leong S, Shoham Z. Current trends of reproductive immunology practices in in vitro fertilization (IVF)—a first world survey using IVF-worldwide.com. Am J Reprod Immunol. 2013; 69:12–20. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2012.01183.xKwak-Kim j, Han AR, Gilman-Sachs A, Fishel S, Leong S, Shoham Z. Current trends of reproductive immunology practices in in vitro fertilization (IVF)—a first world survey using IVF-worldwide.com. Am J Reprod Immunol. 2013; 69:12–20. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2012.01183.xPolanski LT, Baumgarten MN, Quenby S, Brosens J, Camp-bell BK, RaineFenning NJ. what exactly do we mean by ‘‘recurrent implantation failure’’? A systematic review and opinion. Reprod Biomed Online. 2014;28:409–423. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.12.006Polanski LT, Baumgarten MN, quenby S, Brosens j, Camp-bell BK, RaineFenning Nj. what exactly do we mean by ‘‘recurrent implantation failure’’? A systematic review and opinion. Reprod Biomed Online. 2014;28:409–423. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.12.006Plaçais L, Kolanska K, Kraiem YB, Cohen J, Suner L, Bornes M, et al. Intralipid therapy for unexplained recurrent miscarriage and implantation failure: Case-series and literature review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020;252:100-104. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.06.017Plaçais L, Kolanska K, Kraiem YB, Cohen j, Suner L, Bornes M, et al. Intralipid therapy for unexplained recurrent miscarriage and implantation failure: Case-series and literature review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020;252:100-104. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.06.017Coulam CB. Intralipid treatment for women with reproductive failures. Am J Reprod Immunol. 2021;85(4):e13290. https://doi.org/10.1111/aji.13290Coulam CB. Intralipid treatment for women with reproductive failures. Am J Reprod Immunol. 2021;85(4):e13290. https://doi.org/10.1111/aji.13290Mekinian A, Cohen j, Alijotas-Reig J, Carbillon L, Nicaise-Roland P, et al. Unexplained Recurrent Miscarriage and Recurrent Implantation Failure: Is There a Place for Immunomodulation? Am J Reprod Immunol. 2016;76(1):8-28. https://doi.org/10.1111/aji.12493Mekinian A, Cohen j, Alijotas-Reig j, Carbillon L, Nicaise-Roland P, et al. Unexplained Recurrent Miscarriage and Recurrent Implantation Failure: Is There a Place for Immunomodulation? Am J Reprod Immunol. 2016;76(1):8-28. https://doi.org/10.1111/aji.12493Human Fertilisation and Embryology Authority. Fertility treatment 2014—Trends and figures. 2016.Human Fertilisation and Embryology Authority. Fertility treatment 2014—Trends and figures. 2016.Assisted Reproductive Technology. National Summary Report. CDC; 2015.Assisted Reproductive Technology. National Summary Report. CDC; 2015.Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Инвияева Е.В., Ванько Л.В., Николаева М.А., Тетруашвили Н.К. Влияние иммуноцитотерапии на состояние иммунной системы женщин с идиопатическим привычным выкидышем. Медицинская иммунология. 2020;22(4):751-764. https://doi.org/10.15789/1563-0625-EOI-1860Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Инвияева Е.В., Ванько Л.В., Николаева М.А., Тетруашвили Н.К. Влияние иммуноцитотерапии на состояние иммунной системы женщин с идиопатическим привычным выкидышем. Медицинская иммунология. 2020;22(4):751-764. https://doi.org/10.15789/1563-0625-EOI-1860Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Ванько Л.В., Николаева М.А., Инвияева Е.В., Тетруашвили Н.К. Значимость оценки экспрессии CD69 лимфоцитами периферической крови для прогноза исходов беременности у женщин с привычным выкидышем. Биомедицинская химия. 2020;66(6):477-484. https://doi.org/10.18097/PBMC20206606477.Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Ванько Л.В., Николаева М.А., Инвияева Е.В., Тетруашвили Н.К. Значимость оценки экспрессии CD69 лимфоцитами периферической крови для прогноза исходов беременности у женщин с привычным выкидышем. Биомедицинская химия. 2020;66(6):477-484. https://doi.org/10.18097/PBMC20206606477.Менжинская И.В., Ионанидзе Т.Б., Ванько Л.В., Тетруашвили Н.К., Кречетова Л.В. Аутоантитела как факторы риска угрожающего выкидыша у женщин с ранними потерями беременности. Акушерство и гинекология. 2021;8:94-101. https://doi.org/10.18565/aig.2021.8.94-101Менжинская И.В., Ионанидзе Т.Б., Ванько Л.В., Тетруашвили Н.К., Кречетова Л.В. Аутоантитела как факторы риска угрожающего выкидыша у женщин с ранними потерями беременности. Акушерство и гинекология. 2021;8:94-101. https://doi.org/10.18565/aig.2021.8.94-101Вторушина В.В., Кречетова Л.В., Инвияева Е.В., Тетруашвили Н.К. Фактор, in vitro подавляющий миграцию макрофагов, в крови женщин с привычным выкидышем при беременности, развивающейся после иммуноцитотерапии. Российский иммунологический журнал. 2021;24(3):399-408. https://doi.org/10.46235/1028-7221-1040-MIFВторушина В.В., Кречетова Л.В., Инвияева Е.В., Тетруашвили Н.К. Фактор, in vitro подавляющий миграцию макрофагов, в крови женщин с привычным выкидышем при беременности, развивающейся после иммуноцитотерапии. Российский иммунологический журнал. 2021;24(3):399-408. https://doi.org/10.46235/1028-7221-1040-MIFНиколаева М.А., Арефьева А.С., Степанова Е.О., Голубева Е.Л., Вторушина В.В., и соавт. Сроки наступления беременности после предгестационной аллоиммунизации и цитокиновый профиль клеток периферической крови у женщин с привычным выкидышем в анамнезе. Акушерство и гинекология. 2021;(1):79-87. https://doi.org/10.18565/aig.2021.1.79-87.Николаева М.А., Арефьева А.С., Степанова Е.О., Голубева Е.Л., Вторушина В.В., и соавт. Сроки наступления беременности после предгестационной аллоиммунизации и цитокиновый профиль клеток периферической крови у женщин с привычным выкидышем в анамнезе. Акушерство и гинекология. 2021;(1):79-87. https://doi.org/10.18565/aig.2021.1.79-87.Загайнова В.А., Коган И.Ю., Сельков С.А., Беспалова О.Н., Крихели И.О., и соавт. NK-клетки периферической крови у пациенток с неэффективными протоколами вспомогательных репродуктивных технологий: количество, субпопуляционный состав и маркеры активации. Акушерство и гинекология. 2022;(9):102-113. https://doi.org/10.18565/aig.2022.9.102-113.Загайнова В.А., Коган И.Ю., Сельков С.А., Беспалова О.Н., Крихели И.О., и соавт. NK-клетки периферической крови у пациенток с неэффективными протоколами вспомогательных репродуктивных технологий: количество, субпопуляционный состав и маркеры активации. Акушерство и гинекология. 2022;(9):102-113. https://doi.org/10.18565/aig.2022.9.102-113.Kolanska K, Alijotas-Reig J, Cohen J, Cheloufi M, Selleret L, et al. Endometriosis with infertility: A comprehensive review on the role of immune deregulation and immunomodulation therapy. Am J Reprod Immunol. 2021;85(3):e13384. https://doi.org/10.1111/aji.13384Kolanska K, Alijotas-Reig j, Cohen j, Cheloufi M, Selleret L, et al. Endometriosis with infertility: A comprehensive review on the role of immune deregulation and immunomodulation therapy. Am J Reprod Immunol. 2021;85(3):e13384. https://doi.org/10.1111/aji.13384Woon EV, Day A, Bracewell-Milnes T, Male V, Johnson M. Immunotherapy to improve pregnancy outcome in women with abnormal natural killer cell levels/activity and recurrent miscarriage or implantation failure: A systematic review and meta-analysis. J Reprod Immunol. 2020;142:103189. https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103189woon EV, Day A, Bracewell-Milnes T, Male V, johnson M. Immunotherapy to improve pregnancy outcome in women with abnormal natural killer cell levels/activity and recurrent miscarriage or implantation failure: A systematic review and meta-analysis. J Reprod Immunol. 2020;142:103189. https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103189Kolanska K, Dabi Y, Dechartres A, Cohen J, Ben Kraiem Y, et al. Unexplained recurrent miscarriages: predictive value of immune biomarkers and immunomodulatory therapies for live birth. Am J Reprod Immunol. 2021;86(2):e13425. https://doi.org/10.1111/aji.13425Kolanska K, Dabi Y, Dechartres A, Cohen j, Ben Kraiem Y, et al. Unexplained recurrent miscarriages: predictive value of immune biomarkers and immunomodulatory therapies for live birth. Am J Reprod Immunol. 2021;86(2):e13425. https://doi.org/10.1111/aji.13425

The authors declare that there are no conflicts of interest present.