mvjrМедицинский вестник Юга РоссииMedical Herald of the South of Russia2219-80752618-7876The Rostov State Medical University10.21886/2219-8075-2023-14-2-5-17mvjr-1733Research ArticleАКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯOBSTETRICS AND GYNECOLOGYОптимизация подходов к ведению пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени (LSIL), ассоциированной с вирусами папилломы человека высокого онкогенного рискаOptimization of management approaches for patients with cervical intraepithelial neoplasia mildly (LSIL) associated with high oncogenic risk human papillomaviruseshttps://orcid.org/0000-0001-8347-3222АнуфриеваВ. Г.AnufrievaV. G.

Виталия Геннадьевна Ануфриева, врач акушер-гинеколог

Ростов-на-Дону

Vitaliyа G. Anufrieva, obstetrician-gynecologist

Rostov-on-Don

vitaliya@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2602-1486ЛебеденкоЕ. Ю.LebedenkoE. Yu.

Елизавета Юрьевна Лебеденко, д. м. н, доцент, заведующий кафедрой

кафедра акушерства и гинекологии № 3

Ростов-на-Дону

Elizaveta Yu. Lebedenko, Dr. Sci. (Med.), associate professor, head of the Department

Department of Pathological Anatomy

Rostov-on-Don

lebedenko08@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8632-082XВолошинВ. В.VoloshinV. V.

Владимир Викторович Волошин, доцент

кафедра патологической анатомии

Ростов-на-Дону

Vladimir V. Voloshin, Cand. Sci. (Med.), associate professor

Department of Obstetrics and Gynecology

Rostov-on-Don

voloshinvv2006@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6966-1793ГайдаО. В.GaidaO. V.

Оксана Владимировна Гайда, доцент

кафедра акушерства и гинекологии № 3

Ростов-на-Дону

Oksana V. Gaida, Cand. Sci. (Med.), associate professor

Department of Obstetrics and Gynecology

Rostov-on-Don

gajdaoksana@mail.ruРостовский государственный медицинский университетРоссияRostov State Medical UniversityRussian Federation202328062023142517Copyright © Ануфриева В.Г., Лебеденко Е.Ю., Волошин В.В., Гайда О.В., 20232023Ануфриева В.Г., Лебеденко Е.Ю., Волошин В.В., Гайда О.В.Anufrieva V.G., Lebedenko E.Y., Voloshin V.V., Gaida O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medicalherald.ru/jour/article/view/1733   Цель

   Цель: усовершенствовать тактику ведения слабовыраженной дисплазии шейки матки путём коррекции сывороточного уровня фолиевой кислоты как эпигенетического фактора риска прогрессии заболевания.

   Материалы и методы

   Материалы и методы: в исследование включены 90 пациенток с различными исходами динамического наблюдения LSIL, ассоциированного с одним из типов ВПЧ ВКР (16, 18, 33). I группа — 43 пациентки с регрессом заболевания; II группа — 30 пациенток с персистенцией ВПЧ-инфекции и III группа — 17 больных с прогрессией LSIL. Эффективность дифференцированного подхода к ведению пациенток исследуемых групп оценивали по результатам цитологии цервикальных мазков и иммуноцитохимической реакции, уровню вирусной нагрузки, результатам кольпоскопического исследования, динамике сывороточного уровня фолиевой кислоты. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программ IBM SPSS Statistics 28.0.1.1, STATISTICA 13.5.0.17 и пакета MedCalc 20.027.

   Результаты

   Результаты: установлена прогностическая значимость ряда анамнестических параметров и дефицита сывороточных фолатов, совокупность которых можно использовать в качестве предикторов прогрессии исхода заболевания; разработана компьютерная программа для расчёта индивидуального риска прогрессии заболевания (ИРП), что облегчает использование разработанного способа расчета прогрессии в клинической практике.

   Выводы

   Выводы: предлагаемый способ с высокой долей достоверности и информативности позволяет прогнозировать прогрессию LSIL, не нарушая алгоритма актуальных клинических рекомендаций, своевременно формировать среди пациенток группу высокого риска развития более тяжёлой формы заболевания (HSIL) и индивидуально определять дальнейшую лечебную тактику.

   Objective

   Objective: To improve the management of mild cervical dysplasia by correcting serum folic acid as an epigenetic risk factor for disease progression.

   Materials and methods

   Materials and methods: 90 patients with different outcomes of dynamic follow-up of LSIL associated with one type of HPV VCR were included in the study (16, 18, 33). Group I — 43 patients with regression of the disease; Group II — 30 patients with persistence of HPV infection and group III — 17 patients with LSIL progression. The effectiveness of the differentiated approach to the management of patients in the study groups was assessed based on the results of cytology of cervical smears and immunocytochemical reaction, the level of viral load, the results of colposcopic examination, and the dynamics of serum folic acid levels. Statistical processing of the results was performed using IBM SPSS Statistics 28.0.1.1, STATISTICA 13.5.0.17 and MedCalc 20.027.

   Results

   Results: the prognostic significance of a number of anamnestic parameters and serum folate deficiency, the totality of which can be used as predictors of disease outcome progression, has been established; a computer program has been developed to calculate the individual risk of disease progression (IRD), which facilitates the use of the developed method for calculating progression in clinical practice.

   Conclusions

   Conclusions: The proposed method with a high degree of reliability and informativeness allows predicting the progression of LSIL without violating the algorithm of current clinical recommendations, timely forming among patients a high-risk group for the development of a more severe form of the disease (HSIL) and individually determining further treatment tactics.

цервикальная интраэпителиальная неоплазиявирус папилломы человекаCINLSILcervical intraepithelial neoplasiahuman papillomavirusCINLSILИсследование не имело спонсорской поддержкиThe study did not have sponsorshipReferencesMatsuyama M., Søraas A., Yu S., Kim K., Stavrou Ex., et al. Analysis of epigenetic aging in vivo and in vitro: Factors controlling the speed and direction. Exp Biol Med (Maywood). 2020; 245 (17): 1543-1551. doi: 10.1177/1535370220947015Matsuyama M., Søraas A., Yu S., Kim K., Stavrou E. X., et al. Analysis of epigenetic aging in vivo and in vitro: Factors controlling the speed and direction. Exp Biol Med (Maywood). 2020; 245 (17): 1543-1551. doi: 10.1177/1535370220947015Zhang L, Tan W., Yang H., Zhang S., Dai Y. Detection of Host Cell Gene / HPV DNA Methylation Markers: A Promising Triage Approach for Cervical Cancer. Front Oncol. 2022; 12: 831949. doi: 10.3389/fonc.2022.831949Zhang L, Tan W., Yang H., Zhang S., Dai Y. Detection of Host Cell Gene / HPV DNA Methylation Markers: A Promising Triage Approach for Cervical Cancer. Front Oncol. 2022; 12: 831949. doi: 10.3389/fonc.2022.831949Абрамов П. М., Катаргин А. Н., Федорова М. Д., Киселева Н. П., Павлова Л. С., Винокурова С. В. Роль метилирования регуляторного района вируса папиллом человека типа 16 в экспрессии вирусных онкогенов Е6 и E7 в первичных опухолях шейки матки. Успехи молекулярной онкологии. 2018; 5 (4): 110-116.Abramov P. M., Katargin A. N., Fedorova M. D., Kisseljova N. P., Pavlova L. S., Vinokurova S. V. The role of HPV16 regulatory region methylation in viral oncogenes E6 and E7 eхpression in primary cervical cancer lesions. Advances in Molecular Oncology. 2018; 5 (4): 110-116. (In Russ.) doi: 10.17650/2313-805x-2018-5-4-110-116Lyko F. The DNA methyltransferase family: a versatile toolkit for epigenetic regulation. Nat Rev Genet. 2018; 19 (2): 81-92. doi: 10.1038/nrg.2017.80Lyko F. The DNA methyltransferase family: a versatile toolkit for epigenetic regulation. Nat Rev Genet. 2018; 19 (2): 81-92. doi: 10.1038/nrg.2017.80Mandaviya P. R., Joehanes R., Brody J., Castillo-Fernandez J. E., Dekkers K. F., et al. Association of dietary folate and vitamin B-12 intake with genome-wide DNA methylation in blood: a large-scale epigenome-wide association analysis in 5841 individuals. Am J Clin Nutr. 2019; 110 (2): 437-450. doi: 10.1093/ajcn/nqz031Mandaviya P. R., Joehanes R., Brody J., Castillo-Fernandez J. E., Dekkers K. F., et al. Association of dietary folate and vitamin B-12 intake with genome-wide DNA methylation in blood: a large-scale epigenome-wide association analysis in 5841 individuals. Am J Clin Nutr. 2019; 110 (2): 437-450. doi: 10.1093/ajcn/nqz031Di Domenico M., Giovane G., Kouidhi S., Iorio R., Romano M., et al. HPV epigenetic mechanisms related to Oropharyngeal and Cervix cancers. Cancer Biol Ther. 2018; 19 (10): 850-857. doi: 10.1080/15384047.2017.1310349Di Domenico M., Giovane G., Kouidhi S., Iorio R., Romano M., et al. HPV epigenetic mechanisms related to Oropharyngeal and Cervix cancers. Cancer Biol Ther. 2018; 19 (10): 850-857. doi: 10.1080/15384047.2017.1310349Громова О. А., Торшин И. Ю., Тетруашвили Н. К., Лиманова О. А. О новых тенденциях в нутрициальной поддержке беременности. Акушерство и гинекология. 2018; 1: 21-28.Gromova O. A., Torshin I. Yu., Tetruashvili N. K., Limanova O. A. New trends in nutritional support for pregnancy. Akusherstvo i Ginekologiya / Obstetrics and Gynecology. 2018;(1): 21-28. (In Russ.). doi: 10.18565/aig.2018.1.21-28Карева Е. Н., Зорина Л. А., Судницына М. В. Тетрагидрофолат: роль в прегравидарной подготовке и ведении беременности. Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019; 7 (2): 59-63.Kareva E. N., Zorina L. A., Sudnitsyna M. V. Tetrahydrofolate: role in periconceptional supplementation and prenatal care. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (2): 59-63. (In Russ.) doi: 10.24411/2303-9698-2019-12007Кузнецова И. В. Роль преконцепционной эндотелиальной дисфункции в развитии акушерских осложнений. Медицинский алфавит. 2019; 1 (1): 53-58.Kuznetsova I. V. Role ofpreconception endothelial dysfunction in development of obstetric complications. Medical alphabet. 2019; 1 (1): 53-58. (In Russ.) doi: 10.33667/2078-5631-2019-1-1(376)-53-58Pieroth R., Paver S., Day S., Lammersfeld C. Folate and Its Impact on Cancer Risk. Curr Nutr Rep. 2018; 7 (3): 70-84. doi: 10.1007/s13668-018-0237-yPieroth R., Paver S., Day S., Lammersfeld C. Folate and Its Impact on Cancer Risk. Curr Nutr Rep. 2018; 7 (3): 70-84. doi: 10.1007/s13668-018-0237-ySanderson S. M., Gao X., Dai Z., Locasale Jw. Methionine metabolism in health and cancer: a nexus of diet and precision medicine. Nat Rev Cancer. 2019; 19 (11): 625-637. doi: 10.1038/s41568-019-0187-8Sanderson S. M., Gao X., Dai Z., Locasale Jw. Methionine metabolism in health and cancer: a nexus of diet and precision medicine. Nat Rev Cancer. 2019; 19 (11): 625-637. doi: 10.1038/s41568-019-0187-8FolicAcid. Available online: https://www.breastcancer.org/managing-life/diet-nutrition/dietary-supplements/known/folic-acid (accessed on 7 September 2022)FolicAcid. Available online: https://www.breastcancer.org/managing-life/diet-nutrition/dietary-supplements/known/folic-acid (accessed on 7 September 2022)Franco C. N., Seabrook L. J., Nguyen S. T., Leonard J. T., Albrecht L. V. Simplifying the B Complex: How Vitamins B6 and B9 Modulate One Carbon Metabolism in Cancer and Beyond. Metabolites. 2022; 12 (10): 961. doi: 10.3390/metabo12100961Franco C. N., Seabrook L. J., Nguyen S. T., Leonard J. T., Albrecht L. V. Simplifying the B Complex: How Vitamins B6 and B9 Modulate One Carbon Metabolism in Cancer and Beyond. Metabolites. 2022; 12 (10): 961. doi: 10.3390/metabo12100961Shulpekova Y., Nechaev V., Kardasheva S., Sedova A., Kurbatova A., et al. The Concept of Folic Acid in Health and Disease. Molecules. 2021; 26 (12): 3731. doi: 10.3390/molecules26123731Shulpekova Y., Nechaev V., Kardasheva S., Sedova A., Kurbatova A., et al. The Concept of Folic Acid in Health and Disease. Molecules. 2021; 26 (12): 3731. doi: 10.3390/molecules26123731Zhang D., Wen X., Wu W., Guo Y., Cui W. Elevated homo cysteine level and folate deficiency associated with increased overall risk of carcinogenesis: meta-analysis of 83 case-control studies involving 35,758 individuals. PLoS One. 2015; 10 (5): e0123423. doi: 10.1371/journal.pone.0123423Zhang D., Wen X., Wu W., Guo Y., Cui W. Elevated homo cysteine level and folate deficiency associated with increased overall risk of carcinogenesis: meta-analysis of 83 case-control studies involving 35,758 individuals. PLoS One. 2015; 10 (5): e0123423. doi: 10.1371/journal.pone.0123423Panprathip P., Petmitr S., Tungtrongchitr R., Kaewkungwal J., Kwanbunjan K. Low folate status, and MTHFR 677C > T and MTR 2756A > G polymorphisms associated with colorectal cancer risk in Thais: a case-control study. Nutr Res. 2019; 72: 80-91. doi: 10.1016/j.nutres.2019.10.008Panprathip P., Petmitr S., Tungtrongchitr R., Kaewkungwal J., Kwanbunjan K. Low folate status, and MTHFR 677C > T and MTR 2756A > G polymorphisms associated with colorectal cancer risk in Thais: a case-control study. Nutr Res. 2019; 72: 80-91. doi: 10.1016/j.nutres.2019.10.008Sun Y., Fowke J. H., Liang X., Mozhui K., Sen S., et al. Changes in Dietary Intake of Methionine, Folate / Folic Acid and Vitamin B12 and Survival in Postmenopausal women with Breast Cancer: A Prospective Cohort Study. Nutrients. 2022; 14 (22): 4747. doi: 10.3390/nu14224747Sun Y., Fowke J. H., Liang X., Mozhui K., Sen S., et al. Changes in Dietary Intake of Methionine, Folate / Folic Acid and Vitamin B12 and Survival in Postmenopausal women with Breast Cancer: A Prospective Cohort Study. Nutrients. 2022; 14 (22): 4747. doi: 10.3390/nu14224747Liu M. C., Oxnard G. R., Klein E. A., Swanton C., Seiden M. V.; CCGA Consortium. Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA. Ann Oncol. 2020; 31 (6): 745-759. doi: 10.1016/j.annonc.2020.02.011Liu M. C., Oxnard G. R., Klein E. A., Swanton C., Seiden M. V.; CCGA Consortium. Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA. Ann Oncol. 2020; 31 (6): 745-759. doi: 10.1016/j.annonc.2020.02.011Ануфриева В. Г., Лебеденко Е. Ю., Гайда О. В., Михельсон А. А., Карнушин Т. Е., Евсеев П. А. Управляемые факторы риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных неоплазий. Медицинский вестник Юга России. 2022; 13 (2): 34-43.Anufrieva V. G., Lebedenko E. Yu., Gaida O. V., Mikhelson A. A., Karnushin T. E., Evseev P. A. Manageable risk factors for progression of HPV-associated cervical intraepithelial neoplasia. Medical Herald of the South of Russia. 2022; 13 (2): 34-43. doi: 10.21886/2219-8075-2022-13-2-34-43Патент № 2766719, Российская Федерация, МПК А61В 10/00 (2006.01). Способ прогнозирования прогрессии цервикального плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени на фоне папилломавирусной инфекции. В. Г. Ануфриева, Е. Ю. Лебеденко, О. В. Гайда. Заявка № 2021127672, 20. 09. 2021; Опубл.15. 03. 2022., Бюллетень № 8.Patent No. 2766719, Russian Federation, IPC A61V 10/00 (2006.01). Method for prediction of progression of cervical squamous intraepithelial lesion of low degree against background of papillomavirus infection. V. G. Anufrieva, E. Yu. Lebedenko, O. V. Gaida. Application No. 2021127672, 20. 09. 2021; Opubl.15. 03. 2022., Bulletin No. 8.Клинические рекомендации «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки», 2020Clinical Guidelines "Cervical Intraepithelial Neoplasia, Erosion and Ectropion of the Cervix," 2020. (In Russ.).Камилова И. К., Миклин О. П., Гудзь О. В., Зинченко А. А. Коррекция фолатного статуса - проблемы и перспективы в Российской Федерации. Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019; 7 (3): 120-129.Kamilova I. K., Miklin O. P., Gudz O. V., Zinchenko A. A. Correction of folate status - problems and prospects in the Russian Federation. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (3): 120-129. (In Russ.) doi: 10.24411/2303-9698-2019-13018.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.